Кристаллические модификации гидрохлорида (-)-(1r,2r)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, имеющей, по меньшей мере, характеристические линии в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием Cu Kα-излучения, при значениях угла 2-тета, которые составляют 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2. При этом элементарная ячейка указанной модификации обычно имеет моноклинную структуру. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанной кристаллической модификации и к ее применению для получения лекарственного средства для лечения боли или недержания мочи. Согласно настоящему изобретению кристаллическую модификацию А указанного соединения получают, например, посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в ацетоне или ацетонитриле при температуре ниже +40°С или в изопропаноле при температуре выше +65°С, но не превышая 80°С, выдерживания раствора для кристаллизации и выделения кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Настоящее изобретение относится к твердым кристаллическим модификациям гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, способам их получения, способам их применения, к применению в качестве анальгетиков, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Лечение состояний, связанных с болью, представляет важную медицинскую проблему. В настоящее время во всем мире существует необходимость создания дополнительных методов лечения боли. Настоятельная необходимость в разработке таких методов целенаправленного лечения боли с учетом органа мишени, которые подходят для пациента и являются успешным и достаточным лечением боли у пациента, подтверждается значительным количеством научных работ, появляющихся на протяжении ряда лет, а также и в последнее время в области исследования анальгетиков или как результат фундаментальных исследований, посвященных ноцицепции (восприятию и передаче боли).
Основная цель настоящего изобретения заключается в обнаружении новых твердых модификаций гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которые можно использовать для лечения боли.
В патентах США 6248737 и 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 В1 описано соединение - гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметил-амино-1-этил-2-метилпропил)фенола и его синтез (пример 25). Как подтверждается данными рентгеновской дифракции, 1R,2R-конфигурация, приведенная на схеме, иллюстрирующей структуру соединения, которое получено согласно примеру 25, является верной, хотя в патенте США 6248737 сообщается о конфигурации (-)-(1R,2S), а в патенте США 6344558 и в европейском патенте ЕР 693475 В1 - о конфигурации (-)-(1S,2S).
Неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть получен с хорошей воспроизводимостью в виде двух различных кристаллических модификаций. Настоящее изобретение позволяет получить новую модификацию (модификация А) гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которая отличается от уже известной модификации (модификация В), получаемой в соответствии с методикой, описанной в примере 25 патента США 6248737 и в патенте США 6344558, а также в европейском патенте ЕР 693475 B1a. Эта новая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола очень стабильна при температуре окружающей среды и таким образом ее можно использовать для получения фармацевтических композиций.
Новая кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола может быть идентифицирована по данным порошковой рентгеновской дифракции. Характеристики пиков согласно спектру порошковой рентгеновской дифракции приведены в таблице 1.
Наиболее важные линии спектра дифракции (значения угла 2-тета), выраженные в показателях интенсивности, которые характерны для модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, характеризуются одним значением или комбинацией значений, полученных порошковой рентгеновской дифракцией при измерении с использованием Cu Kα-излучения при температуре окружающей среды, и составляют 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.
Для того чтобы отличить кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола от модификации В, наиболее эффективно использовать характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, т.е., например, линии с достаточной интенсивностью при значениях углов 2-тета, при этом в случае модификации В линии со значительной интенсивностью отсутствуют. Такие характеристические линии порошковой рентгеновской дифрактограммы (значения углов 2-тета) для модификации А в спектре порошковой рентгеновской дифракции при измерении с использованием Cu Kα-излучения при температуре окружающей среды представляют собой следующее: 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Другой метод, позволяющий идентифицировать кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, представляет собой ИК-спектроскопию. Характеристики полос для ИК-спектра модификации А по сравнению с модификацией В приведены в таблице 2.
Для кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в ИК-спектре характеристической является комбинация следующих ИК-полос: 3180±4 см-1, 2970±4 см-1, 2695±4 см-1, 2115±4 см-1, 1698±4 см-1, 1462±4 см-1, 1032±4 см-1 и/или 972±4 см-1.
Для идентификации кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола также могут быть использованы характеристики, полученные методом рамановской микроскопии, в особенности, в интервале от 800 см-1 до 200 см-1.
Анализ кристаллической структуры модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола свидетельствует о наличии моноклинных кристаллов со следующими параметрами элементарной ячейки (длина стороны и угол):
а: 7,11 Å
b: 11,62 Å
с: 17,43 Å
β: 95,0°.
Элементарная ячейка кристалла кристаллической модификации А имеет объем, составляющий 1434±5 Å3 и величину рассчитанной плотности, составляющую 1,20±0,01 г/см3.
Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола.
Для осуществления способа используют кристаллическую модификацию В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают в соответствии с патентом США 6248737 или в соответствии с патентом США 6344558 или в соответствии с европейским патентом 693475 В1, включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки.
В соответствии с одним из вариантов осуществления способа получение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А проводят посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола - кристаллической модификации В - в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, необязательно с последующим фильтрованием, с выдержкой раствора для кристаллизации и выделением кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, предпочтительно с повторным фильтрованием.
В том случае, когда используют ацетон или ацетонитрил, при осуществлении способа предпочтительно поддерживают температуру ниже +40°С, более предпочтительно ниже +25°С, в особенности после фильтрования. Кроме того, предпочтительно при осуществлении способа растворять гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в растворителе в количестве от 5 мг до 1 мг, более предпочтительно от 2,5 мг до 1,4 мг, в особенности от 2,0 мг до 1,4 мг на мл растворителя.
Использование изопропанола является предпочтительным в том случае, когда доступны затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А. Используемый изопропанол предпочтительно содержит воду, приблизительно 0,5% по объему. Растворение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в изопропаноле осуществляют при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С. После полного растворения нагрев прекращают и добавляют затравочные кристаллы во время первой фазы охлаждения. После этого полученную смесь охлаждают до температуры ≤15°С, предпочтительно ≤10°С и в особенности до температуры ≤5°С.
Необязательно возможно удалять растворитель посредством упаривания, предпочтительно в испарителе при пониженном давлении. Предпочтительно объем раствора, оставшийся после упаривания, составляет не менее чем 20% объема, имевшегося в начале процесса. Также возможно необязательно добавлять активированный уголь к первоначально полученному раствору.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный описанным выше способом, повторно растворяют в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, который уже использовали на первой стадии, необязательно отфильтровывают для того, чтобы удалить нерастворимый остаток, и необязательно после уменьшения количества растворителя в результате упаривания оставляют для кристаллизации.
Предпочтительно на последней стадии кристаллизации температуру поддерживают в диапазоне ≤15°С, более предпочтительно ≤10°С и в особенности ≤5°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А получают в твердом состоянии посредством охлаждения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в течение от 24 часов до 168 часов до температуры от -4°С до -80°С. Предпочтительно, если при осуществлении способа температура охлаждения составляет от -10°С до -60°С, предпочтительно от -15°С до -50°С, в особенности, от -25°С до -40°С, и охлаждение проводят в течение времени от 24 часов до 120 часов, предпочтительно от 24 часов до 72 часов, в особенности от 24 часов до 48 часов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, которую получают растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием полученного раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для кристаллизации в виде модификации А, с повторным растворением полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола для осуществления кристаллизации в виде модификации А.
Кристаллическая модификация А согласно настоящему изобретению обладает той же самой фармакологической активностью, как и модификация В, но является более стабильной при температуре окружающей среды. Кристаллическую модификацию А можно успешно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.
Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат, в дополнение к кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, одну или более подходящую добавку и/или вспомогательное вещество, например носитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, подкрашивающее вещество и/или связующее, такие композиции могут быть введены в виде жидкого лекарственного препарата в виде раствора для инъекций, капель или соков, в виде полутвердого лекарственного средства в виде гранул, таблеток, пеллет, пластырей, капсул, повязок или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.п., а также их используемого количества зависит от применяемого способа введения лекарственного средства - перорально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, защечно, ректально или местно, например лекарственное средство наносится на кожу, слизистую оболочку или вводится в глаза. Препараты, подходящие для местного применения, находятся в виде таблеток, пилюль с оболочкой из сахара, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, в то время как для парентерального, местного и ингаляционного применения подходящими формами являются растворы, суспензии, легко растворимые сухие препараты, а также спреи. Модификация А в виде формы-депо, в растворенном виде или в виде пластыря, необязательно с добавлением агентов, являющихся промоторами проникновения в кожу, представляют собой подходящие препараты для чрескожного использования. Препараты для перорального введения или чрескожного введения могут быть представлены в виде препаратов с замедленным высвобождением, содержащих кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению. В принципе, в состав лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие активные вещества, известные специалисту в данной области.
Предпочтительные композиции, включающие кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола согласно настоящему изобретению, представлены в заявке РСТ, публикация WO 03/035054, включенной в тексте настоящей заявки в качестве ссылки.
Количество активного ингредиента, вводимого пациенту, варьируется в зависимости от массы тела пациента, способа введения, медицинских показаний и степени выраженности симптомов заболевания. Обычно вводят от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно кристаллическую модификацию А согласно настоящему изобретению используют для лечения боли или для лечения недержания мочи. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к применению кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению для лечения боли или для лечения недержания мочи.
Дополнительно настоящее изобретение относится к способу лечения с использованием эффективного количества кристаллической модификации А согласно настоящему изобретению, направленному, в частности, на лечение боли или недержания мочи.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивают его объем.
Пример 1: Основная методика получения модификации А
Основная методика рассчитана на объем 50 мл.
Поместить 1,9 г гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1, в стеклянную круглодонную колбу емкостью 50 мл, в которую помещена трехлопастная мешалка с регулятором скорости перемешивания.
Добавить 25 мл изопропанола и 0,5 % (об./об.) воды.
Перемешать со скоростью 800 об./мин.
Нагреть до 80°С.
Поддерживать эту температуру при перемешивании в течение 10 минут.
Охладить до 65°С.
Поместить 0,056 г затравочных кристаллов (среднеквадратичное значение Mean Sq. Wt. CL=58 мкм2, медианное значение Median No Wt. CL=22 мкм.
Охладить до 0°С в течение 1 часа.
Отфильтровать суспензию, используя фильтрующую колонну (размер пор 5 мкм).
Высушить твердое вещество в низком вакууме до постоянного веса (приблизительно 24 часа).
Повторить эту же процедуру, используя в качестве исходного материала полученное твердое вещество.
Пример 2: Получение модификации А (1)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученное таким образом соединение гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) - при слабом нагревании до 40°С и/или при перемешивании в ротационном смесителе в течение 30 минут - растворяют в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц с размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Структуру кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждают данными порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 3: Получение модификации А (2)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Полученный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (32.2 мг) растворяют - если необходимо при перемешивании, например, в течение 30 минут - в 20 мл ацетона. После этого полученный раствор фильтруют через нейлоновый фильтрующий шприц в размером пор 0,20 мкм и затем раствор оставляют для кристаллизации при медленном испарении растворителя. Ни на одной стадии после растворения, включая также и стадию растворения, температуре не дают подняться выше +25°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 4: Получение модификации А (3)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированное таким образом соединение - 350 мг гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворяют в 50 мл ацетонитрила в колбе емкостью 250 мл. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа на водяной бане при нагревании до 37°С ± 1°С. Нерастворимый остаток удаляют фильтрованием. Из прозрачного раствора удаляют 35 мл растворителя, используя роторный испаритель при давлении 70-80 мбар и температуре водяной бани, составляющей 30°С ± 1°С. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают в вакууме. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 5: Получение модификации А (4)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола выдерживают в течение 72 часов при -40°С. Получение кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 6: Получение модификации А (5)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Синтезированный таким образом гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола (370 мг) добавляют к 40 мл ацетонитрила и 100 мг активированного угля в колбе емкостью 100 мл и нагревают до температуры кипения. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора, используя бумажный фильтр и затем фильтрат концентрируют до объема приблизительно 10 мл в роторном испарителе при давлении 150±10 мбар и температуре 50°С. Полученный раствор упаривают при медленном вращении в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого раствор выдерживают в течение 30 минут при комнатной температуре и затем в течение 1 часа при 4°С. Полученные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр (выход 276 мг).
Затем эти кристаллы (266 мг) растворяют при комнатной температуре в 45 мл ацетонитрила, нерастворимый остаток удаляют фильтрацией и раствор помещают в роторный испаритель на 1,5 часа при температуре 35-40°С и атмосферном давлении. Затем раствор концентрируют при температуре 50°С и давлении 150±10 мбар до объема, составляющего приблизительно 10 мл, после чего подвергают медленному вращению в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого колбу выдерживают в течение 12 часов при 4°С.
Образовавшийся осадок подвергают вакуумному фильтрованию через стеклянный фильтр и высушивают на воздухе.
Выход: 151 мг (40,8% от теоретического по отношению к выделенному веществу).
Пример 7: Получение модификации В (1)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола получают в соответствии с методикой, описанной в примере 25 европейского патента ЕР 693475 В1. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 8: Получение модификации В (2)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, размалывают в течение по меньшей мере 20 минут. Затем его подвергают нагреву в термошкафу при 130°С в течение 80 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 9: Получение модификации В (3)
Гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 1-5, подвергают криогенной обработке в течение по меньшей мере 15 минут. Затем его выдерживают при 125°С в приборе для термогравиметрического анализа (ТГА) в течение 30 минут. Получение кристаллической модификации В гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола подтверждается данными анализа методом порошковой рентгеновской дифракции и данными рамановской микроскопии.
Пример 10: регистрация спектров порошковой рентгеновской дифракции модификаций А(1) и В(1)
Данные анализа методом порошковой рентгеновской дифракции получают с использованием трансмиссионного порошкового дифрактометра «STOE Stadi P Transmission Powder Diffractometer», снабженного изогнутым германиевым монохроматором и чувствительным датчиком линейных перемещений. Очень тщательно измельченные порошки получают в виде плоских образцов. В качестве источника излучения используют медную рентгеновскую трубку с монохромным Cu Kα1 (λ=1,54051 Å) излучением, напряжение 50 кВ и ток 30 мА. Измерения проводят при углах 2θ в области 5°-40°. Величина шага для углов 2-тета составляла 0,02 градуса. Данные получены при температуре 23±1°.
Полученные данные приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Положение пиков и их относительная интенсивность (°2θ, приведены характеристики пиков, для которых величина соотношения I/I1 составляет 10 или более) | ||||
| Номер пика | Модификация А | I/I1 | Модификация В | I/I1 |
| 1 | 9,07 | 10 | 14,58 | 100 |
| 2 | 10,11 | 9 | 14,94 | 9 |
| 3 | 14.51 | 100 | 15,42 | 19 |
| 4 | 15,08 | 24 | 15,76 | 27 |
| 5 | 15,39 | 11 | 16,05 | 8 |
| 6 | 15,69 | 22 | 16,77 | 14 |
| 7 | 15.96 | 24 | 18,01 | 60 |
| 8 | 16,62 | 13 | 19,60 | 39 |
| 9 | 17,00 | 20 | 20,18 | 27 |
| 10 | 18,24 | 63 | 20,98 | 19 |
| 11 | 18,88 | 28 | 21,43 | 14 |
| 12 | 20,00 | 23 | 21,99 | 65 |
| 13 | 20,39 | 47 | 23,71 | 4 |
| 14 | 21,66 | 47 | 24,73 | 43 |
| 15 | 22,54 | 41 | 25,10 | 14 |
| 16 | 24,27 | 28 | 25,71 | 21 |
| 17 | 25,03 | 13 | 26,29 | 10 |
| 18 | 25,47 | 43 | 26,81 | 5 |
| 19 | 25,84 | 20 | 27,76 | 20 |
| 20 | 26,04 | 27 | 28,19 | 39 |
| 21 | 26,94 | 13 | 29,20 | 12 |
| 22 | 27,29 | 29 | 29,86 | 13 |
| 23 | 27,63 | 28 | 30,28 | 5 |
| 24 | 28,33 | 20 | 30,58 | 6 |
| 25 | 28,72 | 12 | 31,15 | 22 |
| 26 | 29,09 | 12 | 32,41 | 6 |
| 27 | 29,29 | 21 | 32,91 | 5 |
| 28 | 29,76 | 11 | 33,17 | 6 |
| 29 | 30,37 | 23 | 34,34 | 6 |
| 30 | 30,74 | 11 | 35,88 | 9 |
| 31 | 31,70 | 14 | 36,29 | 7 |
| 32 | 34,37 | 11 | 39,08 | 9 |
Пример 11: ИК-спектры модификаций А и В
ИК-спектры снимают на ИК-спектрофотометре с Фурье преобразованием «Nicolet model 860», снабженном источником излучения, Ge/KBr-светоделителем и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Для анализа образцов используются приставки для диффузного отражения «Spectra-Tech, Inc.». Каждый спектр представляет 256 сканов при спектральном разрешении 4 см-1. Набор фоновых характеристик определяют с использованием зеркала для регулировочных работ. Затем регистрируются данные для образца при однолучевой схеме. После этого определяют характеристику спектра Log 1/R (R=отражение) сопоставлением двух наборов данных. Спектрофотометр калибруют (длина волны) с использованием полистирола во время проведения анализа.
Полученные данные приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Положение и интенсивность ИК-пиков | |||
| Модификация А | Модификация В | ||
| Положение пика (см-1) | Интенсивность (log 1/R) | Положение пика (см-1) | Интенсивность (log 1/R) |
| 3180,4 | 1,878 | 3170,2 | 2,196 |
| 2970 | 1,856 | 3013,1 | 1,791 |
| 1462,1 | 1,848 | 2962,5 | 2,098 |
| 2695,2 | 1,841 | 2933,4 | 1,945 |
| 1600,9 | 1,838 | 2682 | 2,116 |
| 1281,6 | 1,771 | 1940,5 | 1,242 |
| 1378,3 | 1,763 | 1870,7 | 1,246 |
| 1219,9 | 1,754 | 1801,7 | 1,201 |
| 1181,2 | 1,748 | 1749,5 | 1,236 |
| 1503,6 | 1,743 | 1598,1 | 2,138 |
| 1256,5 | 1,734 | 1503,2 | 1,755 |
| 712,6 | 1,725 | 1451,5 | 2,164 |
| 879,8 | 1,713 | 1417,2 | 1,89 |
| 684,7 | 1,692 | 1396,3 | 1,843 |
| 798,7 | 1,681 | 1377,1 | 1,864 |
| 1313,6 | 1,673 | 1353,2 | 1,726 |
| 1005,1 | 1,655 | 1313,2 | 1,661 |
| 731,2 | 1,63 | 1280,7 | 1,977 |
| 1090,9 | 1,626 | 1254,8 | 1,973 |
| 810,2 | 1,622 | 1217,6 | 2,015 |
| 971,5 | 1,588 | 1177,5 | 1,868 |
| 842,6 | 1,576 | 1154,6 | 1,597 |
| 831,7 | 1,574 | 1136,4 | 1,431 |
| 1111,5 | 1,55 | 1111,3 | 1,512 |
| 1049,8 | 1,534 | 1090,3 | 1,625 |
| 1136,5 | 1,498 | 1065,9 | 1,425 |
| 461,3 | 1,476 | 1049,9 | 1,52 |
| 1065,8 | 1,457 | 1004,6 | 1,813 |
| 495,1 | 1,438 | 958,7 | 1,855 |
| 542,1 | 1,408 | 946,6 | 1,735 |
| 595,8 | 1,384 | 912,5 | 1,292 |
| 527,9 | 1,327 | 877,8 | 1,951 |
| 912,4 | 1,304 | 842,7 | 1,657 |
| 1032,4 | 1,3 | 831,4 | 1,664 |
| 416,9 | 1,287 | 810,7 | 1,715 |
| 1698,3 | 1,282 | 795,2 | 1,892 |
| 1940,5 | 1,279 | 730,6 | 1,855 |
| 1870,6 | 1,277 | 711,7 | 2,04 |
| 1749,4 | 1,268 | 683,4 | 1,917 |
| 1801,6 | 1,208 | 595,6 | 1,439 |
| 2115,5 | 1,061 | 542,1 | 1,497 |
| 527,7 | 1,425 | ||
| 495,1 | 1,663 | ||
| 464,4 | 1,622 | ||
| 416,7 | 1,439 |
Пример 12: Анализ структуры монокристалла модификации А
Бесцветный кристалл гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученный в соответствии с одним из примеров 2-6, имеющий примерный размер 0,6×0,60×0,50 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Cu Kα-излучения (1,54184 Å) на дифрактометре с каппа-гониометром, контролируемым компьютерной программой «Enraf-Nonius CAD4», который снабжен графитовым кристаллом, монохроматором падающего луча.
Параметры ячейки и ориентационную матрицу на основании полученных данных определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 25 отражениями в интервале 16°<θ<24°, посредством измерения с использованием метода центрирования диагоналей щели, с компьютерным контролем. Параметры моноклинной ячейки и рассчитанный объем являются следующими:
а=7,110(3), b=11,615(4), с=17,425(6) Å, β=95,00(3), V=1433,5(10) Å3. Для Z=4 и молекулярной массы 257.79 рассчитанная плотность составляет 1,20 г·см-3. Пространственная группа определена как P21 (номер 19).
Данные регистрируют при температуре, составляющей -103±5°С с использованием методики ω-θ-сканирования. Скорость сканирования варьируется от 4 до 20°/мин (в °). Варьирующаяся скорость сканирования позволяет быстро получить данные для интенсивных отражений, где используется высокая скорость сканирования, и позволяет получить хорошие статистические характеристики для слабых отражений, где используется низкая скорость сканирования. Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 75,11°. Интервал сканирования (в °) определяют как функцию значения угла θ, для того чтобы корректировать разделение дублета Kα. Ширину сканирования рассчитывают следующим образом:
ширина θ-сканирования = 0.8+0.140 tg θ
Расчеты для движущегося кристалла - движущегося счетчика были выполнены с использованием дополнительного сканирования на 25% выше и ниже этого диапазона. Таким образом, соотношение времени подсчета для пиков и времени подсчета для фона составляло 2:1. Апертура счетчика также регулировалась как функция угла θ. Ширина горизонтальной апертуры варьировалась от 2,4 до 2,5 мм; вертикальная апертура составляла 4,0 мм.
Полученные данные для модификации А представлены в общепринятом формате - в виде файла в формате ".cif" (формат кристаллографической информации), в котором приведены данные для полного набора внутримолекулярных расстояний (таблица 3).
Таблица 3. Файл в формате ".cif" для модификации А (расчет структуры с помощью программы SHELXL-97).
Пример 13: анализ структуры монокристалла модификации В
Бесцветный комок гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, полученного в соответствии с одним из примеров 7-9, имеющий примерный размер 0,44×0,40×0,35 мм, размещают на держателе из стекловолокна случайным образом. Предварительное исследование и регистрацию данных осуществляют с использованием Мо Kα-излучения (λ=0,71073 Å) на дифрактометре «Nonius KappaCCD diffractometer».
Параметры ячейки и ориентационную матрицу определяют с уточнением методом наименьших квадратов при использовании установочных углов с 6172 отражениями в интервале 5<θ<27°. Рассчитанные параметры орторомбической ячейки являются следующими: а=7,0882(3), b=11,8444(6), с=17,6708(11) Å, V=1483,6(2) Å3. Для Z=4 и молекулярной массы, определенной по структурной формуле и равной 257,79, рассчитанная плотность составляет 1,15 г·см3. Значение согласно расчету методом DENZO/SCALEPACK составляет 0,68° (<1 ср., <2 плохо), что свидетельствует о среднем качестве кристалла. Пространственную группу определяют, используя программу ABSEN. В соответствии с систематическим присутствием:
h00 h=2n
0k0 k=2n
001 1=2n
и согласно уточнению с использованием метода наименьших квадратов, определена следующая пространственная группа: P212121 (номер 19).
Получены данные до максимального значения угла 2θ, составляющего 55,0°, при температуре 343±1 К.
В таблице 3 приведены сравнительные данные для образцов, полученных согласно примерам 12 и 13.
| Таблица 3 | ||
| Модификация А (моноклинная) | Модификация В (орторомбическая) | |
| Формула | C14H24C1NO | C14H24C1NO |
| Молекулярная масса / г/моль | 257,79 | 257,79 |
| Пространственная группа | Номер 4, P21 | Номер 19, P212121 |
| Z (число единиц) | 4 | 4 |
| а/Å | 7,110(3) | 7,0882(3) |
| b/Å | 11,615(4) | 11,8444(6) |
| с/Å | 17,425(6) | 17,6708(11) |
| α/° | 90 | 90 |
| β/° | 95,00(3) | 90 |
| γ/° | 90 | 90 |
| Объем элементарной ячейки /Å3 | 1434 | 1484 |
| Плотность (расчетная) / г/см3 | 1,20 | 1,15 |
Полученные данные для модификации В представлены в общепринятом формате - в виде документа в общепринятом формате ".cif" - в виде файла кристаллографической информации, приводятся данные для всех внутримолекулярных расстояний, которые указаны ниже в таблице 4.
Таблица 4: Характеристики модификации В, представленные в формате ".cif" (расчет структуры с помощью программы SHELXL97).
Пример 14: рамановские спектры модификаций А и В
Модификации А и В исследуют методом рамановской спектроскопией. Используют рамановский спектрометр «Bruker Raman FT 100». Рамановский микроскоп представляет собой микроскоп системы «Renishaw 1000 System», объектив с увеличением 20х. Большое рабочее расстояние, диодный лазер 785 нм. Рамановская спектроскопия позволяет выявить четкие отличия между модификациями А и В. Различия между спектрами двух модификаций наблюдаются во всем спектральном диапазоне (3200-50 см-1), но различия в области 800-200 см-1 являются наиболее существенными.
Кроме того, образцы исследовали методом рамановской микроскопии. Спектры обеих модификаций также различаются. В данном случае спектры снимали в диапазоне волновых чисел 2000-100 см-1.
Пример 15: Исследование порошковой рентгеновской дифракции при различных температурах
Проведены эксперименты в отношении порошковой рентгеновской дифракции при изменяющейся температуре для получения таким образом модификации В из модификации А. Модификация А превращается в модификацию В при температуре от 40-50°С в процессе эксперимента. Этот результат является обратимым, и модификация В превращается в модификацию А при более низкой температуре.
1. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающаяся по меньшей мере следующими характеристическими линиями в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием Cu Кα-излучения, при значениях угла 2-тета, которые составляют 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
2. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, в порошковой рентгеновской дифрактограмме которой, полученной с использованием Cu Кα-излучения, дополнительно имеются характеристические линии при значениях угла 2-тета, составляющих 14,5±0,2, 18,2±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2 и 25,5±0,2.
3. Кристаллическая модификация А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по п.1, отличающаяся тем, что элементарная ячейка имеет моноклинную структуру.
4. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А посредством растворения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В в ацетоне, или ацетонитриле при температуре ниже +40°С, или в изопропаноле при температуре выше +65°С, но не превышая 80°С, выдерживания раствора для кристаллизации и выделения кристаллов гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А.
5. Способ получения гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А по п.4, отличающийся тем, что при осуществлении способа поддерживают температуру предпочтительно ниже +25°С.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В растворяют в ацетонитриле, перемешивают раствор, удаляют нерастворимый остаток фильтрованием и упаривают растворитель, оставляя гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации В растворяют в изопропаноле при температуре выше комнатной температуры, предпочтительно выше 65°С, но не превышая 80°С, после полного растворения нагревание прекращают и добавляют затравочные кристаллы гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, после чего полученную смесь охлаждают до температуры ≤15°С, предпочтительно ≤10°С и в особенности 5°С.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что гидрохлорид (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде кристаллической модификации А, полученный посредством повторного растворения в ацетоне, ацетонитриле или изопропаноле, предпочтительно в растворителе, уже использованном на первой стадии, необязательно с последующим фильтрованием для удаления нерастворимого остатка и необязательно после удаления растворителя посредством упаривания оставляют для кристаллизации.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что на последней стадии кристаллизации поддерживают температуру ≤15°С, более предпочтительно ≤10°С и в особенности ≤5°С.
10. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола, отличающийся тем, что проводят охлаждение гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в течение от 24 до 168 ч до температуры от -4 до -80°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что температура охлаждения составляет от -10 до -60°С, предпочтительно от -15 до -50°С, в особенности от -25 до -40°С.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что охлаждение проводят в течение промежутка времени от 24 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 72 ч, в особенности от 24 до 48 ч.
13. Способ получения кристаллической модификации А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола растворением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации В в ацетонитриле вместе с активированным углем, нагреванием полученного раствора до температуры кипения, удалением активированного угля посредством фильтрования, перемешиванием раствора при температуре ниже 40°С, удалением нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола модификации А для кристаллизации, повторного растворения полученных таким образом кристаллов в ацетонитриле, удаления нерастворимого остатка посредством фильтрования и удаления части растворителя, с оставлением гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в виде модификации А для кристаллизации.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую модификацию А гидрохлорида (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола по пп.1-3 в эффективном количестве и по меньшей мере одну подходящую добавку и/или вспомогательное вещество.
15. Применение кристаллической модификации А по пп.1-3 или 13 для получения лекарственного средства для лечения боли или недержания мочи.
