2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью

Настоящее изобретение относится к 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью, термостойких и стойких к воздействию ПАВ, которые могут найти применение в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве

где R=н-С10Н21, н-C12H25, н-C14H29, н-С16Н33, н-С18Н37. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 1 табл.

 

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I:

где R=н-С10Н21, н-C12H25; н-С14Н29; н-С16Н33, н-C18H37,

обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.

Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил(фенилметил)аммония [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.].

Недостатком данного препарата является его низкая термическая устойчивость до 100°С, как и всех солей аммония, которые при нагревании распадаются на исходные амины и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация данных препаратов. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007, - С.681].

Известны структурные аналоги соединений (I) - алкилированные карбоксилатные фосфабетаины с низшими галоидными алкилами

где R1=СН3, C2H5; н-С3Н7; изо.-С3Н7; н-С4Н9; изо.-С4Н9; изо.-С5Н11; Hlg=Cl, Br, I

способ получения которых заключается во взаимодействии трифенилфосфонийэтилкарбоксилата с низшими галоидными алкилами в среде хлороформа или бензола при комнатной температуре. Однако по данному способу невозможно получить алкилированные бетаины с высшими галоидными алкилами, так как для получения последних необходима температура (от 50°С и выше и избыток галоидного алкила). Кроме того, эти соединения не обладают фунгицидной и бактерицидной активностью, что, вероятно, связано с тем, что соли четвертичного фосфония с низшими галоидными алкилами не проявляют биологической активности [Ван Везер. Фосфор и его соединения. М.: Иностранная литература. 1962. С.171].

Известны соли фосфония с длинными алкильными радикалами, проявляющие антибактериальные, противогрибковые и антимикробные свойства [Галкина И.В, Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония / В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008. - С.23; Pat. JP 2002308713, publ. 23.10.2002; Pat. JP 2005060332, publ. 10.03.2005; Pat. JP 2000316701, publ. 21.11.2003]. Однако все эти соединения в водных растворах в большинстве случаев распадаются на окиси третичных фосфинов и углеводородную часть. Таким образом, данные соединения являются неустойчивыми при температурах, близких к температурам стерилизации, что значительно ограничивает их широкое применение при изготовлении препаратов. Кроме того, они обладают серьезным недостатком - разлагаются обычными ПАВ. Такое направление реакций разложения было установлено еще в 1857 году Кагуром и Гофманом [Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. // М.: Химия, 1972. С.246-255].

Исследованный заявителем уровень техники на дату подачи заявочных материалов не выявил наличие в уровне техники наиболее близких аналогов как по составу, так и по достигаемому заявленным техническим решением техническому(им) результату(ам).

Таким образом, задачей заявленного технического решения является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.

Техническим результатом являются новые стабильные препараты - 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромиды формулы (I), обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойкие к воздействию ПАВ.

Технический результат достигается получением 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромидов формулы (I), обладающих антибактериальными и фунгицидными свойствами при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ.

Заявляемые соединения получены взаимодействием трифенилфосфонийэтилкарбоксилата (II) при нагревании в течение 5-7 часов с высшими бромистыми алкилами (III) при мольном соотношении 1:2 по схеме:

где R=н-С10Н21, н-C12H25, н-C14H29, н-С16Н33, н-C18H37.

Исходный карбоксилатный фосфабетаин (II) является доступным соединением, достаточно легко получаемым из трифенилфосфина и акриловой кислоты, метод его синтеза описан в работе: [В.И.Галкин, Ю.В.Бахтиярова, Н.А.Полежаева, И.В.Галкина и др. // ЖОХ. 2002, Т.72, Вып.3, С.404-411]. Высшие бромистые алкилы формулы (III) - недорогие соединения.

Способ иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.

Пример 1. Способ получения 2-(карбоксидецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,42 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь нагревают до 50°С и греют с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,32 г (77.8%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C31H40O2PBr

Вычислено, %: С 67,03; Н 7,21; Р 5,59

Найдено, %: С 66.93; Н 7,57; Р 6,01

Спектр ЯМР 31P, хлороформ δ м.д. 25,58

Пример 2. Синтез 2-(карбоксидодецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,98 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь греют при кипении растворителя (61.2°С) с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,67 г (80.1%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (О-C=O)

C33H44O2PBr

Вычислено, %: С 67,92; Н 7,55; Р 5,32

Найдено, %: С 67.41; Н 8,01; Р 5,55

Спектр ЯМР 31P, хлороформ δ м.д. 24,62

Пример 3. Синтез 2-(карбокситетрадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 5,54 г (0,02 моля) н-тетрадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 70°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 7,67 г (86.4%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=О)

C35H48O2PBr

Вычислено, %: С 68,74; Н 7,86; Р 5,07

Найдено, %: С 69.01; Н 8,06; Р 5,05

Спектр ЯМР 31P, хлороформ δ м.д. 25,55

Пример 4. Синтез 2-(карбоксигексадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,10 г (0,02 моля) н-гексадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 75°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C37H52O2PBr

Вычислено, %: С 69,48; Н 8,13; Р 4,85

Найдено, %: С 69.11; Н 8,46; Р 5,17

Спектр ЯМР 31P, хлороформ δ м.д. 25,80

Пример 5. Синтез 2-(карбоксиоктадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:

К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,66 г (0,02 моля) н-октадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 80°С и греют с обратным холодильником в течение 7 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.

ИК-спектр, см-1: 1720 (O-С=O)

C39H56O2PBr

Вычислено, %: С 70,16; Н 8,40; Р 4,65

Найдено, %: С 70.71; Н 8,64; Р 4,95

Спектр ЯМР 31P, хлороформ δ м.д. 25,88

Пример 6. Исследование биологической активности

Фунгицидную и бактерицидную активность солей четвертичного фосфония формулы I исследовали на тест-культурах: Candida albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества формулы I вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов формулы I представлены в таблице.

Фунгицидная и бактерицидная активность 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов
Соединение Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм)
Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginoza Proteus mirabilis Candida albicans
1. 12 4.5 8 10 15
2. 14 6 10 12 18
3. 14 8 8 4 16
4. 16 8 8 8 18
5. 12 6 6 4 16

Преимуществами предлагаемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях. Кроме того, они термически стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) до 224,8°С и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, характеризующиеся указанными признаками, приводящими к реализации заявленных технических результатов заявленного технического решения, которыми является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемый к изобретениям, т.к. не является очевидным для специалистов в данной области техники вследствие того, что заявленное техническое решение обеспечивает реализацию объективно существующих на практике противоречий, не разрешимых посредством обычного проектирования, а именно из исследованного уровня техники известно, что аммониевые соли в отличие от фосфониевых разлагаются при температуре более 130°С, а полученные соли по заявленному техническому решению являются устойчивыми даже при температуре не менее чем 224,8°С (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами, таким образом можно сделать вывод о том, что полученные результаты не являются очевидными для специалиста в данной области техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных материалов и технологий.

2-(Карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды общей формулы I,

где R=н-С10Н21, н-C12H25, н-C14H29, н-С16Н33, н-C18H37,
обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, термостойкостью и стойкостью к воздействию ПАВ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения ониевых тетрафторборатов путем введения в реакцию ониевого галогенида с триалкилоксоний тетрафторборатом, триалкилсульфоний тетрафторборатом или трифенилкарбоний тетрафторборатом, отличающемуся тем, что галогенид соответствует формуле (1) где X представляет собой N, Р, Hal представляет собой Сl, Вr или I и R в каждом случае, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (2) где Hal представляет собой Вr или I и R1-R7 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (3) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и R1-R6 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (4) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и HetN+ представляет собой гетероциклический катион, выбранный из группы, которая включает где заместители R1' -R4' каждый, независимо один от другого, представляют собой водород, CN, линейный или разветвлённый алкил, который имеет 1-8 С атомов, диалкиламино, содержащий алкильные группы, которые имеют 1-4 С атома, но который не прикреплён к гетероатому гетероцикла.

Изобретение относится к сополимерам диаллиламинофосфониевых солей с диоксидом серы, проявляющим антимикробную активность, и может найти применение в качестве антисептических и дезинфицирующих средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений, а также при создании новых материалов с заданными электронными, магнитными и оптическими свойствами.

Изобретение относится к фосфазеновому нанесенному на носитель катализатору, к фосфазеновому соединению и фосфазениевой соли, которые используются при получении катализатора, и к применению катализатора.

Изобретение относится к снижению отложений сульфида железа в трубах. .

Изобретение относится к новым производным пиридоксина формулы где при R1=СН3; R 2=СН3; Х=Н; n=1R1=СН 3; R2=H; X=H; n=1R1 =СН3; R2=СН3; Х=CH2 P+Ph3; n=2R1=CH 3; R2=Н; Х=CH2P+Ph 3; n=2R1=СН3; R 2=С(СН3)2; Х=CH2P +Ph3; n=2Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии

Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6'-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6'-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната

Изобретение относится к новому антинематодозному средству, представляющему собой трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, которое может быть использовано в ветеринарии. Предложено новое антигельминтное средство с низкой токсичностью и высокой терапевтической эффективностью при низкой одноразовой лечебной дозе 0,01 г/кг веса животного. 5 табл., 3 пр.

Изобретение относится к бисфосфорилированным производным 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1-3) общей формулы I, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии Предложены новые соединения, обладающие одновременно бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью при низких концентрациях, термостойкостью и стойкостью к воздействию ПАВ. 1 ил., 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к способу получения биядерных 3,4,5-триарил-1,2-дифосфациклопентадиенидных комплексов марганца общей формулы где Ar=C6H5, пара-F-C6H4, пара-Cl-C6H4. Способ включает взаимодействие димера тетракарбонилбромида марганца [MnBr(CO)4]2 с 1-триметилстаннил-3,4,5-триарил-1,2-дифосфациклопента-2,4-диеном при их молярном соотношении 1:2 в абсолютном тетрагидрофуране в течение 30 минут при комнатной температуре. Изобретение позволяет увеличить выход продукта, сократить временные и энергетические затраты. 3 пр.

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (I) обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам, которые могут найти применение в медицине. Предложены новые соединения с противораковой активностью для терапии злокачественных новообразований. 1 ил., 3 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области химии металлорганических соединений, в частности к алкинилфосфиновым золотомедным комплексам, диссоциирующим в растворе с образованием ионов . Алкинилфосфиновые золотомедные комплексы способны образовывать ковалентные конъюгаты с белками, переходя при этом в водорастворимую форму, проявляют люминесцентные свойства и могут быть использованы в качестве меток для флуоресцентной микроскопии и в люминесцентном анализе. 5 ил., 4 табл., 3 пр.

Изобретение относится к композициям, содержащим специфично функционализированные заряженные частицы и противоионы, применяемым в электрофорезе, например в электрофорезных дисплеях. Композиция для электрофорезных дисплеев содержит заряженную частицу объемом от 5 нм3 до 50 миллионов нм3, предпочтительно имеющую неорганическое ядро из SiO2, Аl2O3 и/или ТiO2, или смешанное SiO2, Аl2O3 и/или ТiO2 ядро, или ядро, главным образом состоящее из органического пигмента и/или производного пигмента, и противоион, отделяемый от частицы и не связанный с частицей ковалентно, при этом указанный противоион содержит полисилоксан, содержащий атом кремния, который непосредственно связан с атомом углерода. Изобретение позволяет получить композицию, содержащую окрашенные заряженные частицы, подходящие для энергетически эффективных электрофорезных дисплеев. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 23 пр.

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I: где Rн-С10Н21, н-C 12H25; н-С14Н29; н-С 16Н33, н-C18H37, обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств

Наверх