Комбинации, включающие эпотилоны и ингибиторы протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается комбинации для лечения глиомы, включающей: (а) производное эпотилона формулы (I') и (б) ингибитор протеинтирозинкиназы {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин, в которой активные ингредиенты (а) и (б) в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения. Также раскрыты фармацевтическая композиция для лечения глиомы, применение комбинации для получения лекарственного средства и коммерческая упаковка. Комбинация по изобретению проявляет синергетический эффект при лечении глиомы.

где R, R' и Z имеют указанные в формуле значения. 4 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к комбинации, которая включает:

(а) эпотилон и

(б) ингибитор протеинтирозинкиназы и необязательно

(в) производное рапамицина,

предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения (введения), прежде всего для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего рака.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, такой как комбинация и необязательно по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, изобретение относится к применению такой комбинации для получения лекарственного средства для замедления развития пролиферативного заболевания. Кроме того, изобретение относится к коммерческой упаковке или продукту, включающему такую комбинацию в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения (введения, а также к способу лечения теплокровного животного, прежде всего прежде всего человека.

Предпосылки создания изобретения

Эпотилоны представляют собой класс цитотоксических агентов, стабилизирующих микротрубочки. См. Gerth и др., J. Antibiot., 49, 560-563 (1966) или Hoefle и др., DE 4138042. Эти соединения являются 16-членными макролидами, содержащими семь хиральных центров и различные функциональные группы. Например, они могут включать другие циклические системы, такие как эпоксидный и/или тиазольный цикл. Они могут содержать две свободных способных к модификации гидроксильных группы, а сам макролид может включать сложноэфирную связь.

Цитотоксичные агенты являются известными средствами лечения опухолей. Противоопухолевая активность многих таких соединений основана на ингибировании клеточной пролиферации и последующей индукции апоптоза и гибели клеток. Большинство цитотоксичных агентов оказывают действие за счет нарушения синтеза ДНК и/или РНК. Однако активность некоторых цитотоксичных агентов, например членов семейства таксана, например паклитаксела, и эпотилонов основана на воздействии на динамику микротрубочек. Микротрубочки являются важной и перспективной мишенью для разработки новых противоопухолевых средств.

Ингибиторы протеинтирозинкиназы широко используются для ингибирования активности протеинтирозинкиназ при многих доброкачественных и злокачественных заболеваниях. Рецепторы протеинтирозинкиназы играю ключевую роль в передаче сигнала во множестве клеток млекопитающих, включая клетки человека, прежде всего эпителиальные клетки, клетки иммунной системы и клетки центральной и периферической нервной системы. Важно отметить, что сверхэкспрессия указанных рецепторов наблюдается во множестве опухолей человека.

Краткое изложение сущности изобретения

Неожиданно установлено, что введение эпотилона и ингибитора протеинтирозинкиназы и необязательно производного рапамицина можно использовать для лечения пролиферативного заболевания, прежде всего рака.

Соответственно в настоящем изобретении предлагается комбинация, такая как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает:

(а) эпотилон и

(б) ингибитор протеинтирозинкиназы и необязательно

(в) производное рапамицина,

в которой активные ингредиенты (а) и (б) и необязательно (в) в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенная для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения при лечении пролиферативного заболевания.

Термин "комбинированный препарат", используемый в описании заявки, означает прежде всего "набор компонентов", причем комбинацию компонентов (а) и (б) и необязательно (в), указанных выше, вводят независимо, или различные фиксированные комбинации, содержащие известные количества комбинации компонентов (а) и (б) и необязательно (в), вводят одновременно или в разное время. Компоненты набора можно вводить, например, одновременно или в различное время через одинаковые или различные интервалы для любого компонента набора. Более предпочтительно интервалы выбирают таким образом, чтобы обеспечить более эффективное лечебное действие комбинированного препарата по сравнению с применением любого одного из компонентов (а) и (б) и необязательно (в). Относительное содержание в комбинации компонентов (а) и (б) и необязательно компонента (в), которая вводится в виде комбинированного препарата, может варьировать, например, в соответствии с потребностями субпопуляции пациентов, нуждающихся в таком лечении, или в соответствии с потребностями отдельного пациента, которые зависят от возраста, пола, массы тела и других параметров пациента. Предпочтительно существует по меньшей мере один положительный показатель, например, общее усиление действия комбинации компонентов (а) и (б) и необязательно (в), прежде всего синергетическое действие, например, более высокое по сравнению с аддитивном действием, дополнительное лечебное действие, снижение побочного действия, комбинированное лечебное действие при введении низкоэффективных доз одного или обоих компонентов комбинации (а) и (б) и необязательно (в), и наиболее предпочтительно высокое синергетическое действие комбинации компонентов (а) и (б) и необязательно компонента (в).

Кроме того, в изобретении предлагается применение эпотилона в комбинации с ингибитором протеинтирозинкиназы и необязательно с производным рапамицина для лечения пролиферативного заболевания, прежде всего злокачественного заболевания, такого как рак.

В другом варианте в изобретении предлагается применение ингибитора протеинтирозинкиназы в комбинации с эпотилоном и необязательно с производным рапамицина для лечения пролиферативного заболевания, прежде всего злокачественного заболевания, такого как рак.

Кроме того, объектом изобретения является упаковка, включающая:

1) упаковку, содержащую эпотилон и инструкцию по применению, для применения в комбинации с ингибитором протеинтирозинкиназы и необязательно с производным рапамицина при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего злокачественного заболевания, такого как рак, или

2) упаковку, содержащую ингибитор протеинтирозинкиназы и инструкцию по применению, для применения в комбинации с эпотилоном и необязательно с производным рапамицина при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего злокачественного заболевания, такого как рак.

Заболевания и состояния, которые можно лечить по настоящему изобретению включают рак молочной железы, рак яичника, рак ободочной кишки и в общем случае рак желудочно-кишечного тракта, включая рак желудка; рак шейки матки, рак легких, например, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак почек, глиому, меланому, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы и саркому Капоши.

Таким образом в настоящем изобретении, термин "лечение" означает профилактическое или превентивное лечение, а также лечение острой или тяжелой формы заболевания, включая лечение пациентов с риском предрасположенности к инфекционному заболеванию или предполагаемых в наличии инфекционного заболевания, а также пациента, у которого уже установлен диагноз заболеванию или который по результатам диагноза квалифицирован как страдающий от заболевания или патологического состояния.

Подробное описание настоящего изобретения

Эпотилоны по настоящему изобретению представляют собой производные формулы (I′)

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R′ означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, a Z означает О или химическую связь, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Более предпочтительным вариантом изобретения являются соединения формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, а

Z означает О или химическую связь.

Если не указано иное, в приведенных в описании заявки эпотилонах формулы (I) "(низш.)алкил" означает алкил, содержащий не более 7 атомов углерода, предпочтительно - не более 4 атомов углерода.

Эпотилон А означает соединение формулы (I), в котором

А означает О,

R означает водород, а

Z означает О.

Эпотилон В означает соединение формулы (I), в котором

А означает О,

R означает метил, а

Z означает О.

Эпотилон С означает соединение формулы (I), в котором

А означает О,

R означает водород, а

Z означает химическую связь.

Эпотилон D означает соединение формулы (I), в котором

А означает О,

R означает метил, а

Z означает химическую связь.

Производное эпотилона означает соединение формулы (I), в котором А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил,

R означает водород или (низш.)алкил, а

Z означает О или химическую связь,

а способы получения таких производных эпотилона, прежде всего в общем виде и конкретно, описаны в патентах и заявках WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае прежде всего в пунктах формулы изобретения, относящихся к соединению, в виде конечных продуктов, описанных в примерах, в объектах изобретения в виде конечных продуктов, в виде фармацевтических препаратов и формул изобретения, включенных в настоящее изобретение в виде ссылок. В указанных документах описаны также заявленные в них соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например, сольваты и полиморфные образования (кристаллические формы). Производные эпотилона формулы (I′) или (I), прежде всего эпотилон В, можно вводить в виде компонента фармацевтических композиций, заявленных в WO 99/39694.

Ингибиторы протеинтирозинкиназы по настоящему изобретению описаны в WO 03/013541, которая включена в описание заявки в качестве ссылки, и представляют собой производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (II)

где R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга означает водород, незамещенный или замещенный алкил или циклоалкил, гетероциклический радикал,

присоединенный через атом углерода в цикле, или радикал формулы R₄-Y-(C=Z)-,

где R₄ означает незамещенный, моно- или дизамещенный амино или

гетероциклический радикал,

Y отсутствует или означает (низш.)алкил, а

Z означает атом кислорода, серы или иминогруппу, при условии, что R₁ и R₂ оба не означают водород, или

R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал,

R₃ означает гетероциклический радикал или незамещенный или замещенный ароматический радикал,

G означает С₁-С₇алкилен, -С(=O)- или С₁-С₆алкилен-С(=O)-, где карбонильная группа присоединена к группе NR₁R₂,

Q означает -NH- или -O-, при условии, что Q означает -O-, если G означает -С(=O)- или С₁-С₆алкилен-С(=O)-, а

Х отсутствует или означает С₁-С₇алкилен, при условии, если Х отсутствует, то гетероциклический радикал R₃ присоединен к атому углерода в цикле, или соль указанных соединений.

Если не указано иное, общие термины, используемые выше и ниже по тексту в связи с описанием ингибиторов протеинтирозинкиназы формулы (II), предпочтительно имеют следующие значения. Формы множественного числа, используемые при описании соединений, солей и т.п., включают также формы единственного числа.

Подразумевается, что соединения формулы (II), образующие таутомеры, включают таутомеры таких соединений формулы (II). В данном случае речь идет прежде всего о соединениях формулы (II), содержащих радикал 2-гидроксипиридил. В таких соединениях 2-гидроксипиридильный радикал может также присутствовать в форме пирид-2(1Н)-онила.

Асимметрические атомы углерода, необязательно присутствующие в соединении формулы (II), могут существовать в (R), (S) или (R,S) конфигурации, предпочтительно в (R) или (S) конфигурации. Заместители при двойной связи или в цикле могут присутствовать в цис-(Z-) или транс-(Е-) форме. Таким образом соединения могут присутствовать в виде смесей изомеров или предпочтительно в виде чистых изомеров.

Предпочтительно алкил формулы (II) содержит до 20 атомов углерода и наиболее предпочтительно означает (низш.)алкил.

Приставка "низш." в формуле (II) означает радикал, содержащий до (максимум) 7 атомов углерода, прежде всего до (максимум) 4 атомов углерода, причем такие радикалы содержат неразветвленную или разветвленную цепь с одним или несколькими разветвлениями. (Низш.)алкил означает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил.

Алкилы R₁ и R₂ в формуле (II), независимо друг от друга предпочтительно означают метил, этил, изопропил или трет-бутил, прежде всего метил или этил.

(Низш.)алкил Y в формуле (II) предпочтительно означает метил, этил или пропил.

(Низш.)алкокси в формуле (II) означает, например, этокси или метокси, прежде всего метокси.

Замещенный алкил в формуле (II) предпочтительно означает (низш.)алкил, указанный выше, содержащий один или более заместителей, предпочтительно один заместитель, такой, например, как амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, N,N-ди(низш.)алканоиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано, нитро, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген или гетероциклический радикал.

Замещенные алкилы R₁ и R₂ в формуле (II) независимо друг от друга предпочтительно означают гидрокси(низш.)алкил, N,N-ди(низш.)алкиламино(низш.)алкил или морфолинил(низш.)алкил.

Предпочтительно незамещенный или замещенный циклоалкил R₁ или R₂ в формуле (II) содержит от 3 атомов углерода до 20 атомов углерода и прежде всего означает незамещенный или также замещенный С₃-С₆циклоалкил, где заместители выбирают из группы, включающей, например, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, N,N-ди(низш.)алканоиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано, нитро, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген или гетероциклический радикал.

Моно- или дизамещенный аминорадикал в формуле (II) означает аминогруппу, замещенную одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей, например, незамещенный или замещенный (низш.)алкил.

Дизамещенный амино R₄ в формуле (II) предпочтительно означает N,N-ди(низш.)алкиламино, прежде всего N,N-диметиламино или N,N-диэтиламино.

Гетероциклический радикал в формуле (II) содержит прежде всего до 20 атомов углерода и предпочтительно означает насыщенный или ненасыщенный моноциклический радикал, включающий 4 или 8 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, предпочтительно выбранные из атомов азота, кислорода и серы, или означает би- или трициклический радикал, где, например, один или два карбоциклических радикала, таких, как, например, бензольные радикалы, конденсированы с указанным моноциклическим радикалом. Если гетероциклический радикал содержит конденсированный карбоциклический радикал, то гетероциклический радикал присоединен к основному фрагменту молекулы формулы (I) через атом в составе конденсированного карбоциклического радикала. Гетероциклический радикал, включающий конденсированный карбоциклический радикал (радикалы) (если он присутствует), необязательно замещен одним или более радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, такими как, например, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, N,N-ди(низш.)алканоиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано, нитро, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио или галоген.

Наиболее предпочтительно гетероциклический радикал в формуле (II) означает пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридил, пиридил, замещенный группами гидрокси, (низш.)алкокси или бензодиоксолил, прежде всего пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Гетероциклический радикал R₁ или R₂ в формуле (II) означает гетероциклический радикал, указанный выше, при условии, что он присоединен к основному фрагменту молекулы формулы (II) через атом углерода в цикле. Предпочтительно гетероциклический радикал R₁ или R₂ означает (низш.)алкилпиперазинил или более предпочтительно тетрагидропиранил. Если один из двух радикалов R₁ и R₂ означает гетероциклический радикал, то другой предпочтительно означает водород.

Гетероциклический радикал R₃ в формуле (II) означает гетероциклический радикал, указанный выше, при условии, что он присоединен к группе Q через атом углерода в цикле, если отсутствует X. Предпочтительно гетероциклический радикал R₃ означает бензодиоксолил, пиридил, замещенный группами гидрокси или (низш.)алкокси, или более предпочтительно индолил, замещенный галогеном и (низш.)алкилом. Если R₃ означает пиридил, замещенный группой гидрокси, то гидроксигруппа предпочтительно присоединена к атому углерода в цикле, соседнему с атомом азота в цикле.

Гетероциклический радикал R₄ в формуле (II) означает гетероциклический радикал, указанный выше, и предпочтительно означает пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, морфолинил или пиридил.

Если R₁ и R₂ в формуле (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, то гетероциклический радикал означает гетероциклический радикал, указанный выше, и предпочтительно означает пирролидинил, пиперидил, (низш.)алкилпиперазинил, ди(низш.)алкилпиперазинил или морфолинил.

Незамещенный или замещенный ароматический радикал R₃ в формуле (II) содержит до 20 атомов углерода и является незамещенным или замещенным, например, в каждом случае означает незамещенный или замещенный фенил. Предпочтительно незамещенный ароматический радикал R₃ означает фенил. Замещенный ароматический радикал R₃ предпочтительно означает фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей незамещенный или замещенный (низш.)алкил, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, N,N-ди(низш.)алканоиламино, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алканоилокси, циано, нитро, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-(низш.)алкилкарбамоил, N,N-ди(низш.)алкилкарбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, (низш.)алкилтио и галоген. Наиболее предпочтительно замещенный ароматический радикал R₃ означает фенил, замещенный одним или более радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, амино, гидрокси, (низш.)алкокси, галоген и бензилокси.

Галоген в формуле (II) предпочтительно означает фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор или бром.

С₁-С₇алкилен в формуле (II) содержит разветвленную или неразветвленную цепь и прежде всего означает C₁-С₃алкилен.

С₁-С₇алкилен G в формуле (II) предпочтительно означает С₁-С₃алкилен, наиболее предпочтительно метилен (-СН₂-).

Если G в формуле (II) не означает С₁-С₇алкилен, то эта группа предпочтительно означает -С(=O)-.

С₁-С₇алкилен Х в формуле (II) предпочтительно означает C₁-С₃алкилен, наиболее предпочтительно метилен (-СН₂-) или этан-1,1-диил (-СН(СН₃)-).

Q в формуле (II) предпочтительно означает -NH-.

Z в формуле (II) предпочтительно означает атом кислорода или серы, наиболее предпочтительно атом кислорода.

В одном варианте изобретения более предпочтительный ингибитор протеинтирозинкиназы для применения по изобретению означает {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин или его фармацевтически приемлемую соль.

Рапамицин является известным макролидным антибиотиком, продуцируемым Streptomyces hygroscopicus. Пригодные производные рапамицина по настоящему изобретению включают, например, соединения формулы (III)

где R₁ означает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ означает Н или -CH₂-CH₂-OH, a

Х означает =O, (Н, Н) или (Н, ОН),

при условии, что R₂ не означает Н, если Х означает =O, а R₁ означает СН₃.

Соединения формулы (III) описаны, например, в WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, которые включены в описание заявки в качестве ссылки. Указанные соединения получают по методикам, описанным в указанных документах, или по аналогичным методикам.

В одном варианте изобретения более предпочтительным производным рапамицина формулы (III) является соединение, в котором,

R₁ означает СН₃,

R₂ означает -CH₂-CH₂-OH, a

Х означает О.

Кроме того, структуру указанных активных агентов можно найти в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, Международные патенты, например, IMS World Publications. Их соответствующее содержание включено в описание в качестве ссылки. На основании этих ссылок любой специалист в данной области может получить и испытать фармацевтические показания и свойства на стандартных моделях in vitro и in vivo.

В связи с близкими свойствами новых соединений в свободной форме и в форме их солей, включая такие соли, которые используются в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, подразумевается, что любые ссылки на свободные соединения выше и ниже по тексту включают также соответствующие соли.

Соединения, которые используются при получении комбинаций в качестве компонентов (а) и (б) и необязательно (в), получают и вводят, как описано в цитированных документах, соответственно.

Подразумевается, что ссылки на компоненты комбинаций (а) и (б) и необязательно (в) включают также фармацевтически приемлемые соли. Если такие компоненты (а) и (б) и необязательно (в) содержат, например, по меньшей мере одну основную группу, они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также получаться, если в соединении присутствует дополнительная основная группа. Компоненты комбинации (а) и (б) и необязательно (в), содержащие кислотную группу, например СООН, могут образовывать основно-аддитивные соли. Компоненты комбинации (а) и (б) и необязательно (в) или их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в форме гидрата или в форме, включающей другие растворители, которые используются при кристаллизации.

Комбинация, включающая

(а) производное эпотилона формулы (I), в котором А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, а Z означает О или химическую связь, и

(б) ингибитор протеинтирозинкиназы формулы (II), предпочтительно {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин и необязательно (в) производное рапамицина формулы (III),

где предпочтительно

R₁ означает СН₃,

R₂ означает -СН₂-СН₂-ОН, а

Х означает О,

в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли необязательно в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, в тексте заявки обозначается комбинацией по изобретению.

Комбинации по изобретению подавляют рост солидных опухолей, а также жидких опухолей. Природа пролиферативных заболеваний, таких как солидные опухоли, является многофакторной. При некоторых обстоятельствах лекарственные средства с различным механизмом действия можно смешивать. Однако даже при использовании любой комбинации лекарственных средств с различным механизмом действия не обязательно можно получить комбинации, оказывающие благоприятное действие.

Одной из целей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, включающей количество компонентов, которые обладают терапевтическим действием в отношении пролиферативного заболевания, включая комбинацию по изобретению. В этой композиции комбинацию компонентов (а) и (б) и необязательно (в) можно вводить совместно, последовательно или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух раздельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может также представлять собой фиксированную комбинацию.

Фармацевтическую композицию по изобретению получают известным способом в форме, пригодной для энтерального введения, такого как пероральный или ректальный способ введения, и для парентерального введения млекопитающему (теплокровным животным), включая человека, причем указанная фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, прежде всего пригодным для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, предпочтительно - от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, стандартные лекарственные формы, такие как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если на указано иное, указанные лекарственные формы получают известным способом, например, с использованием обычных способов смешивания, гранулирования, покрытия сахарной оболочкой, растворения или лиофилизации. Подразумевается, что содержание компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы необязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество достигается при введении нескольких стандартных доз.

При получении композиций для пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, используются любые обычные фармацевтические средства, такие, например, как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п., причем твердые пероральные препараты предпочтительны по сравнению с жидкими препаратами. Благодаря простому способу введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные лекарственные формы, в составе которых обычно используются твердые фармацевтические носители.

Терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации в составе комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, а компоненты можно вводить раздельно или в виде фиксированной комбинации. Например, способ замедления развития или лечения пролиферативного заболевания по изобретению включает:

(а) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и

(б) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно

(в) введение третьего компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих описанным количествам.

Индивидуальную комбинацию компонентов комбинации по изобретению можно вводить раздельно в различное время в течение курса лечения или одновременно в виде разделенных или однократных лекарственных форм. Кроме того, термин введение включает также применение в качестве компонента комбинации пролекарства, которое превращается in vivo в компонент комбинации. Следовательно, подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие курсы одновременного или альтернативного способа лечения, а термин "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная доза каждого компонента комбинации, используемого в комбинации по изобретению, может варьировать в зависимости от конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом курс лечения комбинацией по изобретению выбирают в зависимости от множества факторов, включая способ введения и функции почек и печени пациента. Терапевт, лечащий врач или ветеринар может определить и назначить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, противодействия или подавления развития патологического состояния. Выбор оптимальной концентрации активных ингредиентов в диапазоне, который обеспечивает эффективность действия при отсутствии токсичности, требует разработки курса лечения, основанного на кинетике доставки активных ингредиентов в ткани-мишенни. Такой курс включает анализ распределения, равновесия и вывода активных ингредиентов.

При введении теплокровному животному, такому как человек, доза соединения формулы (Г) или (I) предпочтительно составляет от приблизительно 0,25-75 мг/м², предпочтительно 0,5-50 мг/м², например, 2,5 мг/м² раз в неделю в течение 2-4 недель, например, в течение 3 недель, при перерыве на 6-8 сут в случае взрослого человека.

Эпотилон В предпочтительно вводится в дозе, которую рассчитывают по формуле (IV)

где N означает количество недель между циклами лечения, а

у равно 6,

причем эпотилон В вводится в ходе более одного цикла лечения, а интервал после предыдущего цикла лечения составляет 1-6 недель.

В одном предпочтительном варианте изобретения эпотилон В вводится еженедельно в дозе приблизительно 0,1-6 мг/м², предпочтительно от 0,1 до 3 мг/м², например, 2,5 или 3,0 мг/м², в течение 3 недель после интервала в течение 1-6 недель, прежде всего после интервала в течение 1 недели после предыдущего цикла лечения. В другом варианте изобретения указанный эпотилон В предпочтительно вводится человеку каждые 18-24 сут в дозе приблизительно от 0,3 до 12 мг/м².

Ингибиторы протеинтирозинкиназы формулы (II) по настоящему изобретению можно вводить пациенту массой приблизительно 70 кг в суточной дозе от приблизительно 0,1 г до приблизительно 5 г, предпочтительно от приблизительно 0,5 г до приблизительно 2 г соединения по настоящему изобретению.

В общем случае результаты достигаются при введении производного рапамицина формулы (II) по настоящему изобретению в суточной дозе приблизительно 0,1-25 мг в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Пригодные стандартные лекарственные формы производных рапамицина по настоящему изобретению для перорального введения включают приблизительно 0,05-10 мг активного ингредиента..

В предпочтительном варианте изобретения комбинация по изобретению включает ингибитор протеинтирозинкиназы, который представляет собой {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте изобретения комбинация по изобретению включает производное рапамицина формулы (III), где

R₁ означает СН₃,

R₂ означает -СН₂-СН₂-ОН, а

Х означает О.

Комбинация по изобретению может представлять собой комбинированный препарат или фармацевтическую композицию.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативного заболевания, прежде всего больного раком, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое проявляет совместное терапевтически эффективной действие в отношении пролиферативного заболевания, причем компоненты комбинации могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению эпотилона формулы (I′) или (I) в комбинации с ингибитором протеинтирозинкиназы формулы (II) и необязательно производным рапамицина формулы (III) для получения лекарственного средства, предназначенного для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается коммерческая упаковка, включающая в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению вместе с инструкцией по одновременному, раздельному или последовательному их применению для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Лечебное действие комбинации по изобретению можно также оценить на других моделях, известных специалисту в данной области.

1. Комбинация для лечения глиомы, которая включает
(а) производное эпотилона формулы (I)

где
А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, содержащий не более 7 атомов углерода, R означает водород или (низш.)алкил, содержащий не более 7 атомов углерода, R' означает метил, a Z означает О или химическую связь, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и
(б) ингибитор протеинтирозинкиназы {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин, в которой активные ингредиенты (а) и (б) в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, включающая производное эпотилона формулы (I)

где
А означает О,
R означает (низш.)алкил или водород,
Z означает О или химическую связь.

3. Комбинация по п.2, где R означает метил, а Z означает О.

4. Комбинация по любому из пп.1-3, которая представляет собой комбинированный препарат или фармацевтическую композицию.

5. Фармацевтическая композиция для лечения глиомы, включающая определенное количество фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4, которое проявляет совместное терапевтически эффективное действие, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение комбинации по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения глиомы.

7. Коммерческая упаковка для лечения глиомы, включающая
(а) производное эпотилона формулы (I)

где
А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, содержащий не более 7 атомов углерода, R означает водород или (низш.)алкил, содержащий не более 7 атомов углерода, a Z означает О или химическую связь, и
(б) ингибитор протеинтирозинкиназы {6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}(1-фенилэтил)амин или его фармацевтическая соль,
вместе с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному их применению.

8. Коммерческая упаковка по п.7, включающая производное эпотилона формулы (I)

где
А означает О,
R означает (низш.)алкил или водород,
Z означает О или химическую связь.

9. Коммерческая упаковка по п.8, где R означает метил, а Z означает О.