Антибактериальные производные пиперидина

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединение формулы (I) обладает антибактериальной активностью и может найти применение в качестве лекарственного средства. В формуле (I)

R¹ выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила; R² выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила; R³ выбран из водорода, галогена, циано, С_1-4алкила; W представляет собой -N(R⁶)-; X представляет собой простую связь; кольцо А представляет собой ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее 5-6 атомов, из которых один или два атома независимо выбраны из азота и серы; или ненасыщенное или частично насыщенное бициклическое кольцо, содержащее 9-10 атомов, из которых один, два или три атома выбраны из азота и серы; R⁴ и R⁵ являются заместителями на атоме углерода и независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, формила, гидроксииминометила, С_1-4алкоксииминометила, C_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4алкил)₂карбамоила, N-(С_1-4алкокси)карбамоила, N-(С_1-4алкил)-N-(С_1-4алкокси)карбамоила, С_1-4алкилS(O)_а, где а равно 0-2, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4алкилсульфониламино, (насыщенного или ненасыщенного углеродного кольца, содержащего 3-7 атомов)-R¹⁰-или (насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего 5-6 атомов, из которых один или два атома выбраны из азота, кислорода и серы)-R¹¹-; где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹²; R⁶ представляет собой водород; n равно 1-4; где значения R⁴ могут быть одинаковыми или разными; m равно 0-4; где значения R⁵ могут быть одинаковыми или разными; R¹² выбран из азидо, галогена, циано, гидрокси, амино, карбокси, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, N-(С_1-4алкил)амино, N,N-(С_1-4алкил)₂амино, C_1-4алкилS(O)_a, где а равно 0-2, (насыщенного или ненасыщенного углеродного кольца, содержащего 3-7 атомов)-R¹⁴- или (насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего 5 или 6 атомов, из которых один или два атома выбраны из азота, кислорода и серы)-R¹⁵-; где R¹² независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹⁶; R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из простой связи, -С(O)-, -N(R¹⁹)C(O)- или -C(O)N(R²⁰)-; где R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из водорода или С_1-4алкила; R¹⁶ выбран из галогена, циано, гидрокси, карбокси, метила и метокси. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, содержащей в качестве активного ингредиента соединение изобретения, к применению соединения изобретения для приготовления лекарственного средства, к способу получения соединений формулы (I). 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 52 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

в которой R¹ выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила;
R² выбран из водорода, галогена, С_1-4алкила;
R³ выбран из водорода, галогена, циано, С_1-4алкила;
W представляет собой -N(R⁶)-;
Х представляет собой простую связь;
кольцо А представляет собой ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее 5-6 атомов, из которых один или два атома независимо выбраны из азота и серы; или ненасыщенное или частично насыщенное бициклическое кольцо, содержащее 9-10 атомов, из которых один, два или три атома выбраны из азота и серы;
R⁴ и R⁵ являются заместителями на атоме углерода и независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, формила, гидроксииминометила, С_1-4алкоксииминометила, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоиламино, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоила, N-(С_1-4алкокси)карбамоила, N-(C_1-4алкил)-N-(С_1-4алкокси)карбамоила, C_1-4алкилS(O)_a, где а равно 0-2, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4алкилсульфониламино, (насыщенного или ненасыщенного углеродного кольца, содержащего 3-7 атомов)-R¹⁰- или (насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего 5-6 атомов, из которых один или два атома выбраны из азота, кислорода и серы)-R¹¹-; где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹²;
R⁶ представляет собой водород;
n равно 1-4; где значения R⁴ могут быть одинаковыми или разными;
m равно 0-4; где значения R⁵ могут быть одинаковыми или разными;
R¹² выбран из азидо, галогена, циано, гидрокси, амино, карбокси, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, N-(С_1-4алкил)амино, N,N-(С_1-4алкил)₂амино, С_1-4алкилS(O)_а, где а равно 0-2, (насыщенного или ненасыщенного углеродного кольца, содержащего 3-7 атомов)-R¹⁴- или (насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, содержащего 5 или 6 атомов, из которых один или два атома выбраны из азота, кислорода и серы)-R¹⁵-; где R¹² независимо друг от друга необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или более R¹⁶;
R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из простой связи, -С(O)-, -N(R¹⁹)C(О)- или -C(O)N(R²⁰)-; где R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из водорода или С_1-4алкила;
R¹⁶ выбран из галогена, циано, гидрокси, карбокси, метила и метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IA)

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IB)

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IC)

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IE)

в которой Y представляет собой NH, N(С_1-4алкил) или S;
где R^5a и R^5b представляют собой заместители, как они определены для R⁵, или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное карбоциклильное кольцо, замещенное одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или разными и которые выбраны из R⁵.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение формулы (IF)

7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой метил.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет собой хлор.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой хлор.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является заместителем на атоме углерода и выбран из метокси, гидрокси, метоксикарбонила, фтора, аллилокси, пропокси, N,N-диметилкарбамоила, морфолинокарбонила, N-этилкарбамоила, N-(2-гидроксиэтил)карбамоила, диметиламинометила, N-метил-N-метоксикарбамоила, метоксиметила, метиламинометила и карбокси.

11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁵ является заместителем на атоме углерода и выбран из галогена, карбокси, карбамоила, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, N-(С_1-4алкил)карбамоила, N-(С_1-4алкокси)карбамоила или С_1-4алкоксикарбонила; где R⁵ необязательно может быть замещен у атома углерода одним или более R¹²; R¹² выбран из С_1-4алкокси или карбоциклил-R¹⁴-; и R¹⁴ представляет собой простую связь.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-[(метиламино)карбонил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(2S)-2-метоксипропил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(2R)-2-метоксипропил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[(1R,2S)-2-фторциклопропил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-бензотиазол-7-карбоновую кислоту;
Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотиновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(4-хлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-1,3-бензотиазол-7-карбоновую кислоту;
Цис(±)-2-(3-хлор-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
Цис(±)-2-[4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-(проп-2-ин-1-илокси)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
Цис(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фторпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту; или
2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту;
или ее фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, которое представляет собой
этил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-метоксипиперидин-1-ил)-4-({[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]амино}карбонил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат;
или ее фармацевтически приемлемую соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

15. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемые соли, обладающее антибактериальной активностью, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, обладающего антибактериальной активностью.

17. Способ получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (V):

с соединением формулы (IV) или его активированным производным кислоты

и затем, при необходимости:
i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
ii) удаление любых защитных групп;
iii) образование фармацевтически приемлемой соли.

18. Соединение, которое представляет собой 2-[(3S,4R)-4-[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-метокси-1-пиперидил]-4-[[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]карбамоил]тиазол-5-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

19. Соединение, которое представляет собой 4-ацетил-2-[(3S,4R)-4-[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-метокси-1-пиперидил]тиазол-5-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединение, которое представляет собой 2-[(2S,4R)-4-[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-3-метокси-1-пиперидил]-4-(2-метоксиэтилкарбамоил)тиазол-5-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

21. Соединение по любому из пп.6-9,
где R^5a представляет собой карбокси;
R^5b представляет собой N-(С_1-4алкил)карбамоил или С_1-4алканоил, где каждый R⁵ необязательно может быть замещен одним или более R¹²; и
R¹² представляет собой С_1-4алкокси.

22. Соединение по п.21, где R⁴ представляет собой метокси.