Способ коррекции депрессивных расстройств производными тиетан-1,1-диоксида в эксперименте

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для лечения депрессивноподобных расстройств в эксперименте. Для этого внутрибрюшинно вводят 3-метокситиетан-1,1-диоксид или 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид или 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид однократно в дозе 2 или 20 мг/кг, или ежедневно в течение двух недель в дозе 2 мг/кг. Изобретение расширяет арсенал эффективных и безопасных средств, используемых для коррекции депрессивных расстройств. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для коррекции депрессивной симптоматики.

Депрессивные расстройства относятся к группе наиболее часто встречающихся психических заболеваний, для которых характерна высокая степень коморбидности с соматической патологией (Wells, K. (1996). Caring for depression. Cambridge, Mass, Harvard University Press. Blazer DG., S.B., Sadock VA, editors. (2000). Comprehensive Textbook of Psychiatry. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins).

Необходимость коррекции этого недуга объясняется тяжелыми социальными (суициды, инвалидизация) и экономическими последствиями (Berto, P., D. D'llario, et al. (2000). "Depression: cost-of-illness studies in the international literature, a review." J Ment Health Policy Econ 3(1): 3-10. Sobocki, P., B.Jonsson, et al. (2006). "Cost of depression in Europe." J Ment Health Policy Econ 9(2): 87-98).

Для коррекции депрессивных расстройств в настоящее время применяют как фармакотерапию, так и другие нефармакологические методы.

Для лечения тяжелых депрессий используется электросудорожная терапия (ЭСТ), которая является методом выбора при резистентной депрессии, а также непереносимости антидепрессантов или невозможности их применения (Folkerts HW, Michael N, Tolle R, Schonauer K, Mucke S, Schulze-Monking H. (1997): Electroconvulsive therapy vs. paroxetine in treatment-resistant depression - a randomized study. Acta Psychiatr. Scand. 96, 334-342; Kroessler D. (1985): Relative efficacy rates for therapies of delusional depression. Convuls. Ther. 1, 173-182). Однако после применения ЭСТ отмечаются соматические побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота), а также нарушения когнитивной сферы (Sackeim H.A., Prudic J, Fuller R, Keilp J, Lavor P Olfson M (1997) The Cognitive Effects of Electroconvulsive Therapy in Community Settings. Neuropsychopharmacology 32, 244-254).

Известен способ лечения депрессивных расстройств с применением когнитивной и интерперсональной психотерапии. Однако эффективность этого метода доказана только при депрессиях легкой и средней степени тяжести и больше показана молодым больным (Compton SN, March JS, Brent D, Albano AM, Weersing R, Curry J. (2004): Cognitive behavioral psychotherapy for anxiety and depressive disorders in children and adolescents: an evidence-based medicine review. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43, 930-959; Weissman, M.M., Markowitz J.C. & Klerman, G.L. (2000): Comprehensive Guide to Interpersonal Psychotherapy. New York).

Существует способ лечения депрессивных расстройств с помощью депривации (лишения) сна. Однако в клинике применение этого метода ограниченно из-за частых рецидивов у большинства пациентов (Wu JC and Bunney WE. (1990): The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis. Am. J. Psychiatry 147, 14-21). Поэтому депривация сна используется в клинической практике преимущественно для усиления терапевтического эффекта, достигнутого за счет другой терапии.

Известен способ лечения депрессивных расстройств с помощью яркого света (фототерапия). При сезонных аффективных расстройствах терапия ярким белым светом дает отчетливый антидепрессивный эффект (Lee ТМ and Chan СС. (1999): Dose-response relationship of phototherapy for seasonal affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 99, 315-323). В некоторых работах показана возможность применения фототерапии в качестве аугментации к антидепрессивной фармакотерапии (Benedetti F, Colombo C, Pontiggia A, Bernasconi A, Florita M, Smeraldi E. (2003): Morning light treatment hastens the antidepressant effect of citalopram: a placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 64, 648-653). Однако при других депрессивных расстройствах эффективность фототерапии не доказана.

Наиболее распространенным способом коррекции депрессивных расстройств является фармакотерапия. Для этой цели используются антидепрессанты разного химического строения, которые классифицируют в зависимости от их способности влиять на обмен моноаминов: (три- и тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы нейронального захвата норадреналина (СИОЗН), двойные ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА), специфические серотонинэргические антидепрессанты (ССА), неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы МАО (ИМАО А) и некоторые другие).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) (имипрамин, амитриптилин и др.) оказывают сильный антидепрессивный эффект, однако значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. ТЦА имеют антихолинэргические, анигистаминовые, и кардиотоксические побочные эффекты (Baldessarini, RJ. The pharmacological basis of the therapeutics. McGrawe-Hills; New York: 2001. Goodman & Gilmans.; Leonard, BE.; Healy, D. Differential Effects of Antidepressants. Martin Dunitz; London: 1999). С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия более безопасных антидепрессантов в настоящее время их рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии (Ушкалова А.В. (2006). "Современные антидепрессанты: проблемы рационального выбора." Фарматека спецвыпуск (0)).

Неселективные ингибиторы МАО (типов А и В) необратимого действия были первыми антидепрессантами, введенными в медицинскую практику. В настоящее время их применяют редко из-за частого развития побочных эффектов, необходимости соблюдения «бестираминовой» диеты, сложности дозирования и высокого риска летальных исходов при передозировке. Новые представители этой группы препаратов - селективные ингибиторы МАОА (пиразидол, моклобемид) отличаются от предшественников значительно меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. Но необходимо учитывать возможные побочные эффекты препаратов (расстройство сна, возбуждение, тревога, сухость во рту, диспепсия).

Селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина - наиболее часто применяемая группа препаратов для лечения депрессии во всем мире (Kroenke K, W.S., Swindle R, et al. (2001). "Similar effectiveness of paroxetine, fluoxetine, and sertraline in primary care: a randomized trial." JAMA 286: 2947-55). По эффективности они незначительно уступают ТЦА при тяжелых формах депрессии, а по безопасности применения существенно превосходят их. Хотя СИОЗС не свойственна кардиотоксичность и атропиноподобные эффекты, однако, для них характерен специфический профиль нежелательных фармакологических реакций, включающий желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), бессонницу, головную боль, половую дисфункцию, серотониновый синдром.

Несмотря на то, что первые антидепрессанты были открыты еще в 50-е годы прошлого столетия, появление новых генераций препаратов не привело к ожидаемому повышению эффективности терапии (Schmidt, Н.D., М.Banasr, et al. (2008). "Future Antidepressant Targets: Neurotrophic Factors and Related Signaling Cascades." Drug Discov Today Ther Strateg 5 (3): 151-156). Кроме того, очевидной проблемой фармакотерапии депрессий является низкая безопасность и переносимость существующих препаратов.

По данным разных авторов частота побочных эффектов при применении антидепрессантов достигает 11-30%, что служит причиной преждевременного прерывания фармакотерапии (Кеннеди С. (2007). Ограничения современной терапии антидепрессантами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Т.107, №12. - С.87-93). Поэтому проблема поиска новых антидепрессивных средств остается актуальной.

Прототипом изобретения является способ коррекции депрессивноподобных нарушений с использованием флуоксетина (N-метил-3-фенил-3-(пара-трифторметил) феноксипропиламина гидрохлорида, который длительное время применяется в клинике как эффективный и относительно безопасный антидепрессант (Cipriani А, В.Р., Fumkawa Т, Geddes J, Gregis M, Hotopf M, Malvini L, Barbui С. (2005). Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression.), Cochrane database of systematic reviews (Online)).

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.

Технический результат при использовании изобретения - повышение эффективности и безопасности фармакотерапевтической коррекции депрессивноподобной симптоматики у млекопитающих.

Предлагаемый способ коррекции осуществляется следующим образом: животным вводят 3-метокситиетан-1,1-диоксид (Н14) или 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (Н40) или 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид (Н69) внутрибрюшинно однократно в дозе 2 или 20 мг/кг или ежедневно в течение 2-х недель в дозе 2 мг/кг. Синтез используемых соединений описан в (Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Макарова Н.Н. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов. Ж. орган. химии. - 2008. - Т.44. - №11. - С.1729-1731; Макарова Н.Н. Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Макарова Н.Н. - Уфа, 2009. - 160 с.).

R=CH3O (H14), 2-i-Pr-5-CH3PhO (H40), PhSO2 (H69)

Производные тиетана обладают противовоспалительной, седативной, антиагрегеционной активностью. По литературным данным применение производных тиетан-1,1-диоксида в качестве антидепрессивных средств не предлагалось.

Антидепрессивную активность соединений исследовали в тесте принудительного плавания (FST) (Porsolt RD, В.A., Jalfre М. (1977). "Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants." Archives internationales de pharmacodynamic et de therapie 229 (2): 327-36.) в модификации (Щетинин E.В., Б.В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. (1989). "Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния." Журнал высшей нервной деятельности (5): 958-964.) на неинбредных мышах-самцах. Тест принудительного плавания является валидизированным, высокочувствительным и специфичным тестом для определения антидепрессивной активности и широко применяется во всем мире (В. Petit-Demouliere, F.Chenu, M.Bourin, Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology (2005) 177: 245-255. John F.Cryan, Andrew Holmes. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature reviews: drug discovery (2005) 4:775-790.).

Соединения вводили животным однократно внутрибрюшинно в дозе 2 и 20 мг/кг за 30 минут до теста, предварительно суспендировав их с 1-2 каплями твина-80. Флуоксетин (использованный в качестве препарата сравнения) вводили за 30 минут до эксперимента в оптимально эффективной для животных дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно однократно. Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида. Во II серии опытов соединения и препарат сравнения вводили ежедневно внутрибрюшинно в течение 14 дней в минимально эффективной дозе 2 мг/кг. FST проводили через сутки после последнего введения соединений. Для характеристики поведения мышей в FST оценивали общее время иммобилизации (стандартный предиктор антидепрессивной активности) и индекс депрессивности (ИД, отношение числа коротких периодов иммобилизации к количеству периодов активного плавания), который является более чувствительным прогностическим критерием антидепрессивной активности, чем продолжительность иммобилизации (Щетинин Е.В., Б.В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. (1989). "Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» сосотояния." Журнал высшей нервной деятельности (5): 958-964.)

Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру, визуальную оценку поведения животных проводили путем анализа видеофайлов с помощью программы "BrainTest" (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170).

Среднюю эффективную (ED50) и летальную (LD50) дозы соединений определяли по методу Личфилда-Уилкоксона при однократном внутрибрюшинном введении (Litchfield JT, W.F. (1949). "А simplified method of evaluating dose-effect experiments." J Pharmacol Exp Ther. 96(2): 99-113.).

Пример 1. Исследование антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания.

После однократного введения в дозе 2 мг/кг все 3 соединения оказывали значимый антидепрессивный эффект: существенно снижались как длительность иммобилизации, так и ИД. С увеличением вводимой дозы до 20 мг/кг антидепрессивное действие оказывали HI4 (по обоим изученным показателям) и Н69 (по ИД), тогда как Н40 вызывал тенденцию к уменьшению времени иммобилизации, но не изменял ИД. Как видно из таблицы 1, эффект применяемых в способе соединений количественно сопоставим с эффектом флуоксетина.

Так как антидепрессанты, применяемые в клинике проявляют свой эффект как правило спустя 2-4 недели после начала введения, необходимо было исследовать длительный (2-х недельный) способ введения веществ. Исследования проводили, используя одну наиболее эффективную дозу 2 мг/кг. После ежедневного двухнедельного введения и применяемые соединения, и флуоксетин достоверно уменьшали ИД (в 1.9-2 раза) и статистически недостоверно снижали продолжительность иммобилизации (табл.2).

Пример 2. Изучение острой токсичности производных тиетан-1,1-диоксида.

При изучении LD50, применяемых в способе соединений, установлено, что их токсичность существенно меньше токсичности препарата сравнения: по классификации К.К. Сидорова (Сидоров К.К. «О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения».// Токсикол. новых промышлен. хим. веществ. - М.: Медицина. - 1973. Вып.8. - С.47-51.) при внутрибрюшинном введении они отнесены к IV классу опасности (малотоксичные) за исключением Н40, который относится к V классу опасности, тогда как флуоксетин - к III классу (умеренно токсичные). Для оценки перспективности соединений был рассчитан терапевтический индекс - показатель широты терапевтического действия, представляющий собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных. LD50 H14, Н69, Н40 меньше флуоксетина в 5,8; 1,7; 12,6 раза соответственно, a ED50 сопоставима с таковой флуоксетина (табл.3). Следовательно, соединения H14, Н69, Н40 превосходят флуоксетин по широте терапевтического действия в 9,3; 1,7; и 13,6 раза соответственно.

Таким образом, 3-метокситиетан-1,1-диоксид (HI 4), 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (Н40) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид (Н69) позволяют корректировать депрессивноподобную симптоматику у млекопитающих. Преимуществом способа является большая широта терапевтического действия используемых соединений.

Таблица 1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫМИ ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Антидепрессивная активность соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения при однократном введении
Группы Кол-во животных (n) Иммобилизация (с) Индекс депрессивности
Медиана 25% 75% Медиана 25% 75%
контроль 34 126,0 102,0 166,0 1,42 1,08 1,79
Н14 (2 мг/кг) 34 88,0* 60,0 123,0 0,95* 0,7 1,08
Н14 (20 мг/кг) 18 98,0* 75,0 126,0 0,84* 0,68 1,11
Н69 (2 мг/кг) 16 80,0* 35,5 119,0 0,88* 0,79 0,99
Н69 (20 мг/кг) 16 114,5 60,0 162,0 1,08* 0,74 1,41
Н40 (2 мг/кг) 10 63,0* 41,0 133,0 1,05* 0,84 1,13
Н40 (20 мг/кг) 10 93,5 71,0 162,0 1,35 1,08 1,55
Флуоксетин (10 мг/кг) 8 57,5* 30,5 95,0 1,08* 0,86 1,2
* - различия достоверны (p≤0,05) по отношению к контрольной группе по критерию Манна-Уитни
Таблица 2
Антидепрессивная активность соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения при 2-хнедельном введении
Группы Кол-во животных (n) Иммобилизация (с) Индекс депрессивности
Медиана 25% 75% Медиана 25% 75%
контроль 9 113,0 96,0 137,0 2,26 2,0 2,69
Н14(2 мг/кг) 10 94,5 57,0 113,0 1,13* 1,05 1,38
Н69(2 мг/кг) 10 79,5 67,0 137,0 1,17* 1,06 1,3
Н40(2 мг/кг) 10 104,5 89,0 148,0 1,1* 0,96 1,41
Флуоксетин (10 мг/кг) 10 82,0 45,0 129,0 1,09* 1,00 1,24
* - различия достоверны (p≤0,05) по отношению к контрольной группе по критерию Манна-Уитни.
Таблица 3
Некоторые параметры токсичности и безопасности соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения
Соединение LD50, мг/кг ED50, мг/кг Терапевтический индекс
Н14 504 6 84
Н69 148 10 15
Н40 1100 9 122
флуоксетин 87 10 9

Способ коррекции депрессивноподобной симптоматики в эксперименте, характеризующийся тем, что внутрибрюшинно вводят 3-метокситиетан-1,1-диоксид, или 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид, или 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид однократно в дозе 2 или 20 мг/кг или ежедневно в течение двух недель в дозе 2 мг/кг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой А обозначает Х обозначает О; R' обозначает Н; R 1 обозначает ОН, CN, нитрогруппу, NH2, NR 2CSR8, NR2CONR2R9 , NR2C SNR2R9, NR2 SO2R10, NR2CONR6R 7, NR2CSNR6R7, NR 2R9, SO2R10, SOR10 , алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа в каждом случае является незамещенной или замещена с помощью Аr или Het, циклоалкенил, содержащий 5-8 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, циклоалкоксигруппу, содержащую 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкоксигруппу, содержащую 4-7 атомов углерода, фторированную алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, фторированный гидроксиалкил, содержащий 1-4 атома углерода, гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, фторированную гидроксиалкоксигруппу, содержащую 2-4 атома углерода, моноалкиламиногруппу, содержащую 1-4 атома углерода, диалкиламиногруппу, где каждая алкильная группа независимо содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбонил, содержащий 2-6 атомов углерода, Het или ОАr; R2 обозначает Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода; R6 и R7 все независимо обозначают Н, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, или R6 и R7 совместно обозначают алкиленовую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, которая образует кольцо с атомом N; R8 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, фторированный алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкенил, содержащий 3-6 атомов углерода, алкинил, содержащий 3-6 атомов углерода, где каждая алкильная, фторированная алкильная, алкенильная или алкинильная группа является незамещенной или замещена с помощью Аr, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или Het; R9 обозначает Аr или Het; R10 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr, или NR 6R7; Ar обозначает арильную группу, содержащую 6-10 атомов углерода, которая является незамещенной или один или большее количество раз замещена алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, галогеном, цианогруппой или их комбинациями; и Het обозначает дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил, тиазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил или нафтиридинил, который является незамещенным или один или большее количество раз замещен галогеном, арилом, содержащим 6-10 атомов углерода, который необязательно является замещенным, алкилом, содержащим 1-8 атомов С, алкоксигруппой, содержащей 1-8 атомов С, оксогруппой, -CXR11 или их комбинациями, или R11 обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода, который является незамещенным или замещен с помощью Аr или Het; или к их фармацевтически приемлемым солям, причем формула IA присоединена к остальной молекуле соединения в 3, 4 или 7 положениях.

Изобретение относится к медицине и фармации и представляет собой применение ингибитора дипептидилпептидазы IV (DP IV или CD 26) или DP IV-подобного фермента для получения лекарственного средства для лечения депрессии.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается лечения депрессии, резистентной к психофармакотерапии. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где пунктирная линия либо отсутствует, либо представляет двойную связь; R1 представляет собой Н, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный группой CN, или представляет собой фенил или сульфонилфенил, которые замещены одной или более группами В, или представляет собой -(CH2)m-Rа, где R a представляет собой: NRiRii, С 3-6-циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, арил, которые возможно замещены одной или более группами В, или представляет собой -(СН 2)n-(СО)-Rb или -(СН2) n-(SO2)-Rb, где Rb представляет собой: NRiRii, 5-6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода, арил или 5 или 6-членный гетероарил, который обозначает ароматическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца один или два гетероатома, выбранных из N или О, остальные являются атомами углерода; которые возможно замещены одной или более группами В, R2 представляет собой один или более чем один Н, гало, C1-6-алкил, C 1-6-алкокси, R3 представляет собой Н, или представляет собой -(CO)-Rc, где Rc представляет собой: C1-6-алкил, 5-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, возможно замещенный C1-6-алкилом, или представляет собой C1-6 -алкил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н, C1-6-алкил, -(CH2)m -NRiRii, -(CH2)n-(CO)-R b, где Rb представляет собой NRiR ii или 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один гетероатом азота, остальные являются атомами углерода, когда пунктирная линия отсутствует, или отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R6 отсутствует, когда пунктирная линия представляет двойную связь; R7 представляет собой Cl или NR eRf, где Re и Rf представляют собой Н или C1-6-алкил, или Re и R f вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклоалкил, который означает одновалентную насыщенную группировку, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, остальные являются атомами углерода; который может быть замещен C1-6-алкилом, или R6 и R7 вместе образуют С=O группу, когда пунктирная линия отсутствует; В представляет собой гало, C1-6 -алкокси, (CRiiiRiv)n-фенил; Ri и Rii представляют собой Н, C1-6 -алкил, -С(O)-С1-6-алкил; Riii и R iv представляют собой C1-6-алкил; m представляет собой 1-2; n представляет собой 0-1; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается улучшенного способа получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил) бензамида, являющегося субстанцией лекарственного препарата моклобемида, взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами с последующим выделением из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией.

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: в которой: R1 и R2 выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R 6)2, -N(R6)-S(O2)-алкил, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR 5)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-N(R9)2 и группы , , , ,при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 означает -CN или группу , , , ,W означает: =C(R8)- или =N-; X означает -С(O)- или -S(O2)-; Y выбран из группы, включающей -СН2-, -О- и -N(R6)-C(O)-, при условии, что: (а) атом азота группы -N(R6)-С(O)- связан с X, и(b) если R1 и/или R2 означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O2)-; Z означает -C(R7)2-, -N(R6)-, или -O-; R3 выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил; R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил; каждый R7 независимо означает Н или алкил; или каждый R7 совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо; R8 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2 )-алкил, -N(R6)-S(O2)-apил, -N(R6 )-C(O)-aлкил, -N(R6)-C(O)-apил, алкилен-O-алкил и -CN; R9 выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R9 совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо; Аr1 означает незамещенный фенил; Аr2 означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил; n равно 0, 1 или 2; и m равно 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I): где R1 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной C1-3алкильной группой (указанная C1-3алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена), одной C1-3алкоксигруппой (указанная С1-3алкоксигруппа замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), R2 представляет собой С1-3алкильную группу, R3 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и группы (C=O)R 5' (где R5' представляет собой NR 6'R7' (где R6' представляет собой атом водорода, и R7' представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной группой))), тиенильную группу (указанная тиенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атомы водорода и группой (C=O)R5 (где R5 представляет собой NR6R7 (где R6 представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, и R7 представляет собой C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами, одной С1-3алкоксигруппой или 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, включающей 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота (где 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещена одной или несколькими C1-3алкильными группами, одной или несколькими С1-3алкоксигруппами, и в случае 5-6-членной ароматической гетероциклической группы, включающей один атом азота, может находиться в форме N-оксидов)), пиридильную группу, или NR6R7 представляет собой, в целом, азот-содержащую гетероциклильную группу, которая является 5-6-членной гетеромоноциклической группой, которая включает один или два атома азота и может дополнительно включать один атом кислорода (указанная азот-содержащая гетероциклильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами водорода, одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной или несколькими гидроксильными группами)) или С1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа могут быть замещена одним или несколькими атомами галогена и является замещенной одной цианогруппой))), и R4 представляет собой атом водорода или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему лимфокинетической активностью. .
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой пероральную композицию, включающую L-аргинин и R- -липоевую кислоту в эффективном количестве, где L-аргинин присутствует в молярном избытке по отношению к количеству R- -липоевой кислоты, присутствующей в композиции.

Изобретение относится к новым производным тиофена формулы (I), формулы (II), формулы (III) где R1 означает метил, трифторметил или этил; R2 означает водород; R 3 означает водород или С1-С4алкил; R4 означает водород или C1-С4 алкил; R5 означает водород; R6 означает водород; n равно 0; m равно 0 или 1; и если m равно 1, то n также равно 1; и соли, а также комплексы таких соединений с растворителем, их получение и их применение в качестве фармацевтически активных соединений.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) либо формулы (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Х представляет собой или ; Y представляет собой Н; Z представляет собой -С(O)-; R1 и R3 каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н или (C1-C 4) алкил; R2 и R4, каждый, независимо друг от друга, представляет собой , , или ; R5 представляет собой Н или (C1 -С6) алкил; R8 и R9 каждый, независимо друг от друга, представляет собой (С1-С 6) алкил и Q представляет собой Н.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил]

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для лечения депрессивноподобных расстройств в эксперименте

Наверх