Способ получения производных (e)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она

Авторы патента:

Костюкова Ольга Николаевна (RU)

Бутин Александр Валерианович (RU)

Лысенко Сергей Александрович (RU)

Трушков Игорь Викторович (RU)

Циунчик Фатима Алексеевна (RU)

C07D403/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D215/14 - радикалы, замещенные атомами кислорода

Владельцы патента RU 2425034:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

Настоящее изобретение относится способу получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, где Iа: R¹ и R² - СН₃; Iб: R¹ - СН₃, R² - С₆Н₅; Iв: R¹ - СН₃, R² - о-NO₂С₆Н₄; Iг: R¹ - t-Bu, R² - С₆Н₅; Iд: R¹ - t-Bu, R² - р-ОСН₃С₆Н₄; Ie: R¹ - р-ВrC₆H₄, R² - Ph; Iж: R¹ -СН₃, R² - тиофен; Iз: R¹ - t-Bu, R² - CH₂СН₂Рh; Iи: R¹ - t-Bu, R² - СН₂CH₂Сl; Iк: R¹ - р-ВrС₆Н₄,

R² - CH₂CH₂NPht, характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов формулы II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 часов в зависимости от заместителей R¹ и R². Технический результат: разработан новый способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, аналогов питавастатина, обеспечивающий введение требуемого заместителя в целевое соединение при одновременном формировании хинолинового ядра. 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью, - аналогов питавастатина [Acemoglu M., Brodbeck A., Helvetica Chimica Acta, 2007, 90, 1069].

Индекс	R¹	R²
Ia	CH₃	CH₃
Iб	CH₃	C₆H₅
Iв	CH₃	o-NO₂C₆H₄
Iг	t-Bu	C₆H₅
Iд	t-Bu	p-ОСН₃С₆Н₄
Ie	p-BrC₆H₄	Ph
Iж	CH₃
Iз	t-Bu	CH₂CH₂Ph
Iи	t-Bu	CH₂CH₂Cl
Ik	p-BrC₆H₄	CH₂CH₂NPht

В литературе описаны различные подходы к синтезу непредельных производных хинолинов, в которых исходные соединения уже содержат готовый хинолиновый фрагмент. Так, производные хинолил-3-бутен-2-она могут быть получены альдольной конденсацией 2-хлорохинолил-3-карбоксальдегида и ацетона в присутствии пиперидина и уксусной кислоты [Cziaky Z., Szabo Z., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 755]. Также в качестве катализатора в данной реакции может быть использован водный раствор гидроксида натрия [Paul S., Gupta M., Synthetic Communications, 2005, 35, 213-222].

Другим способом получения производных хинолил-3-бутен-2-она является реакция Хорнера-Вэдсворфа-Эммонса при взаимодействии хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в хлористом метилене в присутствии хлорида лития и 1,5-диазабицикло [5.4.0]ундец-5-ена (DBU).

Недостатками данного способа синтеза являются низкие выходы продуктов, необходимость проведения реакции в атмосфере азота при температуре -10°C [Sliskovic D.R., Picard J.A., J. Med. Chem., 1991, 34, 367].

Еще одной модификацией данного метода синтеза является получение производных хинолил-3-бутен-2-она взаимодействием хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в этиловом спирте и в присутствии K₂CO₃ [Acemoglu М., Brodbeck A., Helvetica ChimicaActa, 2007, 90, 1069].

Также хинолил-3-бутен-2-он может быть синтезирован из бромхинолина и пент-1-ен-3-она под действием [Pd(C₃H₅)Cl]₂ и 1,2,3,4-тетракисдифенилфосфинометилциклопентана [Lemhadri М., Doucet Н., Santelli М., Synlett, 2006, 18, 2935].

Недостатками данного способа являются высокая стоимость используемого катализатора, длительность реакции (около 20 часов), а также необходимость проведения синтеза в атмосфере азота.

Задача изобретения - разработка способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида питавастатина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она ортоаминоацилбензилфураны II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником от 1,5 до 3,5 часов в зависимости от заместителей R¹, R².

Индекс	R¹	R²
Ia	CH₃	CH₃
Iб	CH₃	C₆H₅
Iв	CH₃	o-NO₂C₆H₄
Iг	t-Bu	C₆H₅
Iд	t-Bu	p-OCH₃C₆H₄
Iе	p-BrC₆H₄	Ph
Iж	CH₃
Iз	t-Bu	CH₂CH₂Ph
Iи	t-Bu	CH₂CH₂Cl
Iк	p-BrC₆H₄	CH₂CH₂NPht

В основе заявляемого способа лежит внутримолекулярная реакция раскрытия фуранового цикла под действием электрофильного атома углерода, приводящая к образованию (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов Iа-к приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Ia-к, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она

Пример 1.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 33% (0.16 г).

Т_пл.=115°C.

Найдено для C₂₄H₂₅NO₃, %: C, 76.84; H 6.73; N 3.72.

Вычислено: C, 76.77; H 6.71; N 3.73.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и KCCB, J, Гц): 1.21 (с, 9Н, t-Bu), 4.05 (с, 3H, OCH₃), 4.06 (с, 3H, OCH₃), 7.07 (д, J=15.6 Hz, 1Н, =CH), 7.14 (с, 1Н, H_Ar), 7.45-7.53 (м, 3H, H_Ar), 7.56-7.60 (м, 3H, H_Ar), 7.83 (д, J=15.6 Hz, 1H, =СН), 8.35 (с, 1H, H_Py).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 26.4 (3C), 43.2, 56.1, 56.3, 104.8, 108.0, 122.4, 122.5, 125.6, 128.5 (2С), 128.6, 129.6 (2С), 133.2, 139.5, 140.9, 145.4, 150.2,153.6, 157.6,203.7.

Пример 2.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 88% (0.42 г).

Пример 3.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 45% (0.22 г).

Пример 4.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 82% (0.39 г).

Пример 5.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 69% (0.33 г).

Пример 6.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 64% (0.31 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции и концентрации хлорокиси фосфора на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он (примеры 1-6).

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он I является кипячение 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа в присутствии хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов при соотношении соединение Ia: хлорокись фосфора=1 моль:7.5 мл. Более продолжительное время реакции сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции при более высокой концентрации хлорокиси фосфора также приводит к осмолению реакционной смеси.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он IIа
Пример	Соотношение	Время реакции, час	Выход, %
соединение Iа, моль	POCl₃, мл
1	1	5	1,5	33
4	1	7.5	88
2	1	5	3	45
5	1	7.5	82
3	1	5	4,5	69
6	1	7.5	64

Кипячение исходного 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола в присутствии 5 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов не позволяет провести полную конверсию исходных соединений и выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она составляет 33%. При кипячении бензилфурана в данных условиях в течение 4,5 часов приводит к полной его конверсии, но выход целевого продукта не превышает 69%.

Заявляемым способом получен ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Iа-к.

Способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I

характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 ч в зависимости от заместителей R¹ и R².

Изобретение относится к соединениям формулы: где спейсер представляет собой Y представляет собой N; R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая, необязательно, замещена 1-3 (С 1-С5)алкильными группами; n равен 2-4; R 3 представляет собой 0-2 группы, выбранные из атома галогена, (С1-С6)алкильной, (С1-С 6)алкоксильной групп;R4 и R 5 независимо выбраны из Н, (С1-С5 )алкильной, (C1-С8)алкоксильной группы, атома галогена;R6 представляет собой Н, CONR7R8, -(СН2)х -О-R9, (С1-С4)алкильную группу, СООС2Н5, циклопропил;х равен 1-4;R7 и R8 независимо представляют собой водород, (С1-С5)алкильную группу, (С3-С7)-циклоалкильную группу, -СН2-циклогексил илиR7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему с 0-1 дополнительным гетероатомом, выбранным из О; R9 представляет собой водород, (С1-С 5)алкильную, (С3-С7)циклоалкильную группу;и его фармацевтически приемлемым солям, и его индивидуальным стереоизомерам.

Диаминопиримидины в качестве антагонистов рецепторов р2х3 // 2422441

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х3. .

Производные 2-амино-4-фенилхиназолина и их применение в качестве hsp90 модуляторов // 2421449

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые являются ингибиторами НSР90(белков теплового шока) и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, на которые влияет ингибирование HSP90.

Неврологически-активные составы // 2420520

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.

Пиримидинамидные соединения как ингибиторы pgds // 2420519

Изоиндоловые соединения и их применение в качестве потенциирующих факторов метаботропного глутаматного рецептора // 2420517

Фторзамещенные производные 2-оксо-азепана // 2419611

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R3/R3', R4/R4' и R5/R5' , где по меньшей мере один из R4/R4' или R5/R5' всегда представляет собой атом фтора, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

3,4-замещенные производные пирролидина для лечения гипертензии // 2419606

Азольные соединения с нейтротерапевтической активностью // 2418792

Некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения // 2418788

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе // 2404966

Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений // 2404962

Комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами // 2373200

Изобретение относится к области синтеза новых аналитических реагентов комплексообразующего типа, пригодных для допирования наночастиц и использования в области люминесцентно-спектрального анализа, технологии биочипов, а также в качестве экстрагентов ионов тяжелых и редкоземельных металлов.

Кристаллическая форма хинолинового соединения и способ получения данного соединения в указанной форме // 2370489

Изобретение относится к новому кристаллу (кристаллическая форма А) соединения формулы (1): который содержит от 5 до 15% воды и который, при порошковой рентгеновской дифракции, измеренной с применением CuK -излучения, демонстрирует пик с относительной интенсивностью более 25% при угле дифракции (2 ), равном 30,16°.

Способ получения органических соединений // 2360903

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил.

2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия // 2314295

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Способ получения ингибиторов hmg-coa редуктазы // 2299196

Изобретение относится к способу получения энантиомерно чистых ингибиторов HMG-CoA редуктазы. .

Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе // 2267484

Изобретение относится к новым производным диариловой кислоты формулы (Ia) где представляет собой хинолинил или оксазолил, замещенный фенилом и необязательно замещенный галогеном, причем указанный фенил может быть замещен алкоксигруппой или галогеном; а = 1; b = 0 или 1; R1, R2, R3, R4 представляют собой водород; А представляет: R5, R6, R7, R8 , R15, R16 представляют собой водород; с = 0; d = 0; g = целое число от 1 до 5; В и E представляют химическую связь; Z представляет собой HOOC-; R' и R" являются кольцевыми заместителями, более предпочтительно R' является водородом, алкокси, бензилокси, арилокси или фенилом; и R" является низшим алкилом или алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений // 2264391

Антибактериальные хинолиновые производные // 2439058