Способ получения производных 5,6-дигидро-4h-бензо[f]пирроло[1,2- ][1,4]диазепин-6-она

Описывается способ получения производных 5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она 1, включающий формирование пирролодиазепинового каркаса в результате реакции восстановления нитрогруппы N-(2,5-диоксоалкил)-2-нитробензамидов 4 в уксусной кислоте в присутствии железа при доведении реакции до кипения и выдерживании 60 минут при комнатной температуре.

Изобретение позволяет обеспечивать одновременное формирование пиррольного и диазепинового колец и повышение выхода конечных продуктов за счет изменения последовательности реакций и условий их проведения. 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α] [1,4] диазепин-6-она.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие высокой биологической активностью.

Соединение R R1 R2 R3
CH3 H H H
t-Bu H H H
CH3 CH3 H H
CH3 C6H5 H H
CH3 H CH3 H
CH3 H p-ClC6H4 H
CH3 H H CH3

Известно, что пирроло[1,2-α][1,4]бензодиазепины влияют на центральную нервную систему [G.W.Н.Cheeseman and S.G.Greenberg, Chem. Ind. (London), 1974, 916-917; b) F.Corelli, S.Massa, G.C.Pantaleoni, G.Palumbo and D.Fanini, Farmaco, 1984, 39, 707-717; A.Mai, R.Di Santo, S.Massa, M.Artico, G.C.Pantaleoni, R.Giorgi, M.F.Coppolino and A.Barracchini, Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 593-601], проявляя седативные [S.Massa, F.Corelli, M.Artico, A.Mai, R.Silvestri, G.C.Pantaleoni, G.Palumbo, D.Fanini and R.Giorgi Farmaco, 1989, 44, 109-123], антиконвульсантные, миорелаксантые [Т.Hara, Y.Kayama, Т.Mori, К.Itoh, H.Fujimori, Т.Sunami, Y.Hashimoto and S.Ishimoto, J.Med. Chem., 1978, 21, 263-268; S.Massa, M.Artico, A.Mai, F.Corelli, M.Botta, A.Tafi, G.C.Pantaleoni, R.Giorgi, M.F.Coppolino, A.Cagnotto and M.Skorupska, J. Med. Chem., 1992, 35, 4533-4541] и психотропные свойства [E.G.Glamkowski and Y.Chiang, J.Heterocycl. Chem., 1987, 24, 1599-1604; S.Massa, M.Artico, A.Mai, F.Corelli, G.C.Pantaleoni, R.Giorgi, D.Ottaviani and A.Cagnotto, Farmaco, 1990, 45, 1265-1281]. Кроме того, производные пирроло[1,2-α][1,4]бензодиазепина показали противовоспалительную [F.Corelli, S.Massa, G.Stefancich, G.Ortenzi, M.Artico, G.C.Pantaleoni, G.Palumbo, D.Fanini and R.Giorgi, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1986, 21, 445-449], анальгетическую [S.Saito, H.Umemiya, Y.Suga, M.Sato and N.Kawashima, WO Pat., 2003, WO 2003095427; Chem. Abstr., 139, 395821] и фунгицидную активность [Т.Gilkerson, R.J.Nash, J.F.E.Van Gestel and L.Meerpoel, WO Pat., 2002, WO 2002034752; Chem. Abstr., 136, 340708; b) L.Meerpoel, J.Van Gestel, F.Van Gerven, F.Woestenborghs, P.Marichal, V.Sipido, G.Terence R., Nash, D.Corens and R.D.Richards, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3453-3458].

В настоящее время известны методы синтеза пирроло[1,2-α][1,4]бензодиазепинов, основанные на использовании 1-[2-(аминометил)фенил]пирролов, которые вводят в кислотно-катализируемую конденсацию с альдегидами, протекающую аналогично реакции Пикте-Шпенглера [a) S.Raines, S.Y.Chai and F.P.Palopoli, J.Heterocycl. Chem., 1976, 13, 711-716; b) G.W.H.Cheeseman and S.G.Greenberg, J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 241-244; c) S.Massa, A.Mai, M.Artico, F.Corelli and M. Botta, Tetrahedron, 1989, 45, 2763-2772; d) S.Massa, A.Mai and M.Artico, Synth. Commun., 1990, 20, 3537-3545; e) S.Vega and M.S.Gil, J.Heterocycl. Chem., 1991, 28, 945-950] или подвергают ацилированию с последующей циклизацией при действии POCl3 (реакция Бишлера-Напиральски) [a) S.Vomero, R.Giuliano, М.Artico and G.Stefancich, Farmaco, 1980, 35, 110-119; b) S.Massa, A.Mai, R.Di Santo and M.Artico, J.Heterocycl. Chem., 1993, 30, 897-903; d) F.Esser, K.-H.Pook, A.Carpy and J.-M. Leger, Synthesis, 1994, 77-82; e) S.Massa, R.Di Santo, R.Costi and M.Artico, J. Heterocycl. Chem., 1993, 30, 749-753]. Ароматическая аминометильная группа также может нуклеофильно атаковать карбонильную функцию в положении 2 пиррольного кольца с образованием диазепинового фрагмента [a) G.De Martino, М.Scalzo, S.Massa, R.Giuliano and M.Artico, Farmaco, 1972, 27, 980-989; b) S.Rault, M.Cugnon de Sevricourt M. and M.Robba, Compt. Rend. Acad. Sc., 1978, 287C, 117-120]. Вместо аминометильной группы в данных реакциях использовали также соответствующие имины [I.Rault, S.Rault and М.Robba, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1929-1930; b) I.Rault, M.-P.Foloppe, S.Rault and M.Robba Heterocycles 1993, 36, 2059-2066], оксимы [E.E.Garcia, J.G.Riley and R.I.Fryer, J. Org. Chem., 1968, 33, 1359-1363] и амиды [a) M.Boulouard, S.Rault, A.Alsaidi, P.Dallemagne and M.Robba, J. Heterocycl. Chem., 1995, 32, 1719-1724; b) M.Boulouard, S.Rault, P.Dallemagne, A.Alsaidi and M.Robba, J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 87-91].

К основным недостаткам описанных методов относится либо применение труднодоступных реагентов, либо многостадийность процесса, что снижает суммарный выход целевого продукта.

Известен способ получения производных пирроло[1,2-α][1,4]диазепина, аннелированного с ароматическим и гетероароматическим кольцом [патент РФ №2323939 Способ получения производных пирроло[1,2-α][1,4]диазепина // Бутин А.В., Строганова Т.А., Василии В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А.]. В основе этого метода лежит кислотно-катализируемая рециклизация фуранового кольца фурфуриламидов ароматических или гетероароматических карбоновых кислот, содержащих в орто-положении аминогруппу, которая позволяет одновременно формировать как диазепиновый, так и пиррольный цикл.

В частности, для получения 1-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]-диазепин-6-она 1а в качестве исходного соединения использовали 5-метилфурфуриламид 2-аминобензойной кислоты 3а, который получали из 5-метилфурфуриламида 2-нитробензойной кислоты 2а при восстановлении гидразин гидратом в присутствии никеля Ренея. При проведении реакции рециклизации в уксусной кислоте в присутствии конц. соляной кислоты при 60-70°C в течение 10-15 минут выход целевого продукта составлял 47% [патент РФ №2323939 Способ получения производных пирроло[1,2-α][1,4]диазепина // Бутин А.В., Строганова Т.А., Василии В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А.].

Основным недостатком этого способа является невозможность получения производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она 1, содержащих заместители R1, R2 или R=t-Bu, а также низкий выход 1, содержащих заместитель R3.

Соединение R R1 R2 R3
а CH3 H H H
б t-Bu H H H
в CH3 CH3 H H
г CH3 C6H5 H H
д CH3 H CH3 H
е CH3 H p-ClC6H4 H
ж CH3 H H CH3

Так, проведение реакции рециклизации фурфуриламида 3ж (R3=Me) в этих условиях приводит к значительному уменьшению выхода пирролобензодиазепина 1ж до 11%. При использовании в качестве субстрата N-фурфуриламидов 3б-е образование соответствующих целевых продуктов не наблюдалось.

Задача изобретения - разработка нового способа получения производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она 1, содержащих различные заместители R, R1, R2, R3.

Техническим результатом является обеспечение одновременного формирования пиррольного и диазепинового колец и повышение выхода конечных продуктов за счет изменения последовательности реакций и условий их проведения.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 5,6-дигидро-4H-бензо [f]пирроло [1,2-α] [1,4] диазепин-6-она 1, включающем формирование пирролодиазепинового каркаса в результате реакции восстановления нитрогруппы N-(2,5-диоксоалкил)-2-нитробензамидов 4, реакцию доводят до кипения в уксусной кислоте в присутствии железа и выдерживают 60 минут при комнатной температуре.

Исходные производные N-(2,5-диоксоалкил)-2-нитробензамида 4 (таблица 1) были получены из 2-(2-нитрофенилкарбоксамидометил)фуранов 2 в результате кислотно-катализируемой реакции раскрытия фуранового цикла [A.V.Butin, S.K.Smirnov, F.A.Tsiunchik, M.G.Uchuskin and I.V.Trushkov, Synthesis, 2008, №18, 2943-2952; T.A.Stroganova, A.V.Butin, V.K.Vasilin, T.A.Nevolina and G.D.Krapivin, Synlett, 2007, 1106-1108].

Экспериментально было установлено, что оптимальным условием для одновременного формирования пирролодиазепинового каркаса является доведение реакции до кипения в уксусной кислоте в присутствии железа и выдерживание при комнатной температуре 60 минут. В этом случае удается не только повысить выходы соединений 1а, ж до 81 и 80% соответственно, но и получать производные 5,6-дигидро-4H-бензо [f]пирроло[1,2-α] [1,4]диазепин-6-она с различными заместителями R, R1, R2, R3.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α] [1,4]диазепин-6-она.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1 подтверждены данными 1Н, 13C ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).

Примеры осуществления заявляемого способа получения 1-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α] [1,4]-диазепин-6-она 1а:

Пример 1

1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]-диазепин-6-он (1а)

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (3 г) и доводят до кипения, затем выдерживают 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5×30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 81% (0.62 г).

Тпл=235-236°C.

Найдено для C13H12N2O, %: C, 73.52; H, 5.45; N, 13.19.

Вычислено: C, 73.57; H, 5.70; N, 13.20.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.30 (с, 3H, Me), 4.09 (д, 3J=6.0 Гц, 2H, CH2), 5.98-6.02 (м, 2H, HPyr), 7.26 (дд, 3J=8.1 Гц, 4J=1.2 Гц, 1H, HAr), 7.38 (ддд, 3J=7.5 Гц, 3J=7.8 Гц, 4J=1.2 Гц, 1H, HAr), 7.54 (ддд, 3J=7.5 Гц, 3J=8.1 Гц, 4J=1.5 Гц, 1H, HAr), 7.92 (уш.т, 3J=6.0 Гц, 1H, NH), 7.95 (дд, 3J=7.8 Гц, 4J=1.5 Гц, 1H, HAr).

Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (δ, м. д.): 14.0, 38.0, 104.9, 109.5, 124.9, 126.2, 129.4 (2С), 131.2, 131.4, 132.7, 135.8, 170.7.

Пример 2

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (1 г) и выдерживают 60 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5×30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 70% (0.53 г).

Пример 3

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (3 г) и выдерживают 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5x30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 75% (0.57 г).

Пример 4

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (5 г) и выдерживают 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5×30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 75% (0.57 г).

Пример 5

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (1 г) и кипятят 60 мин. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5x30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 65% (0.49 г).

Пример 6

К раствору соединения (4а) (1 г, 3.6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют железо (3 г) и кипятят 30 минут. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до pH~7. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают горячим этилацетатом (5×30 мл), не смешивая с маточным раствором. Объединенные органические вытяжки сушат и упаривают досуха при пониженном давлении; остаток растворяют в смеси этилацетат-петролейный эфир (1:2) и пропускают через слой силикагеля. Очищенный раствор упаривают при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и оставляют кристаллизоваться. Выход 76% (0.58 г).

Как следует из приведенных примеров, проведение реакции при комнатной температуре с использованием различных количеств железа вызывает увеличение продолжительности процесса от 48 до 60 часов.

Кипячение реакционной смеси с 1 г железа в течение 60 минут приводит к большему осмолению реакционной смеси и, как следствие, к снижению выхода целевого продукта. Меньшее осмоление и увеличение выхода пирролобензадиазепина наблюдалось при кипячении реакционной смеси в течение 20-30 минут с использованием 3 г железа. Оптимальным вариантом является использование железа в количестве 3 г, доведение реакционной смеси до кипения и выдерживание 60 минут при комнатной температуре. Именно в этом случае выход 1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]-диазепин-6-он (1а) достигает 81%.

Заявляемым способом получен ряд производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она 1 а-ж.

Способ получения производных 5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-α][1,4]диазепин-6-она общей формулы 1,

Соединение R R1 R2 R3
СН- H Н Н
16 t-Bu H H H
СН3 СН3 H H
1 г СН3 С6Н5 H H
СН3 H СН3 H
СН3 H р-СlС6Н4 H
СН3 H H СН3

характеризующийся тем, что формирование пирролодиазепинового каркаса происходит в результате проведения реакции восстановления нитрогруппы N-(2,5-диоксоалкил)-2-нитробензамидов 4 в уксусной кислоте в присутствии железа, реакцию доводят до кипения и выдерживают 60 мин при комнатной температуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формул Ia, Ic, Ig, Ik и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении каннабиноидного рецептора 1. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к способу получения метил 7-арилкарбамоил-6-бензоил-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов общей формулы , где Ar представляет собой 4-хлорфенил или 4-метоксифенил, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному, представленному формулой (I): где кольцо А представляет 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S; RA представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, COW1, COOW1 или CONW2W3, в которых W1-W 3 независимо представляют атом водорода или низшую алкильную группу; m представляет целое число 0 или 2; кольцо В представляет бензольное кольцо или тиофеновое кольцо; RB представляет атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу или OW 4, в которой W4 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; n представляет целое число 0-2; Е 1 представляет атом кислорода; Е2 представляет атом кислорода; U представляет ординарную связь или низшую алкиленовую группу; Х представляет группу, представленную Y, -CO-Y, -SO 2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z или -O-Z, в которой L представляет низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксигруппой; Y представляет группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют атом водорода, низшую алкильную группу или Z, при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием циклической аминогруппы; Z представляет циклоалкильную группу, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенильной группой, необязательно замещенной галогеном или алкокси группой; 6-8-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенилом; фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена гидроксигруппой или алкоксигруппой, алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, гидроксигруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилокси группой или ацилокси группой, алкилтио группы, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы; пиридил; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новой кристаллической форме соединения формулы (I), которое обладает свойствами антагониста Р2т и может найти применение для профилактики артериальных тромботических осложнений у пациентов при заболеваниях коронарной артерии, цереброваскулярным и периферическим сосудистым заболеванием.

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к области органической химии и касается синтеза гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она формулы 1 а-д кипячением 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты с последующей обработкой гидрокарбонатом натрия при кипячении

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п

Изобретение относится к области химии конденсированных гетероциклических систем, конкретно - способу получения натриевых солей 5-NR1R2-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов, общей формулы: где NR1R2=NH2 ; NHAlk, где Alk=C1-С6, в том числе разветвленный или циклоалкил-С3-С6; NAlk2, где Alk=С1-С6, в том числе разветвленный или циклоалкил-С3-С6; N(CH2) n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(СН2СН2) 2O; NHAr, где Ar=С6Н5, C6 H4R3, где R3=Alk(C1 -С6), NO2, F, Cl, Br, I

Изобретение относится к новым конформационно устойчивым соединениям общей формулы (I), которые имитируют вторичную структуру областей биологически активных пептидов и белков, имеющих обратную конфигурацию, являются миметиками с обратной конфигурацией

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2- ] [1,4] диазепин-6-она

Наверх