Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола



Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола

 


Владельцы патента RU 2425038:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Описывается новый путь региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола путем взаимодействия 4-амино-1,2,4-триазола с ди(4-цианфенил)-галогенметаном и полученную соль 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 количественно дезаминируют действием нитрита натрия в соляной кислоте. Описываемый способ позволяет получать соединение I высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I).

Соединение I впервые синтезировано авторами препарата (US 4978672, 5352795) двумя путями: аралкилированием 1,2,4-триазола 4-цианбензилбромидом с получением 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), который арилируют 4-фторбензонитрилом, либо аралкилированием 1,2,4-триазола ди(4-цианфенил)хлорметаном (III, Х=Cl, схема 1).

Реакции 1 и 3 приводят к образованию смесей соединений II и I с их 4-изомерами, которые разделяют хроматографическими либо иными методами.

Заявленные позже многие способы направлены на усовершенствование условий проведения реакции 2 и разделения смесей, использование в реакциях типа 3 других α-замещенных 4,4'-дициандифенилметана, а также на повышение региоселективности замещения в триазольном цикле. Полная региоспецифичность получения соединения II достигается по способу US 2006/0128775 A1 введением в реакцию с 4-цианбензилбромидом 4-амино-1,2,4-триазола с получением 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), который реакцией 2 превращают в соединение I (схемы 1 и 2).

Этот способ можно принять как прототип данного изобретения.

4-Цианбензилбромид (300 г, 1,53 М) и 4-амино-1,2,4-триазол (141,5 г, 1,683 М) в 3 л изопропанола нагревают 5 часов при 80-85°С, постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С, перемешивают 2 часа, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, затем гексаном и получают 310 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), выход 72,2%.

К раствору соединения IV (275 г, 0,982 М) в 1,1 л воды при 0-5°С прибавляют 196,5 мл (1,08 М) соляной кислоты, а затем раствор 74,5 г (1,08 М) нитрита натрия в 275 мл воды, перемешивают 6 часов при 0-5°С, а затем 2-3 часа при 30-35°С. Избыток азотистой кислоты разлагают мочевиной и экстрагируют примеси метиленхлоридом, добавляют 25%-ный раствор аммиака до pH 8-8,5 и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и концентрируют до сиропообразной жидкости, к которой добавляют смесь изопропанол : гексан (20:80), перемешивают 2 часа при 8-10°С, отфильтровывают, промывают 75 мл гексана и получают 150 г 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), выход 82,9%.

Раствор 100 г (0,543 М) соединения II в 50 мл диметилформамида прибавляют при -(10-5)°С к раствору 122 г (1,085 М) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида, перемешивают 1 час, затем прибавляют раствор 77 г (0,592 М) 4-фторбензонитрила в 500 мл диметилформамида и перемешивают 3 часа при -(10-5)°С. Реакционную смесь нейтрализуют 700 мл 1N соляной кислоты до pH 7,5-8 и отгоняют диметилформамид под вакуумом. К остатку добавляют изопропанол, перемешивают 1 час и отфильтровывают 125 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 1,37 л этилацетата и получают 90 г 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, чистота 99,9% (ВЭЖХ), выход 58%. Суммарный выход ~35%.

Недостатком этого способа является низкий выход. Кроме того, известно, что арилирование 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II) 4-фторбензонитрилом протекает очень трудно. Так, условия реакции 2 по прототипу те же, что в US 4978672, но в нем выделение соединения I очень сложное и не приводится выход (примеры 20 и 2). На сложность этой реакции указывают и варианты усовершенствования условий ее проведения: температурного и временного режимов, реакционной среды, состава и порядка введения реагентов, а также приемов очистки продукта (например, WO 2007/090464 A1, WO 2009/069140 A1, WO 2007/054964 A2).

Следовательно, достоинством прототипа является региоспецифичность получения промежуточного продукта II, а недостатком - сложность получения из него целевого продукта I и низкий выход.

Задачей данного изобретения является региоспецифический способ получения соединения I с высокими выходом и чистотой.

Поставленная задача решается новым путем синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I) через соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V), которые подвергаются дезаминированию (схема 3).

Соли триазолия V можно получить взаимодействием 4-амино-1,2,4-триазола с ди(4-цианфенил)галогенметанами III (Х=Hal), способы получения которых известны (US 4978672, 5352795, WO 2007/144896 Al, US 2007/0112202 A1). Условия реакции (растворитель, температура, продолжительность) зависят от атома галогена. Так, при кипячении раствора стехиометрических количеств 4-амино-1,2,4-триазола и бромида III в изопропаноле в течение 25-30 часов бромид триазолия V по мере образования выпадает в осадок и отфильтровывается в практически чистом виде (непрореагировавшие исходные вещества и примеси уходят в фильтрат) с выходом около 70%.

Дезаминирование солей триазолия V протекает очень легко и количественно при действии нитрита натрия в кислой среде, преимущественно в разбавленной соляной кислоте. Так, бромид триазолия V уже при комнатной температуре превращается с выходом ≥97% в соединение I с т.пл. 185-186°С (лит. т.пл. 181-183°С [US 4978672], 186°С [WO 2007/144896 A1]) и чистотой >99,5% (ВЭЖХ). Суммарный выход соединения I составляет 68%, по прототипу - 35%.

Соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V) получены впервые. Помимо галогенид-ионов они могут содержать другие анионы. Это имеет и практическое значение, например, при замене аниона для более полного выделения соли V либо при ее получении из 4-амино-1,2,4-триазола и, например, тозилата ди(4-цианфенил)метанола.

Таким образом, найден новый путь региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I, летрозола), имеющий неоспоримые преимущества перед всеми известными путями и способами его получения. Они состоят в том, что последний интермедиат - соль триазолия V получается с хорошими выходами и необходимой степенью чистоты даже без очистки и количественно превращается в летрозол фармакопейной чистоты.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного исполнения.

Пример 1

4-Амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромид

Раствор 30 г (0,1 М) ди(4-цианфенил)бромметана и 11 г (0,13 М) 4-амино-1,2,4-триазола в 300 мл изопропилового спирта кипятят 25 часов, затем охлаждают до 0°С, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, сушат и получают 26,7 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, выход 70%. Белые кристаллы, т.пл. 215-216°С. Найдено, %: С 53,74; Н 3,54; N 21.93; Br 20,81.

С17Н13N6Br

Вычислено, %: С 53,56; Н 3,41; N 22,05; Br 20,98.

Пример 2

1-[Ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол

К 10 г (0,026 М) 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, полученного в примере 1, в 50 мл воды при 0-5°С прибавляют 5 мл (0,06 М) конц. соляной кислоты, а затем прикапывают раствор 2,1 г (0,03 М) нитрита натрия в 50 мл воды, перемешивают 2 часа при 0-5°С и 2 часа при комнатной температуре, нейтрализуют аммиаком до pH 8-8,5 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают досуха и получают 7,3 г (0,025 М) 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола. Выход 97%, т.пл. 185-186°С, чистота 99,6% (ВЭЖХ).

Аналогично получают 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол из 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)хлорида.

1. Способ региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, заключающийся в том, что 4-амино-1,2,4-триазол подвергают взаимодействию с ди(4-цианфенил)галогенметаном и полученную соль 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 дезаминируют действием нитрита натрия в кислой среде.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ди(4-цианфенил)галогенметана используют ди(4-цианфенил)бромметан.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что первую стадию способа осуществляют в среде органического растворителя.

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, преимущественно изопропанол.

5. Соли катиона 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 формулы
,
где Х - галоген.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Изобретение относится к медицине и фармации, в частности, к созданию нового биологически активного соединения, являющегося активной основой для создания лекарственных препаратов с широким спектром фармакологического действия.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений. .

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. .

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилтиокарбаматам общей формулы I: где Z означает атом азота или СН-группу; n означает целое число от 1 до 5; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксикарбонильную группу числом атомов углерода от 1 до 4, алкилсульфанильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; обладающим фунгицидной активностью.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным N-[( -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам общей формулы I: где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.

Изобретение относится к применению замещенных 1-(2-феноксиэтил)-1,2,4-триазолов общей формулы I где R=H, Hal, Alk, AlkO, перфторалкил, нитро и n - целое число от 0 до 5, в качестве нематоцидов и нематоцидной композиции на основе указанных выше соединений

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения 5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных, и может быть использовано в производстве фармацевтических субстанций, гербицидов, фунгицидов, красителей и фотоматериалов

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения)

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью антагониста рецептора 1 типа ангиотензина II (AT 1) и активностью ингибирования неприлизина

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[ -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I: где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью
Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к синтезу новых соединений, которые можно использовать в создании лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а конкретно к способу получения (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1, 2, 4-триазолил-5-тиоацетата. Целевой продукт получают в две стадии: на первой стадии получают водный раствор L-лизина путем растворения L-лизина гидрохлорида в воде, пропускания раствора через хроматографическую колонку с дальнейшим пропусканием воды до отсутствия L-лизина в элюате и последующим выпариванием элюата до получения содержания L-лизина в остатке в концентрации 35-45%, на второй стадии к раствору L-лизина добавляют этанол, потом 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат и реакционную смесь кипятят при перемешивании 35-40 минут, охлаждают на 3-5°С, добавляют активированный уголь и кипятят еще 20-30 минут, фильтруют, к горячему фильтрату добавляют спирт этиловый 96°, охлаждают до 25-30°С, потом до 0 -+5°С, отфильтровывают осадок, промывают этанолом и сушат. Способ позволяет получать целевой продукт, биологическая активность которого значительно превышает активность рацемата, выход целевого продукта является максимальным, а качество отвечает требованиям Фармакопеи. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции. Было обнаружено, что производное триазола, в котором в одном из 3- и 5-положений триазольного кольца содержится (ди)алкилметил или циклоалкил, каждый из которых замещен -O- (арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых может быть замещена, или (низший алкилен)циклоалкил), а в другом положении содержится арильная, гетероциклическая или циклоалкильная группа, каждая из которых может быть замещена, или его фармацевтически приемлемая соль, обладает мощным ингибирующим действием в отношении 11в-HSD1. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 141 табл., 89 пр.

Изобретение относится к соединению формулы и к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также касается фармацевтической композиции, предназначенной для лечения β-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий, на основе указанного соединения. Технический результат - получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 38 ил., 14 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения. Также изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата. Технический результат - соединения формулы (I) в качестве ингибиторов NHE3 обмена Na+/H+. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 1 табл., 756 пр.
Наверх