Фармацевтическое устройство (варианты), устройство для ввода фармацевтического продукта и способ хранения и подготовки фармацевтического продукта
Изобретение относится к области медицины и фармации и касается фармацевтического устройства, содержащего биологические материалы, такие как вакцины, которые могут быть стабилизированы в определенных стекловидных материалах, растворимых в воде. Было предложено формировать эти стекловидные материалы в виде порошка, взвешенного в неводной жидкости для инъекции в пациента. Стекловидный материал помещен на пористой мембране, отдельно от элюента. Когда требуется ввести биологический материал, элюент можно передать через мембрану, растворяя стекло и обеспечивая перенос вещества вместе с жидкостью в тело пациента. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому устройству для ввода лекарственных веществ пациентам. Многие фармакологические вещества находятся в водном растворе или в суспензии и из-за наличия воды должны быть охлаждены, чтобы не допустить потери их свойств.
Также проявляется интерес к разработке способа хранения, транспортировки и применения вакцин без необходимости их охлаждения. Одна ветвь исследования сосредоточена на использовании стекловидных материалов, и эти работы показали, что данные материалы имеют определенный потенциал для хранения вакцины при температуре окружающей среды и при повышенных температурах, и без потери свойств при замораживании на длительный период времени.
Серьезная трудность в этом подходе - необходимость повторно растворять твердые стекловидные материалы в воде непосредственно перед использованием, чтобы ввести их инъекцией в тело пациента. Это чревато опасностью, потому что может использоваться неправильное количество жидкости, заканчиваясь неправильной дозировкой для пациентов. С некоторыми лекарствами возникает проблема сохранения свойств, например вакцина против кори становится весьма нестабильной сразу после того, как она регидратирована, и имеет продолжительность хранения всего несколько часов. Если вакцина оставлена на хранение дольше этого срока, она становится неактивной и не защищает от болезни. Точно так же, повторно созданная жидкость, возможно, не стерильна и может привести к серьезной и даже фатальной инфекции реципиентов. Поэтому требуется устойчивая форма вакцины, которая автоматически и правильно ресуспендирована для инъекции, либо устойчивая жидкая форма, которая вводится немедленно без восстановления.
В одной ранее предложенной методике предлагается суспендировать растворимые в воде стеклянные частицы, в которых стабилизировано активное вещество, в неводной жидкости-носителе как описано Розером и Гарсией Кастро в документе WO 0232402. Однако этому способу присущи недостатки, связанные с нахождением и манипулированием жидкости-носителя и стекловидного материала, чтобы создать постоянную суспензию, которая была бы способна к прохождению через иглу шприца, и была бы безопасной для пациентов.
Патент US 2003/0068354 А (Рейф) описывает устройство вакцинации специально для инъекции генетических материальных вакцин. Генетический материал химически связан на мембране анионного обмена и затем сохраняется лиофилизацией. Чтобы удалить материал из мембраны, используется буферный раствор, который избирательно удаляет генетический материал из мембраны, освобождая его для передачи элюентом.
В вышеупомянутой системе выгодно используется собственная устойчивость генетического материала, который может быть относительно легко заморожен или высушен. Его функциональные возможности также основаны на относительно низкой связующей способности генетического материала с тем, чтобы могли быть использованы нижние буферные зоны. Однако вышеупомянутая система не годится для переноса большего количества термолабильных материалов, таких как белок или вирусные вакцины, которые денатурализуют в течение нескольких часов, и при неправильном хранении они будут гораздо менее адаптивными к процессам лиофилизации.
Кроме того, прочность связи белков с ионообменной мембраной, во многих случаях, может быть намного более сильной, чем для генетического материала. Таким образом, удаление белковой вакцины из мембраны ионного обмена потребовало бы использования сильных химических буферных растворов, которые могли быть потенциально вредными при применении вакцины для младенцев.
Кроме того, мембраны ионного обмена являются совершенно неподходящими для использования со стекловидными материалами, которые ингибируют формирование химической связи вакцины с ионообменной мембраной и дополнительно вызвали бы блокирование пор мембраны, ингибируя поток элюента.
Изобретение обеспечивает фармацевтическое устройство, содержащее средство, определяющее путь для потока жидкости носителя к пациенту, фармацевтический материал, стабилизированный в стекловидном веществе и приспособленный для переноса в жидкости носителя по пути течения к пациенту, отличающееся тем, что стекловидное вещество формируется как покрытие на опорной поверхности; опорная поверхность подвергается воздействию жидкости на указанном пути течения жидкости, и стекловидное вещество растворяется в жидкости так, чтобы при растворении освобождался фармацевтический материал в жидкости, прежде чем поступить в тело пациента.
Выражаясь иначе, изобретение обеспечивает устройство для ввода на жидком носителе фармацевтического продукта, содержащее средство, определяющее канал для потока жидкости во время ввода, отличающееся активным фармацевтическим материалом, стабилизированным в стекловидном материале, который растворим в жидкости, и этот состав формирует покрытие на опорном средстве, расположенном в канале с тем, чтобы стекловидный материал растворился в жидкости, выделяя, таким образом, фармацевтический продукт в жидкость по пути ее протекания к пациенту.
Отметим, что, в отличие от известной технологии, здесь нет никакой физико-химической связи стабилизированного фармацевтического материала с подложкой, чтобы облегчить скорость растворения в элюенте. Поскольку элюент действует только, как растворитель для опорного стекла и не ограничен условием необходимого сосуществования с фармацевтическим материалом для продолжительных промежутков времени, становится возможным использовать чистую воду или водный солевой раствор в виде указанной жидкости.
Изобретение может также быть выражено как способ и, согласно дальнейшей цели изобретения, устройство для ввода жидкости в пациента, содержащее средство, определяющее канал для потока жидкости во время ввода, отличающееся наличием активного фармацевтического материала, расположенного в канале так, чтобы он был растворен или рассеян в текущей жидкости по пути к пациенту.
Выражая способ изобретения другом образом, изобретение обеспечивает способ подготовки фармацевтического продукта до ввода пациенту, в котором жидкость-носитель течет по каналу, содержащему активный ингредиент, стабилизированный стекловидным веществом так, что биологический агент становится растворенным или рассеянным в жидкости до ввода в тело пациента.
В одном предпочтительном варианте изобретения используется шприц для создания давления на жидкость, чтобы она протекала через иглу и через пористый материал. Однако в изобретении с равным успехом могут быть использованы другие средства доставки, такие как глазные капельницы, ингаляторы для глубокого вдоха, распыляемые в нос растворы или вспрыскиватели, для которых не обязательно иметь хорошо сформированный канал для потока жидкости.
Опорная поверхность предпочтительно определяется материалом, который проницаем для жидкости. Этот материал может быть сформирован из непрерывных элементарных волокон, проволоки или частиц, по которым может течь жидкость, заканчиваясь дисперсией или растворением фармацевтического материала в жидкости с образованием суспензии или раствора. Однако возможны и другие средства, например, фармацевтический материал мог быть осажден на стенке, которая определяет канал для потока жидкости.
Было найдено, что хорошо работает опорная поверхность в виде листа, предпочтительно с опорной структурой, расположенной вниз по потоку жидкости по листу.
Чтобы выполнить требования ограничения объема жидкости, которая может быть введена как часть вакцины, предпочтительно, чтобы использовался только малый объем жидкости для передачи всего материала на пористом теле в эту жидкость. Для маленьких детей этот объем должен составлять менее 1 мл, предпочтительно меньше или равным 0,5 мл, который является стандартной дозой, общепринятой для современных вакцин. Чтобы достичь этой цели, предпочтительно, чтобы материал, формирующий пористое тело, должен:
- не разбухать, чтобы сохранить жидкость-носитель вместо того, чтобы просто позволить ей просто протекать;
- иметь большую площадь поверхности с тем, чтобы она могло впоследствии нести высушенный фармацевтический материал как тонкий слой, который быстро растворяется или рассеивается иным;
- иметь функциональный размер пор, предпочтительно от 1 до 100 микронов, более предпочтительно от 3 до 50 микронов и наиболее предпочтительно от 6 до 30 микронов, который не перекрывает канал жидкости, несущей фармацевтический материал;
- являться гидрофильным, или может быть легко предоставлен как гидрофильный, поскольку материал, формирующий стекло, имеет сильную капиллярность и вытягивает раствор, формирующий стекло, содержащий стабилизируемую вакцину по всему пористому телу, чтобы гарантировать формирование тонкого стекла после высыхания;
- иметь врожденное низкое сродство для физико-химической связи с активным агентом;
- иметь высокую объемную емкость, чтобы ввести наибольшее количество активного ингредиента, который будет запасен на наименьшей возможной мембране;
- не терять волокон, которые могут быть опасными, если попадут вместе с вакциной в тело пациента.
Примеры подходящих пористых материалов включают синтетические пластичные материалы, из которых наиболее подходящими были найдены полипропилен и полиэфир. Примеры менее подходящих пористых материалов включают целлюлозу, стекловолокно и соединения целлюлозы/стекла. Примеры неподходящего пористого материала - нитроцеллюлоза или ионообменные, или наполненные мембраны, которые активно связывают активные молекулы, составляющие вакцину.
Волокнистые структуры предпочтительны, поскольку они, среди прочего, имеют большую площадь поверхности и, таким образом, обеспечивают больший объем или нагрузочную способность. Функциональный размер поры связан с диаметром частицы, которая может пройти через нее. Это не обязательно представляют размер пространств между волокнами, но размер пространства в результате ступенчатого расположения пространств между волокнами, которые формируют толщину мембраны. Предпочтительно, чтобы стекло формировало покрытие на волокнах, с тем, чтобы определить пространства между волокнами, благодаря чему жидкость может пройти через пространства, растворяя смежное стекло и, таким образом, неся активный ингредиент.
Мембрана как описано выше, хотя и имеет независимое изобретательское преимущество, согласно другой цели изобретения входит в фармацевтическое устройство, определяющее волокнистое тело и стекловидный материал, стабилизирующий активный ингредиент, осажденный на волокнах, причем покрытые волокна определяют пространства между ними, благодаря чему растворитель может пройти через устройство, растворяя стекловидное вещество.
Мембраны, имеющие функциональный размер пор менее 1 микрона, продемонстрировали низкие скорости извлечения, где скорость извлечения - объем активного вещества, которое растворяется, когда стандартный объем воды пропускают через него, используя шприц. Например, мембраны с функциональными размерами пор 0,22 микрона и 0,45 микрона имеют скорость извлечения менее чем 30%. Сохраняется тенденция, при которой, по мере увеличения размера пор, скорость извлечения также увеличивается до предела в диапазоне размера пор, равного 50 микронам. Мембраны с размерами пор между 10 и 70 микронами все показали скорость извлечения более чем 70%, а мембраны с размерами пор 6 микронов имеют скорость извлечения приблизительно 60%. Однако мембраны при увеличении размера пор выше 25 микронов и, в частности, выше 30 микронов имеют низкую нагрузочную способность, и формируемые из них стекла часто демонстрируют плохое качество стекла. Предполагается, что стекла, которые формируются на мембранах с размером пор выше 100 микронов, имеют слишком плохое качество, чтобы быть полезными для использования.
Хотя мембраны, имеющие размеры пор от 1 до 100 микронов вполне работоспособны, предпочтительны мембраны, имеющие размер пор от 3 до 50 микронов, причем размер пор от 6 до 25 микронов является наиболее предпочтительным.
Чтобы ингибировать физико-химическую связь между пористым телом и активным средством, может оказаться необходимым обработать пористое тело блокирующим агентом перед наложением на него активного материала. В идеале действие блокирующего агента заключается в занятии участков, где возникла бы физико-химическая связь между пористым телом и активным средством. Примеры подходящих блокирующих агентов - белки, такие как казеины или сывороточные альбумины, поверхностно-активные вещества, такие как Твин 20 или Твин 80 (RTM of ICI Americas Inc) или предпочтительно полимеры, такие как поливинил пирролидон.
Волокнистый материал может в случае необходимости быть гидрофильным, например предварительно обрабатывая его подходящими поверхностно-активными веществами. Примеры таких материалов включают известные в производстве эмульсии для инъекций.
Предполагается, что жидкий носитель обычно будет водным, при этом любой стеклянный стабилизатор должен будет быть растворимым в водной жидкости. Примеры предпочтительных стекол включают: аминокислотное стекло, сахарное стекло, стекло фосфорнокислого кальция или металл-карбоксилатное стекло. Альтернативные возможности могут состоять в использовании впрыскиваемых эмульсий, имеющих водную фазу или неводные жидкости, такие как нетоксичные масла, когда агент, стабилизирующий растворимость, должен будет соответствовать таким альтернативным жидкостям.
Ниже описывается пример изобретения со ссылками на сопровождающие чертежи, на которых:
Фигура 1 - поперечный разрез по оси инжектора, воплощающего изобретение;
Фигура 2 - схематичное изображение деталь части мембраны, используемой в инжекторе по фигуре 1;
Фигура 3 - оптическое изображение под микроскопом тонкого среза мембраны, показанной схематично на фигуре 2, где волокна были покрыты описанным здесь способом стекловидным материалом, содержащим флуоресцентный радиоактивный индикатор; и
Фигура 4 - диаграмма, иллюстрирующая восстановление стабилизированной вакцины гепатита В, хранящаяся с различными промежутками времени на мембране при 55°С, и затем пропущенная через однажды использованный 0,5 - миллиметровый физиологический раствор.
На фигуре 1 показан корпус 1 дискообразной формы, соединенный с возможностью съема с выпускным отверстием обычного шприца 2 и также с иглой шприца 3.
Корпус 1 формируется из двух частей 1А и 1В, изготовленных из синтетической пластмассы, приемлемой с медицинской точки зрения, и сваренных по периферии. Каждая из частей корпуса имеет круглые кольцевые канавки 1С и прямые радиальные канавки 1D. Радиальные и круговые канавки соединены в их точках пересечения, определяя входную камеру в части 1А и выходную камеру в части 1В. Входная камера увеличивает поперечное сечение потока жидкости от шприца в прямом направлении. Эта конструкция обеспечивает полное и равномерное смачивание жидкостью мембраны и ее пропускание через мембрану (как описано ниже), когда жидкость переходит из входной камеры в выходную камеру. Выходная камера создает обратный эффект и служит для сбора жидкости и направления ее к относительно узкому выпускному отверстию 4, откуда она попадает в иглу 3 и из нее в тело пациента.
Входная камера и выходная камера выполнены с расчетом снижения до минимума мертвого объема между шприцем и иглой. Эта конструкция держателя фильтра известна специалистам в данной области техники как " встроенный фильтр". Встроенные фильтры поставляются торговыми компаниями, такими как Millipore, Pall, Sartorius и Batman.
Круглая мембрана 5 удерживается между противоположными внутренними поверхностями частей 1А и 1В и служит для размещения на ней введенного фармацевтического материала, который будет введен пациенту.
Мембрана 5 подготавливается следующим образом, начиная с подготовки полипропиленовой мембраны с функциональным размером пор 20 микронов, поставляемой различными известными поставщиками, включая Pall Corporation. Эта мембрана 5 изготовлена в виде тонкого листа толщиной приблизительно 1 мм.
Сначала мембрана обрабатывается 100% этанолом, затем 2% (по объему) полиэтиленоксидом (20) сорбитан-монолауратаном (Твин 20, растворенный в воде) в течение 20 минут. Обработанные поверхностно-активным веществом мембраны полностью высушиваются при температуре 25°С. Этот процесс преобразует мембрану 5 из гидрофобного состояния в гидрофильное состояния, которое обеспечивает последующую загрузку фармацевтического материала.
Если необходим блокирующий агент, через мембрану может быть пропущен 1% водный раствор поливинил пирролидона (PVP). После этого мембрана должна быть промыта чистой водой, чтобы удалить любой избыточный PVP, и затем сушиться при температуре 25°С. Этот процесс формирует очень тонкое покрытие, толщиной в одну молекулу PVP на волокнах мембраны, и оно действует, как фармацевтически приемлемый блокирующий агент, чтобы предотвратить нежелательное прилипание активного биологического агента на мембранные волокна.
Раствор 50% по весу (общее количество) смеси глутамата мононатрия (MSG) и аспартата мононатрия (MSA) в равном мольном отношении подготавливается в воде и активном биологическом агенте (в этом примере активная вакцина гепатит В/гидроокись алюминия) добавленная в количестве, чтобы дать конечное полезное отношению MSG/MSА 40:1.
50 микролитров полученного раствора вакцины затем загружаются в центр мембраны. Раствор распространяется капиллярно по большей части площади мембраны, и мембрана сушится при температуре 65°С в течение ночи в термостате, оборудованном вентилятором и прибором регулирования влажности. Эти условия позволяют MSG/MSA формировать смешанное стекло с остаточной влажностью от 0,5% до 5% по объему и с температурой стеклования приблизительно 40°С. Полученная мембрана несет 10 микрограммов вакцины, связанной с 0,57 миллиграмма активной гидроокиси алюминия, стабилизированного 22,8 миллиграммами MSG/MSA.
На фигуре 2 - вид части полученной мембраны 5 при большом увеличении. Она сформирована на подложке из волокон полипропилена 5А, имеющего пространства 5В, размер которых может измениться в большом диапазоне, причем у многих диаметр волокна будет во много раз больше чем размер действующих пор мембраны. Поверхность волокон несет слой 5С, который формирует фармацевтическое вещество, содержащее вышеописанную смесь MSG/MSA, вакцины и вспомогательного адъюванта.
На фигуре 3 представлено изображение оптического тонкого среза, полученного с помощью конфокального микроскопа. Стекловидная матрица, осажденная на мембранных волокнах, была сделана флуоресцентной добавлением небольшого количества декстран-флуоресцеина как вещество вакцины плацебо до высыхания. Это обеспечивает визуализацию стекла после лазерного возбуждения. Стекло появляется как тонкая оболочка, покрывающая волокна мембраны 6А и иногда как паутина между смежными волокнами 6В.
Каждый мембранный диск 5 помещен в часть корпуса, 1В (фигура 1) и эти две части 1А и 1В сварены, чтобы сформировать удобно упакованное изделие, которое может храниться и транспортироваться без охлаждения благодаря стабилизирующему эффекту MSG/MSA. Все устройство упаковано в водонепроницаемый пакет из фольги (не показано) для хранения.
В пункте использования пакет открывается, и корпус 1 устанавливается на обычный шприц 2, заполненный на нужный объем, например 0,5 миллилитра водным или физиологическим раствором, и снабженный иглой 3. При нажатии на поршень 2А водный или физиологический раствор проходит во входную камеру, определенную взаимосвязанными канавками 1С и 1D в части корпуса 1А, откуда жидкость вытесняется, т.е. поперечное сечение по направлению потока увеличивается с тем, чтобы раствор проник в стороны через все части структуры мембраны 5. По мере того, как раствор проходит через полости 5В мембраны, стекло слоя 5С растворяется, выпуская, таким образом, активную вакцину и адъювант в водный или физиологический раствор. Жидкий поток затем собирается в выходной камере, определенной бороздами 1С и 1D части корпуса 1В, и поступает в иглу 3, откуда он вводится пациенту. Поскольку биологический материал отделяется от раствора непосредственно перед назначением, его свойства никоим образом не ухудшаются.
Тонкость мембраны: ее большая область по сравнению с площадью поперечного сечения потока у впускного и выпускного отверстий корпуса и размер промежутков в структуре мембраны, все это позволяет жидкости и активному ингредиенту, который она несет, свободно течь через устройство, и большая часть активного вещества будет эффективно растворена или рассеяна в приемлемо малом объеме жидкости. Альтернативно, во время изготовления между концом шприца и мембраной 5 может быть вставлены фильтр, например, с размером пор 0,45 микрона или предпочтительно 0,2 микрона, на котором вакцина высушена, чтобы гарантировать чистоту и стерильность жидкой воды, или для воссоздания вакцины используется солевой раствор.
На фигуре 4 продемонстрировано, насколько эффективно устройство позволяет отмывать от мембраны стабилизированное активное вещество. На фигуре 4 показана средняя скорость извлечения вакцины гепатита В, когда 0,5 мл физиологического раствора пропускают через мембрану один раз. Каждый штрих представляет среднюю степень извлечения из 10 образцов, хранящихся в течение 0, 1, 2, 3 и 7 недель соответственно при температуре 55°С. Как можно видеть, степени извлечения близки к 100%, и разброс между образцами в каждой группе является небольшим.
Следует отметить, могут быть сделаны различные изменения в описанном примере, не выходя из объема изобретения, изложенного в приложенной формуле изобретения. Например, вакцина может быть замещена любым биологическим материалом, который обычно подвержен разложению, если хранится в жидком растворе или суспензии, такой как гормоны, белковые и вирусные вакцины и генетический материал; смесь MSG/MSA может быть замещена любыми другими растворимыми стабилизирующими стеклами, такими как чистое MSG, другие аминокислотные стекла, сахарное стекло, стекло фосфорнокислого кальция, металл карбоксилатной группы или их смеси; шприц может быть замещен автоматизированным устройством доставки жидкой вакцины для массовых прививок.
В альтернативном варианте жидкость может быть эмульсией масла в воде или воды в масле, кроме того, фармацевтический материал также может быть связан с водной фазой эмульсии, поскольку водная фаза растворяет стекло. В еще одном альтернативном варианте масляный элюент может использоваться в соединении с маслорастворимым стеклом.
В альтернативном процессе формования стекла жидкость на мембране 5 может быть заморожена и высушена в вакууме (сублимационная сушка).
1. Фармацевтическое устройство, содержащее: средство, определяющее путь для потока жидкости-носителя к пациенту, фармацевтический материал, стабилизированный в стекловидном веществе и служащий для переноса в жидкости-носителе по пути потока к пациенту, отличающееся тем, что стекловидное вещество формируется как покрытие на опорной поверхности, которая подвергается внешнему воздействию на указанном пути потока жидкости, причем опорная поверхность представляет собой пористое тело или является волокнистым телом, имеющим функциональный размер пор 1-100 мкм, а стекловидное вещество растворяется в жидкости таким образом, что при растворении фармацевтический материал освобождается и поступает в жидкость прежде, чем он будет введен пациенту.
2. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность формируется из синтетического пластического материала.
3. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность формируется из полипропилена или полиэфира.
4. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность имеет функциональный размер пор от 3 до 50 мкм.
5. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность имеет функциональный размер пор от 6 до 30 мкм.
6. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что стекловидные вещества формируют покрытие на волокнах, определяющее пространства вокруг волокон, через которые проходит жидкость.
7. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что жидкость-носитель является водной жидкостью.
8. Фармацевтическое устройство по п.7, отличающееся тем, что опорная поверхность не разбухает в результате контакта с водой.
9. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что на опорную поверхность наносится блокирующий агент.
10. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность является гидрофильной для применения растворимых в воде стекловидных веществ и гидрофобной для применения маслорастворимых стекловидных веществ.
11. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что опорная поверхность представляет собой лист, а также тем, что подложка листа расположена вниз по потоку листа.
12. Фармацевтическое устройство по п.1, отличающееся тем, что стекловидное вещество представляет собой аминокислотное стекло, сахарное стекло, стекло фосфорнокислого кальция или стекло карбоксилата металла.
13. Устройство для ввода фармацевтического продукта на жидком носителе в пациента, содержащее средство, определяющее канал для потока жидкости во время ввода указанного фармацевтического продукта, отличающееся активным фармацевтическим материалом, стабилизированным в стекловидном материале, который растворим в жидкости, при этом формируется покрытие при опорном средстве, расположенном в канале с тем, чтобы стекловидный материал растворился в жидкости, освобождая, таким образом, фармацевтический продукт в жидкость на пути к пациенту, причем опорное средство представляет собой пористое или волокнистое тело с функциональным размером пор 1-100 мкм.
14. Способ хранения и/или транспортировки биологического агента, стабилизированного в стекловидном веществе, растворяемом в жидкости-носителе, отличающийся тем, что биологический агент хранится в канале для потока упомянутой жидкости так, что агент может быть введен, прокачивая жидкость через канал и из него пациенту.
15. Способ подготовки фармацевтического продукта до ввода пациенту, в котором жидкость-носитель пропускается через канал, содержащий активный ингредиент, стабилизированный стекловидным веществом с тем, чтобы биологический агент мог быть растворен или рассеян в жидкости до ввода раствора пациенту.
16. Фармацевтическое устройство, содержащее волокнистое тело и стекловидный материал, стабилизирующий активный ингредиент, осажденный на волокнах, при этом покрытые волокна определяют пространства между ними, благодаря чему растворитель проходит через устройство, растворяя стекловидное вещество, причем волокнистое тело имеет функциональный размер пор 1-100 мкм.
