Твердый препарат


 


Владельцы патента RU 2426530:

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)

Предложено лекарственное средство для лечения диабета, содержащее часть (1) и часть (2), где (1) часть, содержит покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, включающие пиоглитазон или его соль, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и (2) часть, содержащая глимепирид. Частным случаем комбинированного средства предложена многослойная таблетка. Показано существенное повышение растворимости пиоглитазона при его использовании в одной таблетке с глимерипидом. 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, который используют в качестве средства для лечения диабета или тому подобного.

Уровень техники

Перечисленные ниже лекарственные препараты, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, такие как тиазолидиндионы, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, описаны в публикациях:

1) твердый препарат, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и поверхностно-активное вещество (см. международную публикацию WO 2005/041962);

2) фармацевтическая композиция со стандартной дозой лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, которая содержит комбинацию глимепирида и тиазолидиндиона, сенсибилизирующего к инсулину, и обеспечивает одновременное высвобождение каждого лекарственного средства со скоростями, подобными скоростям, достигаемым при раздельном введении дозированных форм с немедленным высвобождением глимепирида и тиазолидиндиона (см. патент US 2004/0147564 А);

3) фармацевтическая композиция, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, другое антидиабетическое средство и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция адаптирована для модифицированного высвобождения, по меньшей мере, одного вещества, сенсибилизирующего к инсулину и другого антидиабетического средства (см. международную публикацию WO 00/28989);

4) твердый препарат, который содержит частицы, включающие вещество, сенсибилизирующее к инсулину и частицы, включающие ингибитор HMG-CoA-редуктазы (см. международную публикацию WO 2004/108161);

5) твердый препарат, который включает (1) слой, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и (2) слой, содержащий (а) активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, (b) кристаллическую целлюлозу со средним размером диаметра частиц от 5 до 25 мкм, (с) кристаллическую целлюлозу со средним размером диаметра частиц от 30 до 100 мкм и (d) поливинилпирролидон К-90 (см. международную публикацию WO 2005/099760);

6) фармацевтическая композиция, которая содержит средство, усиливающее чувствительность к инсулину, в комбинации с одним или более другими антидиабетическими средствами, функциональный механизм действия которых отличается от механизма действия усиливающего чувствительность к инсулину средства (см. европейский патент ЕР 749751 А);

7) фармацевтическая композиция, которая содержит вещество, сенсибилизирующее к инсулину, средство, усиливающее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель (см. международную публикацию WO 98/57649);

8) фармацевтическая композиция, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, усиливающее секрецию инсулина, в количестве ниже максимального количества и фармацевтически приемлемый носитель (см. международную публикацию WO 99/03476);

9) композиция, содержащая антидиабетическое производное сульфонилмочевины и антидиабетическое средство глитазон в количествах, оказывающих синергическое действие (см. международную публикацию WO 98/36755);

10) способ приготовления покрытого оболочкой препарата, включающий нанесение покрытия посредством дисперсии гидрохлорида пиоглитазона в органическом растворителе, содержащем основу для покрытия, растворимую в органическом растворителе (см. международную публикацию WO 2004/006921);

11) способ приготовления покрытого оболочкой препарата, включающий нанесение покрытия посредством водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей основу для покрытия с низкой вязкостью (см. международную публикацию WO 2004/067001); и

12) твердый препарат, имеющий твердость от 100 до 400 Н и включающий фазу, в которой вещество, сенсибилизирующее к инсулину и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, равномерно диспергированы (см. международную публикацию WO 2004/030700).

Раскрытие изобретения

Твердый препарат, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является предпочтительным в силу того, что указанные эффективные ингредиенты проявляют способность к растворению, подобную способности двух видов твердых препаратов, независимо содержащих указанные эффективные ингредиенты.

Авторы настоящего изобретения изучали свойство растворения обоих ингредиентов из твердого препарата, содержащего вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и вначале столкнулись с проблемой, заключающейся в том, что на степень растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину из твердого препарата оказывает влияние та часть, которая содержит активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и растворение замедляется по сравнению с растворением вещества, сенсибилизирующего к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину, в качестве активного ингредиента”.

Для решения описанной выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и, в результате, обнаружили, что в твердом препарате, содержащем “(1) часть, включающую покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом” и “(2) часть, включающую активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, способность к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину, подобна способности к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину, из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину, в качестве активного ингредиента”.

Другими словами, настоящее изобретение относится к:

1) твердому препарату, содержащему перечисленные ниже часть (1) и часть (2):

(1) часть, включающая покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и

(2) часть, включающая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину,

2) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является пиоглитазон или его соль,

3) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где активным ингредиентом является средство, усиливающее секрецию инсулина,

4) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 3), где средством, усиливающим секрецию инсулина, является производное сульфонилмочевина,

5) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 4), где производным сульфонилмочевины является глимепирид,

6) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), который представляет собой таблетку,

7) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 6), который представляет собой многослойную таблетку,

8) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где часть (1) представляет собой часть, включающую покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой,

9) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где часть (2) представляет собой часть, включающую средство, усиливающее секрецию инсулина, и поверхностно-активное вещество,

10) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 9), где поверхностно-активным веществом является полисорбат 80,

11) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где количество лактозы или сахарного спирта, используемое для покрытия частицы, содержащей вещество, сенсибилизирующее к инсулину, составляет от 5 до 50 частей мас. на 100 частей мас. частицы,

12) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), который представляет собой многослойную таблетку, изготовленную путем таблетирования части (1) и части (2) в виде слоистого изделия,

13) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 12), где часть (1) или часть (2) подвергнута прессованию вначале при давлении, составляющем 60% или меньше от давления, при котором прессуют часть (1) или часть (2) в следующую очередь,

14) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где “покрытые оболочкой частицы, где частицы содержат вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом”, представляют собой гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, наполнителя и разрыхляющего средства с дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарного спирта в растворителе,

15) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где “покрытые оболочкой частицы, где частицы содержат вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом”, представляют собой гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, наполнителя и разрыхляющего средства последовательно с дисперсией связующего вещества в растворителе и дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарного спирта в растворителе, и

16) частица, покрытая оболочкой, где частица, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыта лактозой или сахарным спиртом.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению является пригодным в качестве средства для лечения диабета или тому подобного и проявляет способность к растворению (предпочтительно, способность к растворению в живом организме), подобную способности к растворению двух видов твердых препаратов, независимо содержащих вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину.

В частности, твердый препарат согласно настоящему изобретению проявляет способность к растворению (предпочтительно, способность к растворению в живом организме) вещества, сенсибилизирующего к инсулину, подобную способности к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину в качестве активного ингредиента”. Точнее сказать, твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет превосходную характеристику растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину, где растворение вещества, сенсибилизирующего к инсулину из твердого препарата согласно настоящему изобретению, происходит так скоро, как растворяется вещество, сенсибилизирующее к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину в качестве активного ингредиента”, как описано ниже в примерах тестирования. Точнее сказать, твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет превосходную скорость растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, пиоглитазона гидрохлорид), то есть, 80% или более за 15 минут после начала испытания растворения, когда растворение вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, пиоглитазона гидрохлорид) из твердого препарата согласно настоящему изобретению, исследуют при перемешивании в приборе типа “лопастная мешалка” (75 об/мин), используя 900 мл 0,3 М буфера хлористоводородная кислота/хлорид калия (37°С, рН 2,0), как описано ниже в примерах тестирования.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также имеет превосходную стабильность при хранении, и поэтому ухудшения качества со временем (например, изменение со временем окраски и характера растворения) твердого препарата не наблюдали.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также имеет превосходный выход, например, он в процессе получения не прилипает к пуансону и пресс-форме, и поэтому твердый препарат согласно настоящему изобретению является подходящим для производства в промышленном масштабе.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также проявляет превосходное свойство, которое заключается в том, что колебание в характере растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и/или активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является незначительным между любыми препаратами (например, между многочисленными таблетками).

Способ осуществления изобретения

Вещество, сенсибилизирующее к инсулину, используемое в настоящем изобретении, может быть любым лекарственным средством, которое восстанавливает нарушенную функцию рецептора инсулина до первоначального состояния и, тем самым, улучшает (уменьшает) инсулинорезистентность. Отдельные примеры вещества, сенсибилизирующего к инсулину, включают пиоглитазон, розиглитазон, регликсан, нетоглитазон, балаглитазон, эдаглитазон, 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид (KRP-297), ривоглитазон, FK-614, соединение, описанное в Международной публикации WO 99/58510 (например, (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, метаглитазен, навеглитазар, МХ-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 и т.д.

В данном изобретении вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть представлено в виде соли, и примеры такой соли включают фармакологически приемлемую соль, такую как соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислыми аминокислотами и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.д.; щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и т.д.; алюминием; аммонием; и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и т.д.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д.

Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.д., и предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.

Кроме того, вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть в виде ангидридов и гидратов.

Предпочтительно, веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), или розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), более предпочтительно пиоглитазон или его соль, и даже предпочтительнее гидрохлорид пиоглитазона.

В настоящем изобретении, вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть использовано в комбинации с его двумя или более видами при соответствующем соотношении.

Содержание вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 98 частей мас., предпочтительно от 1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

В частности, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в твердом препарате согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 2 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Примеры активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, используемого в настоящем изобретении, включают лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство для лечения осложнения диабета, лекарственное средство для лечения гиперлипидемии, гипотензивное лекарственное средство, лекарственное средство от ожирения, диуретическое, антитромботическое лекарственное средство и т.д. Указанные активные ингредиенты могут представлять собой низкомолекулярное соединение или высокомолекулярный белок, полипептид или антитело, или вакцину, или тому подобное. С другой стороны, активный ингредиент может быть использован в комбинации с одним или более его видами при соответствующем соотношении.

В настоящем изобретении, примеры лекарственного средства для лечения диабета включают препарат инсулина (например, препараты инсулина животных, экстрагированного из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты человеческого инсулина, синтезированные генно-инженерным способом с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк инсулина; протамин-цинк инсулина; фрагменты производных инсулина (например, INS-1)), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), препараты бигуанида [например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумалат, сукцинат)], средства, усиливающие секрецию инсулина [например, производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), средства усиления секреции инсулина, отличные от производных сульфонилмочевины (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли)], GLP-1 агонисты рецептора [например, GLP-1, агент GLP-1MR, NN-2211, эхендин-4, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, вилдаглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, P32/98, P93/01, TS-021, ситаглиптин ((МК-431), Т-6666), β3-агонисты (например, AJ-9677), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы сахарообразования (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLUT (переносчик натрия-глюкозы) (например, Т-1095), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, улучшающие чувствительность к лептину, агонисты рецептора соматостатина (например, соединения, описанные в Международных публикациях WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735), активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), агонисты GPR40, GIP (зависимый от глюкозы инсулинотропный пептид) и тому подобное.

Примеры лекарственного средства для лечения осложнения диабета включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201)), нейротропные факторы (например, NGF, NT-3, BDNF), промоторы продукции/секреции нейротропного фактора [например, промоторы продукции/секреции нейротрофина, описанные в Международной публикации WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол)], ингибиторы РКС (например, рубоксистаурина мезилат)), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226, ALT-711, пиридорин, пиридоксамин), поглотители активных форм кислорода (например, липоевая кислота), средства, расширяющие сосуды головного мозга (например, тиаприд, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190) и ингибиторы киназы-1 (ASK-1), регулирующей сигнал к апоптозу.

Пример лекарственного средства для лечения гиперлипидемии включает ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин, розувастатин или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли)), соединения фибрата (например, бензафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибровая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и тому подобное), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в Международной публикации 97/10224, например, 1-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлусимиб), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, лекарственные препараты никотиновой кислоты (например, стерин из сои), γ-оризанол).

Примеры гипотензивного лекарственного средства включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, лозартан, эпрозартан, валзартан, телмизартан, ирбезартан, тазозартан, олмесартан медоксомил, 1-[[2′-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин), средства, способствующие раскрытию калиевых ионных каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и тому подобное.

Примеры лекарственного средства для лечения против ожирения включают лекарственные средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс, антагонисты рецептора МСН (например, SB-568849, SNAP-7941, соединения, описанные в Международных публикациях WO 01/82925 и WO 01/87834), антагонисты нейропептида Y (например, СР-422935), антагонисты рецептора каннабиноида (например, SR-141716, SR-147778), антагонисты грелина, ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498)], ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, ATL-962), β3-агонисты (например, AJ-9677), пептидные анорексигенные средства (например, лептин, CNTF (цилиарные нейротропные факторы)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849), средства, подавляющие чувство аппетита (например, Р-57), и тому подобное.

Примеры диуретических средств включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), лекарственное средство против альдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибитор карбоангидразы (например, ацетазоламид), лекарственный препарат хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.

Примеры антитромботического лекарственного средства включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, дальтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), лекарственные средства, ингибирующие тромбин (например, арагатробан), тромболитические лекарственные средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина), этиликосапентат, берапрост натрия, гидрохлорид сарпогрелата, и тому подобное.

Активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), и ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), и более предпочтительно средства, усиливающие секрецию инсулина (предпочтительно производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид).

Содержание активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,03 до 90 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

В частности, когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является средство, стимулирующее секрецию инсулина (предпочтительно производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), содержание стимулирующего секрецию инсулина средства в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), содержание ингибитора HMG-CoA редуктазы в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,05 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Наиболее предпочтительной комбинацией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению является комбинация пиоглитазона или его соли (предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона) и средства, стимулирующего секрецию инсулина (предпочтительно произодное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид).

Что касается “лактозы или сахарного спирта” (в описании просто назван сахаридом в некоторых случаях), используемых в настоящем изобретении, примеры “сахарного спирта” включают маннит, сорбит, эритрит, ксилит и мальтит. В частности, маннит является предпочтительным.

Сахаридом предпочтительно является лактоза.

Содержание сахарида в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 5 до 90 частей мас., предпочтительно от 10 до 85 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению заключает в себе перечисленные ниже часть (1) и часть (2):

(1) часть, включающая покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и

(2) часть, включающая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину.

“Часть” из описанной выше части (1) и части (2) означает композицию, которая может существовать как независимая единица. То есть, хотя часть (1) и часть (2) являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению, они представляют собой две композиции, которые могут существовать как единицы, независимо друг от друга.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению (включающий “частицы”, “покрытые оболочкой частицы” и “части”, которые являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению) может содержать добавки, обычно используемые в области фармацевтического производства. Такие добавки включают наполнители, разрыхляющие средства, связующие средства, скользящие вещества, окрашивающие вещества, регулирующие рН средства, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие вещества, модификаторы лекарственных веществ, подсластители, ароматизаторы, сжижающие средства и тому подобное. Количество используемых добавок определяется в соответствии с количествами, обычно используемыми в области фармацевтического производства. Две или более из указанных добавок может быть использовано в виде смеси при соответствующем соотношении.

Примеры наполнителей включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинизированный (α) крахмал, прежелатинизированный (α) крахмал и пористый крахмал; сахариды или сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, маннит и сорбит; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция, и тому подобное.

Примеры разрыхляющих средств включают карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и тому подобное. Количество используемого разрыхляющего средства предпочтительно составляет от 0,5 до 25 частей мас., более предпочтительно от 1 до 15 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон), порошок аравийской камеди и тому подобное. Количество используемого связующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 50 частей мас., более предпочтительно от 0,5 до 40 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата. Предпочтительным связующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза.

Подходящие примеры скользящих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарат натрия и тому подобное.

Примеры окрашивающих веществ включают пищевые красители, такие как пищевой желтый No. 5 (желтый солнечного заката, такой же, как пищевой желтый No. 6 в Соединенных Штатах), пищевой красный No. 2 и пищевой голубой No. 2; пищевые пигменты красноватого оттенка, красный оксид железа, желтый оксид железа и тому подобное.

Примеры средств, регулирующих рН, включают цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат, соль аминокислоты и тому подобное.

Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 60 и тому подобное.

Примеры стабилизирующих веществ включают аскорбат натрия, токоферол, эдетат тетранатрия, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины; соли щелочноземельных металлов (например, карбонат кальция, гидроксид кальция, карбонат магния, гидроксид магния, силикат магния, алюминат магния), бутилгидроксианизол и тому подобное.

Примеры модификаторов лекарственных веществ включают аскорбиновую кислоту, (безводную) лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное.

Примеры подсластителей включают аспартам, ацесульфам К, тауматин, сахарин натрия, глицирризинат калия двойной и тому подобное.

Примеры ароматизаторов включают ментол, мятное масло, лимонное масло, ванилин и тому подобное.

Примеры сжижающих средств включают слабую безводную кремниевую кислоту, водную двуокись кремния и тому подобное. Слабая безводная кремниевая кислота содержит водную двуокись кремния (SiO2 · nH2O) (где n указывает целое число) как основной компонент и, в частности, включает Silysia 320 (торговое название; Fuji Silysia Chemical LTD), Aerosil 200 (торговое название, Nippon Aerosil Co., LTD) и тому подобное.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению (включающий “частицы”, “покрытые оболочкой частицы” и “части”, которые являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению) может быть получен способом, обычно используемым в области фармацевтического производства.

Примеры такого способа включают технологические операции, такие как смешивание, грануляция, наполнение капсул, прессование в форме, покрытие и тому подобное, и соответствующие комбинации указанных операций.

В изобретении смешивание осуществляют с помощью смесителя, такого как V-образный смеситель или опрокидывающийся смеситель.

Грануляцию можно осуществлять любым способом из способа влажной грануляции, способа сухой грануляции и способа грануляции при повышенной температуре. Точнее, грануляцию осуществляют с помощью гранулятора с высокоскоростным перемешиванием, сушилок-грануляторов с псевдокипящим слоем, экструзионного гранулятора, катка и тому подобное. После грануляции при необходимости может быть выполнена сушка, подгонка размера частиц и тому подобное.

Прессование в форме осуществляют, например, с помощью таблеточной машины с одним пуансоном или роторной таблеточной машины и обычно под давлением от 1 до 35 кН/см2 (предпочтительно от 5 до 35 кН/см2).

Покрытие осуществляют, например, с помощью машины для нанесения пленочного покрытия.

Дозированные формы твердого препарата согласно настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетки (включающие подъязычные таблетки и таблетки, распадающиеся во рту), капсулы (включающие мягкие капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки; и парентеральные лекарственные препараты, такие как наружные лекарственные средства (например, чрескожные препараты и мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории) и пеллеты. Указанные препараты могут быть препаратами с контролируемым высвобождением, такими как препараты с быстрым высвобождением или препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с пролонгированным действием). Твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой таблетку (предпочтительно многослойную таблетку).

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может иметь круглую форму, может быть таблеткой в форме капсулы и иметь удлиненную форму или тому подобное.

Употребляемый в описании термин “частицы” означает частицы, имеющие приблизительно одинаковую форму и размер, которые получают путем грануляции сырья в порошкообразном виде, в виде крупных кусков, в виде раствора или в расплавленном жидком виде способом влажной грануляции, способом сухой грануляции или способом грануляции при повышенных температурах. Примеры “частиц” включают порошки, мелкие гранулы и гранулы, и они предпочтительно имеют размер частиц, рекомендованный Японской Фармакопеей, 14-е издание.

То есть при проверке гранулометрического состава препаратов, порошки предпочтительно имеют такой гранулометрический состав, что “все порошки проходят через сито No. 18 (850 мкм) и не более чем 5% от всей массы порошков остается на сите No. 30 (500 мкм)”. Мелкие гранулы являются предпочтительными из указанных выше порошков, у которых “не более чем 10% от всей массы порошков проходит через сито No. 200 (75 мкм)”. Предпочтительно, гранулы имеют такой гранулометрический состав, что “все гранулы проходят через сито No. 10 (1700 мкм), не более чем 5% всех гранул остается на сите No. 12 (1400 мкм), и не более чем 15% всех гранул проходит через сито No. 42 (355 мкм)”.

При использовании в изобретении, средний диаметр “частиц” обычно составляет от 44 до 2000 мкм, предпочтительно от 75 до 1000 мкм. В изобретении, средний диаметр частиц измеряют, например, с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц (например, анализатор размера частиц SYNPATEC HELOS-RODOS).

“Частицы”, которые используют в изобретении, могут изменяться по форме и размеру в течение способа получения твердого препарата согласно настоящему изобретению (например, на стадии прессования в форме).

“Частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину” (в описании в некоторых случаях используют сокращение “частица согласно настоящему изобретению”), содержащиеся в твердом препарате согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем грануляции вещества, сенсибилизирующего к инсулину, если необходимо, с добавками. После грануляции, если необходимо, сушки, может быть осуществлена подгонка размера частиц и тому подобное.

Добавками предпочтительно являются наполнители (например, лактоза), разрыхляющие средства (например, кроскармеллоза натрия), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобное.

Содержание вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в частице согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. частицы согласно настоящему изобретению.

В частности, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в частице согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,1 до 100 частей мас., более предпочтительно от 1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. частицы согласно настоящему изобретению.

Частица согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, гидрохлорид пиоглитазона), наполнителя (предпочтительно, лактоза) и разрыхляющего средства (предпочтительно кроскармеллоза натрия) с дисперсией связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза) в растворителе (например, вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт или их смесь при соответствующем соотношении; предпочтительно, вода). В гранулированный материал разрыхляющие средство можно не включать.

Дисперсией может быть раствор или суспензия. “Дисперсия”, которую используют в изобретении, включает раствор и суспензию.

“Покрытые оболочкой частицы, у которых частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом” (в описании в некоторых случаях используют сокращение “покрытая оболочкой частица согласно настоящему изобретению”), содержащиеся в твердом препарате согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем покрытия оболочкой частицы согласно настоящему изобретению сахаридом способом, обычно используемым в области фармацевтического производства.

Покрытая оболочкой частица согласно настоящему изобретению включает покрытые частицы, у которых частица согласно настоящему изобретению полностью (т.е. 100% всей площади поверхности частицы согласно настоящему изобретению) покрыта сахаридом, и покрытые частицы, у которых частица согласно настоящему изобретению частично (т.е. 30% или более, предпочтительно 50% или более всей площади поверхности частицы согласно настоящему изобретению) покрыта сахаридом.

“Покрытая оболочкой частица согласно настоящему изобретению” включает “гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и, если необходимо, добавок с дисперсией сахарида и связующего вещества в растворителе (например, вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь при соответствующем соотношении; предпочтительно, вода”, но не включает “гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и сахарида и, если необходимо, добавок с дисперсией связующего вещества в растворителе (например, вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь при соответствующем соотношении)”.

В покрытой оболочкой частице согласно настоящему изобретению количество сахарида, покрывающего частицу согласно настоящему изобретению, составляет, например, от 5 до 70 частей мас., предпочтительно от 5 до 50 частей мас. на 100 частей мас. частицы согласно настоящему изобретению.

Покрытая оболочкой частица согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой:

1) гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, гидрохлорид пиоглитазона), наполнителя (предпочтительно, лактоза) и разрыхляющего средства (предпочтительно кроскармеллоза натрия) с дисперсией сахарида и связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза) в растворителе (предпочтительно, вода);

2) гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, гидрохлорид пиоглитазона), наполнителя (предпочтительно, лактоза) и разрыхляющего средства (предпочтительно кроскармеллоза натрия) последовательно с дисперсией связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза) в растворителе (предпочтительно, вода) и дисперсией связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза), и сахарида в растворителе (предпочтительно, вода);

3) покрытую оболочкой частицу, полученную грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, гидрохлорид пиоглитазона), наполнителя (предпочтительно, лактоза) и разрыхляющего средства (предпочтительно кроскармеллоза натрия) с дисперсией связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза) в растворителе (предпочтительно, вода) и затем покрытием полученного гранулированного материала сахаридом; или тому подобное.

Когда “покрытая оболочкой частица согласно настоящему изобретению”, содержащаяся в твердом препарате согласно настоящему изобретению, представляет собой гранулированный материал по указанному выше абзацу 2) или покрытую оболочкой частицу по указанному выше абзацу 3), твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет превосходные характеристики, такие как высокая устойчивость при растворении вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и изменение (снижение) со временем растворимости вещества, сенсибилизирующего к инсулину является незначительным. В описании, “изменение растворимости со временем” означает, например, изменение растворимости твердого препарата согласно настоящему изобретению после хранения в герметично закрытом сосуде из бесцветного стекла при 40°С в течение 1 месяца.

В гранулированные материалы по указанным выше абзацам 1) и 2) и покрытой оболочкой частице по указанному выше абзацу 3) разрыхляющее средство можно не включать.

Примером “части, содержащей покрытые оболочкой частицы, у которых частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом”, включенной в твердый препарат согласно настоящему изобретению, является композиция, полученная путем смешивания покрытой оболочкой частицы согласно настоящему изобретению с добавками, если необходимо, и затем путем прессования в форме смеси, если необходимо.

Добавки предпочтительно включают разрыхляющие средства (например, кроскармеллоза натрия), скользящие вещества (например, стеарат магния) и тому подобное.

Содержание покрытой оболочкой частицы согласно настоящему изобретению в “части, содержащей покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”, составляет, например, от 1 до 100 частей мас., предпочтительно от 5 до 90 частей мас. на 100 частей мас. части.

“Часть, содержащая покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”, предпочтительно представляет собой композицию, включающую “покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”, разрыхляющее средство (предпочтительно, кроскармеллоза натрия) и скользящее вещество (предпочтительно, стеарат магния).

Примером “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, содержащейся в твердом препарате согласно настоящему изобретению, является композиция, полученная путем смешивания активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, с добавками, если необходимо, и затем путем прессования в форме смеси, если необходимо.

Добавки предпочтительно включают наполнители (например, лактоза, кристаллическая целлюлоза), разрыхляющие средства (например, кроскармеллоза натрия), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза), скользящие вещества (например стеарат магния), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80), стабилизирующие средства (например, бутилгидроксианизол), модифицирующие вещества (например, безводная лимонная кислота), красители (например, красный оксид железа, желтый оксид железа) и тому подобное.

Содержание активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. части.

В частности, когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), содержание средства, усиливающего секрецию инсулина, в “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, предпочтительно составляет от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. части.

Когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), содержание ингибитора HMG-CoA редуктазы в “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, предпочтительно составляет от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. части.

“Часть, содержащая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, предпочтительно представляет собой композицию, включающую активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и добавки. Добавки включают предпочтительно наполнители (например, лактоза, кристаллическая целлюлоза), разрыхляющие средства (например, кроскармеллоза натрия), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза), скользящие вещества (например, стеарат магния), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80), стабилизирующие средства (например, бутилгидроксианизол), модифицирующие вещества (например, безводная лимонная кислота), красители (например, красный оксид железа, желтый оксид железа) и тому подобное.

Подходящим примером “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, являются “частицы, содержащие активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, то есть композиция, включающая “гранулированный материал, полученный путем грануляции активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и добавок (например, наполнитель, разрыхляющее средство, связующее вещество, поверхностно-активное вещество, стабилизирующее средство, скользящее вещество, краситель)”, и добавки (предпочтительно наполнитель, разрыхляющее средство, скользящее вещество).

Другим подходящим примером “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, является “часть, содержащая средство, усиливающее секрецию инсулина и поверхностно-активное вещество”.

В изобретении поверхностно-активным веществом предпочтительно является полисорбат 80. Содержание поверхностно-активного вещества (предпочтительно полисорбат 80) в “части, содержащей средство, усиливающее секрецию инсулина и поверхностно-активное вещество”, составляет, например, от 0,05 до 20 частей мас., предпочтительно от 0,2 до 5 частей мас. на 100 частей мас. “части, содержащей средство, усиливающее секрецию инсулина и поверхностно-активное вещество”.

“Часть, содержащая средство, усиливающее секрецию инсулина и поверхностно-активное вещество”, также может содержать наполнитель (например, лактоза, кристаллическая целлюлоза), разрыхляющее средство (например, кроскармеллоза натрия), связующее вещество (например, гидроксипропилцеллюлоза), скользящее вещество (например, стеарат магния), краситель (например, красный оксид железа, желтый оксид железа) и тому подобное.

“Часть, содержащая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, наиболее предпочтительно представляет собой композицию, включающую “гранулированный материал, полученный грануляцией наполнителя (предпочтительно, лактоза или кристаллическая целлюлоза) с дисперсией средства, усиливающего секрецию инсулина (предпочтительно, производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), поверхностно-активного вещества (предпочтительно, полисорбат 80), красителя (предпочтительно красный оксид железа, желтый оксид железа) и связующего вещества (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлоза) в растворителе (например, вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт или их смесь при соответствующем соотношении; предпочтительно, вода)”, наполнитель (предпочтительно, кристаллическая целлюлоза), разрыхляющее средство (предпочтительно, кроскармеллоза натрия) и скользящее вещество (предпочтительно стеарат магния).

Содержание активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в “частице, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,03 до 90 частей мас. на 100 частей мас. частицы.

В частности, когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), содержание средства, усиливающего секрецию инсулина в “частице, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, предпочтительно составляет от 0,01 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. частицы.

Когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), содержание ингибитора HMG-CoA редуктазы в “частице, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, предпочтительно составляет от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. части.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть получен путем составления комбинации из “части, содержащей покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению,” и “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, как описано выше, если необходимо, с добавками способом, распространенным в области фармацевтического производства.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой прессованный в форме продукт (например, таблетка с сухим покрытием, многослойная таблетка; предпочтительно, многослойная таблетка), изготовленный прямым прессованием (предпочтительно, таблетирование) “части, содержащей покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”, и “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, в виде слоистого изделия. Во избежание прямого контакта между соответствующими частями, промежуточный слой инертной добавки (например, наполнитель) может быть использован при изготовлении прессованного в форме продукта.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой многослойную таблетку, полученную путем таблетирования “части, содержащей покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”, и “части, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину” в виде слоистого изделия. С целью предохранения изготовленных многослойных таблеток от “образования корки” и расслаивания, предпочтительным является то, что давление для части, которую подвергают прессованию первой при изготовлении таблеток, устанавливают ниже, чем давление для части, которую подвергают прессованию в следующую очередь при изготовлении многослойной таблетки. Точнее, предпочтительно, когда давление при таблетировании части, которую подвергают прессованию первой (предпочтительно, “часть, содержащая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”), составляет 60% или меньше (предпочтительно 30% или меньше) давления при таблетировании части, которую подвергают прессованию в следующую очередь (предпочтительно, “часть, содержащая покрытую оболочкой частицу согласно настоящему изобретению”).

Кроме того, капсула, изготовленная путем заполнения капсулы прессованным продуктом (например, желатиновая капсула), и препарат, изготовленный путем покрытия прессованного продукта основой для покрытия, также включены в понятие твердый препарат согласно настоящему изобретению.

В описании, примеры основы для покрытия включают сахарную основу для покрытия, водорастворимую пленочную основу для покрытия, энтеросолюбильную пленочную основу для покрытия, пленку пролонгированного действия и тому подобное.

Сахарная основа для покрытия может представлять собой белый сахар, и также сахар может быть использован в комбинации с одним или более видами, выбранными из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и тому подобное.

Примеры водорастворимой пленочной основы для покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилгидроксиэтилцеллюлоза; синтетические полимеры, такие как поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата [Eudragit E (торговое название)] и поливинилпирролидон; полисахариды, такие как пуллулан; и тому подобное.

Примеры энтеросолюбильной пленочной основы для покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетат-фталат целлюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit L (торговое название)], сополимер LD метакриловой кислоты [Eudragit L-30D55 (торговое название)] и сополимер S метакриловой кислоты [Eudragit S (торговое название)]; нейтральные продукты, такие как шеллак, и тому подобное.

Примеры пленочного покрытия с пролонгированным действием включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Eudragit RS (торговое название)] и суспензия сополимера этилакрилата/метилметакрилата {Eudragit NE (торговое название)], и тому подобное.

Две или более описанных выше основ для покрытий могут быть смешаны при соответствующем соотношении и затем использованы. На стадии нанесения покрытия добавки к покрытию также могут быть использованы.

Добавки к покрытию включают средство, защищающее от света, и/или краситель, такой как двуокись титана, тальк, красный оксид железа и желтый оксид железа; пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло и полисорбаты; органическую кислоту, такую как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и аскорбиновая кислота, и тому подобное.

Количество используемой основы для покрытия обычно составляет от 1 до 30 частей мас., предпочтительно от 2 до 10 частей мас. на 100 частей мас. покрытого оболочкой препарата.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть изготовлен с маркировочным знаком или буквой для распознавания и может иметь насечку для разделения на части. Когда твердый препарат согласно настоящему изобретению представлен в виде многослойной таблетки, то с целью распознавания соответствующие слои, составляющие многослойную таблетку, могут быть окрашены разными цветами, или только часть слоев, составляющих многослойную таблетку, может быть окрашена.

Кроме того, капсула, изготовленная путем наполнения капсулы (например, желатиновая капсула) “частью, содержащей покрытые оболочкой частицы согласно настоящему изобретению”, и “частью, содержащей активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, также включена в твердый препарат согласно настоящему изобретению.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть без риска введен перорально или парентерально млекопитающим (например, мыши, крысы, кролики, кошки, собаки, крупный рогатый скот, лошади, обезьяны, человек).

Твердый препарат согласно настоящему изобретению пригоден в качестве профилактического или терапевтического средства, например, для лечения диабета (например, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гестационный диабет), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, недостаточность липопротеинов высокой плотности, постпрандиальная гиперлипидемия), нарушения толерантности к глюкозе (IGT), диабетических осложнений [например, нейропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, диабетическая гиперосмолярная кома, инфекции (например, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевых путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция кожи и мягких тканей, инфекция нижних конечностей), диабетическая гангрена, ксеростомия, гипоакузия, нарушение мозгового кровообращения, нарушение периферического кровотока, и т.д.], ожирение, остеопороз, кахексия (например, опухолевая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия, связанная с болезнью крови, эндокринопатическая кахексия, инфекционная кахексия или AIDS-индуцированная кахексия), жировой метаморфоз печени, гипертензия, поликистоз яичников, заболевания почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, терминальная стадия почечной недостаточности), мышечная дистрофия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового кровообращения (например, церебральный инфаркт, мозговой удар), синдром инсулинорезистентности, синдром Х, дисметаболический синдром, гиперинсулинемия, потеря чувствительности, вызванная гиперинсулинемией, опухоли (например, лейкоз, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак кожи), синдром раздраженной кишки, острая/хроническая диарея, воспалительные заболевания [например, болезнь Альцгеймера, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, деформирующий артрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или травматическое воспаление, опухание, невралгия, фарингит, цистит, гепатит (включающий жировой гепатит, не связанный с употреблением алкоголя), пневмония, панкреатит, воспалительное заболевание толстой кишки, язвенный колит], синдром висцерального ожирения или артериосклероз (например, атеросклероз).

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также пригоден для вторичной профилактики описанных выше различных заболеваний (например, вторичная профилактика сердечно-сосудистых явлений, таких как инфаркт миокарда) и подавления прогрессирования указанных заболеваний (например, подавление прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе до появления диабета, или подавление прогрессирования артериосклероза у больных диабетом).

Доза твердого препарата согласно настоящему изобретению может составлять эффективное количество на основе вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, содержащихся в твердом препарате.

Эффективное количество вещества, сенсибилизирующего к инсулину обычно составляет от 0,01 до 500 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В частности, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину является гидрохлорид пиоглитазона, эффективное количество гидрохлорида пиоглитазона обычно составляет от 7,5 до 60 мг/день, предпочтительно от 15 до 60 мг/день, как пиоглитазон, на взрослого человека (60 кг массы тела).

В случае, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является малеат розиглитазона, эффективное количество малеата розиглитазона обычно составляет от 1 до 12 мг/день, предпочтительно от 2 до 8 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

Эффективное количество активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, обычно составляет от 0,01 до 10000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 5000 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В случае, когда активным ингредиентом является средство, усиливающее секрецию инсулина, эффективное количество средства, усиливающего секрецию инсулина, составляет, например, обычно от 0,01 до 10000 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 5000 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В частности, когда средством, усиливающим секрецию инсулина является производное сульфонилмочевины (предпочтительно глимепирид), эффективное количество прозводного сульфонилмочевины (предпочтительно глимепирид) составляет обычно от 0,1 до 100 мг/день, предпочтительно от 1 до 10 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В случае, когда активным ингредиентом является ингибитор HMG-CoA редуктазы, эффективное количество ингибитора HMG-CoA редуктазы составляет, например, обычно от 0,01 до 500 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В частности, когда ингибитором HMG-CoA редуктазы является кальциевая соль аторвастатина, эффективное количество кальциевой соли аторвастатина обычно составляет от 1 до 100 мг/день, предпочтительно от 5 до 80 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В случае, когда ингибитором HMG-CoA редуктазы является натриевая соль правастатина, эффективное количество натриевой соли правастатина обычно составляет от 1 до 100 мг/день, предпочтительно от 5 до 50 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

В случае, когда ингибитором HMG-CoA редуктазы является симвастатин, эффективное количество симвастатина обычно составляет от 1 до 160 мг/день, предпочтительно от 5 до 80 мг/день на взрослого человека (60 кг массы тела).

Твердый препарат согласно настоящему изобретению вводят предпочтительно один раз или два раза в день, более предпочтительно один раз в день описанным выше млекопитающим. В особенности, твердый препарат согласно настоящему изобретению вводят млекопитающим предпочтительно один раз до завтрака.

Наиболее предпочтительные примеры твердого препарата согласно настоящему изобретению включают:

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 16,53 мг гидрохлорида пиоглитазона (15 мг пиоглитазона) и 1 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 16,53 мг гидрохлорида пиоглитазона (15 мг пиоглитазона) и 3 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 16,53 мг гидрохлорида пиоглитазона (15 мг пиоглитазона) и 4 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 33,06 мг гидрохлорида пиоглитазона (30 мг пиоглитазона) и 1 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 33,06 мг гидрохлорида пиоглитазона (30 мг пиоглитазона) и 2 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 33,06 мг гидрохлорида пиоглитазона (30 мг пиоглитазона) и 3 мг глимепирида на таблетку”;

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 33,06 мг гидрохлорида пиоглитазона (30 мг пиоглитазона) и 4 мг глимепирида на таблетку”; и

“таблетку (предпочтительно многослойная таблетка), содержащую 49,59 мг гидрохлорида пиоглитазона (45 мг пиоглитазона) и 4 мг глимепирида на таблетку”.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть использован в комбинации с одним или более лекарственными средствами (в описании называют сопутствующими лекарственными средствами), выбранными из лекарственных средств для лечения диабета, лекарственных средств для лечения осложнений диабета, лекарственных средств для лечения гиперлипидемии, гипотензивных лекарственных средств, лекарственных средств против ожирения, диуретических и антитромбических лекарственных средств. В качестве таких сопутствующих лекарственных средств используют средства, представленные в качестве активного ингредиента.

Время введения твердого препарата согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и они могут быть введены субъекту одновременно или по скользящему графику. С другой стороны, однократная дозированная форма, содержащая твердый препарат согласно настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, может быть введена субъекту.

Доза сопутствующего лекарственного средства может быть выбрана соответственно на основании клинической дозы. Отношение в комбинации между твердым препаратом согласно настоящему изобретению и сопутствующим лекарственным средством может быть выбрано надлежащим образом в зависимости от субъекта, которому вводится комбинация, способа введения, заболевания, которое подвергается лечению, симптомов и комбинации лекарственных средств. В случае, когда субъектом, которому вводится комбинация, является человек, сопутствующего лекарственного средства можно использовать от 0,01 до 100 частей мас. на 1 часть мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Таким образом, используя сопутствующее лекарственное средство, можно достичь превосходных эффектов, таких как 1) усиление действий твердого препарата согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства (синергический эффект лекарственных средств), 2) снижение доз твердого препарата согласно настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (снижение дозы лекарственного средства по сравнению с введением только лекарственного средства) и 3) уменьшение вторичных эффектов твердого препарата согласно настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к “покрытой оболочкой частице, у которой частица, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыта лактозой или сахарным спиртом”. Покрытая оболочкой частица пригодна, например, в качестве сырья для твердого препарата согласно настоящему изобретению.

В дальнейшем, настоящее изобретение будет подробно объяснено со ссылкой на примеры, сравнительные примеры и примеры тестирования, которые не стремятся ограничить настоящее изобретение.

В следующих примерах и сравнительных примерах, продукты, которые соответствуют требованиям Японской Фармакопеи 14-ого издания или Японским фармацевтическим наполнителям 2003, были использованы в качестве различных добавок, таких как лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, кристаллическая целлюлоза и полисорбат 80.

Пример 1

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (13,2 г) и лактозы (184,9 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 136,2 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (6,81 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании лактозы (36 г) в 148,6 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (7,59 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. К части (23,18 г) полученного таким образом гранулированного порошка добавляли кроскармеллозу натрия (0,728 г) и стеарат магния (0,096 г) и перемешивали с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Глимепирид (2004 г) диспергировали и суспендировали в 45000 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (2250 г) и затем перемешивали с 6750 г водного раствора 20% (мас./мас.) полисорбата 80. Часть (48380 г) образованного раствора смеси подвергали грануляции путем разбрызгивания его на смесь лактозы (46530 г) и кристаллической целлюлозы (20250 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Размер части образованного гранулированного порошка регулировали. Часть (63840 г) образованного порошка с установленным размером частиц смешивали с кроскармеллозой натрия (4320 г), кристаллической целлюлозой (3600 г) и стеаратом магния (240 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50 kN), с получением многослойной таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 2

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (20430 г), кроскармеллозы натрия (2706 г) и лактозы (30420 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 27920 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1396 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания части (74120 г) суспензии, образованной при диспергировании лактозы (18720 г) в 75293 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1973 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Размер части образованного гранулированного порошка регулировали. Часть (66050 г) полученного гранулированного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (2075 г) и стеаратом магния (273,6 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 1,1 кН/пуансон для первого слоя, и давлении таблетирования, соответствующем 9,1 кН/пуансон для второго слоя (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., Model: AQUA 08242L2JI), с получением многослойной таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 3

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (13,2 г) и лактозы (112,9 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 136,2 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (6,81 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании лактозы (108 г) в 430,6 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (7,59 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Часть (23,18 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (0,728 г) и стеаратом магния (0,096 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50 kN), с получением многослойной таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 4

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (13,2 г) и лактозы (184,9 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании лактозы (72,4 г) в 425,8 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (14,4 г), на смесь с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Часть (326,8 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (10,3 г) и стеаратом магния (1,35 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50 kN), с получением многослойной таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 5

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (13,2 г) и лактозы (184,9 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 136,2 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (6,81 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании маннита (72 г) в 289,6 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (7,59 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого маннитом. Часть (23,18 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (0,728 г) и стеаратом магния (0,096 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., торговое название: AG-50 kN), с получением многослойной таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 6

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (120 мг), полученную в примере 2, и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (90 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого материала при давлении таблетирования, составляющем 0,6 кН/пуансон для первого слоя, и давлении таблетирования, составляющем 6,9 кН/пуансон для второго слоя (таблетка ⌀ 8,0 мм с выпуклой поверхностью), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., Model: AQUA 08242L2JI), с получением многослойной таблетки, содержащей 30 мг пиоглитазона и 2 мг глимепирида на таблетку.

Пример 7

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (18 г) и лактозы (231,3 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 180 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (9 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании лактозы (96 г) в 388,2 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (10,2 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Две партии полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки по размеру частиц. Часть (896,4 г) полученного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (27,8 г) и стеаратом магния (3,71 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Глимепирид (6 г) и желтый оксид железа (0,192 г) диспергировали и суспендировали в 270 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (13,5 г) и затем перемешивали с 36 г водного раствора 20% (мас./мас.) полисорбата 80. Образовавшийся раствор смеси подвергали грануляции путем разбрызгивания раствора на смесь лактозы (278,6 г) и кристаллической целлюлозы (120 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Часть (404,9 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (27,41 г), кристаллической целлюлозой (22,84 г) и стеаратом магния (1,6 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (80 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (80 мг), подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 1,1 кН/пуансон для первого слоя, и давлении таблетирования, соответствующем 5,4 кН/пуансон для второго слоя (таблетка ⌀ 7,0 мм плоская), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., торговое название: AQUARIUS 0512LD2AX), с получением многослойной таблетки, содержащей 15 мг пиоглитазона и 1 мг глимепирида на таблетку.

Пример 8

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (1342 г), кроскармеллозы натрия (178,2 г) и лактозы (2006 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 1836 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (91,8 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: FD-5S). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания суспензии, образованной при диспергировании лактозы (977,4 г) в 3909,6 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (102,6 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: FD-5S) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Часть полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки размера частиц. Часть (3480 г) полученного гранулированного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (109,2 г) и стеаратом магния (10,8 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Смесь симвастатина (522,1 г), лактозы (3078 г), кристаллической целлюлозы (1040 г) и безводной лимонной кислоты (65 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания раствора гидроксипропилцеллюлозы (156 г), бутилгидроксианизола (1,04 г) и этилового спирта (208 г) в воде (2600 г) на смеси в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: FD-5S). Часть полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки размера частиц. Часть (4226 г) полученного гранулированного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (226 г) и стеаратом магния (67,8 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей симвастатин.

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую симвастатин (400 мг), подвергали прессованию в виде слоистого материала при давлении таблетирования, составляющем 17,7 кН/пуансон (13,5×8,5 мм, продолговатая форма), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., Model: AQUA 08242L2JI), с получением многослойной таблетки.

Пример 9

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (20390 г), кроскармеллозы натрия (2706 г) и лактозы (30460 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 27920 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1396 г) на смеси в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60). Затем полученный гранулированный порошок подвергали грануляции путем разбрызгивания части (74120 г) суспензии, образованной при диспергировании лактозы (18720 г) в 75293 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1973 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Часть полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки размера частиц. Часть (66050 г) полученного гранулированного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (2075 г) и стеаратом магния (273,6 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Глимепирид (1982 г) диспергировали и суспендировали в 45000 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (2250 г) и затем перемешивали с 6750 г водного раствора 20% (мас./мас.) полисорбата 80. Часть (48380 г) полученного раствора смеси подвергали грануляции путем разбрызгивания раствора на смеси лактозы (46550 г) и кристаллической целлюлозы (20250 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60). Размер части полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки размера частиц. Часть (63840 г) полученного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (4320 г), кристаллической целлюлозой (3600 г) и стеаратом магния (240 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (120 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 0,8 кН/пуансон для первого слоя, и давлении таблетирования, соответствующем 10,4 кН/пуансон для второго слоя (таблетка ⌀ 9,0 мм плоская), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., Model: AQUA 08242L2JI), с получением многослойной таблетки, содержащей 30 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Пример 10

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (20330 г), кроскармеллозы натрия (2706 г) и лактозы (30520 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 27920 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1396 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания части (74120 г) суспензии, образованной при диспергировании лактозы (18720 г) в 75293 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (1973 г), на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: WSG-60) с получением гранулированного порошка, содержащего гидрохлорид пиоглитазона, покрытого лактозой. Часть полученного гранулированного порошка обрабатывали с целью подгонки размера частиц. Часть (11588 г) полученного гранулированного порошка с установленным размером частиц перемешивали с кроскармеллозой натрия (364 г) и стеаратом магния (48 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Глимепирид (18 г), красный оксид железа (0,024 г) и желтый оксид железа (0,072 г) диспергировали и суспендировали в 270 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (13,5 г) и затем перемешивали с 36 г водного раствора 20% (мас./мас.) полисорбата 80. Образовавшийся раствор смеси подвергали грануляции путем разбрызгивания раствора на смесь лактозы (266,7 г) и кристаллической целлюлозы (120 г) в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Часть (383,64 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (25,97 г), кристаллической целлюлозой (21,64 г) и стеаратом магния (1,51 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей глимепирид.

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (120 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (80 мг), подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 1,4 кН/пуансон для первого слоя, и давлении таблетирования, соответствующем 6,4 кН/пуансон для второго слоя (таблетка ⌀ 8,0 мм плоская со скошенной кромкой), используя роторную таблеточную машину (изготовлена компанией Kikusui Seisakusho Ltd., торговое название: AQUARIUS 0512LD2AX), с получением многослойной таблетки, содержащей 30 мг пиоглитазона и 3 мг глимепирида на таблетку.

Пример 11

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (80 мг), полученную в примере 7, и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (133 мг), полученную в примере 10, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 8,0 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50kN), с получением многослойной таблетки, содержащей 15 мг пиоглитазона и 4 мг глимепирида на таблетку.

Сравнительный пример 1

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (29,75 кг), кармеллозы кальция (3,24 кг) и лактозы (68,71 кг) подвергали грануляции путем разбрызгивания 45 кг водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (2,7 кг) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: STRE-M). Три партии (313,2 кг) полученного гранулированного порошка перемешивали с кармеллозой кальция (9,72 кг) и стеаратом магния (1,08 кг) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенным краем), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50kN), с получением многослойной таблетки.

Сравнительный пример 2

Смесь гидрохлорида пиоглитазона (99,2 г), кроскармеллозы натрия (13,2 г) и лактозы (148,9 г) подвергали грануляции путем разбрызгивания 136,2 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (6,81 г) на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1). Полученный гранулированный порошок затем подвергали грануляции путем разбрызгивания раствора сахарозы (72 г) в 151,8 г водного раствора гидроксипропилцеллюлозы (7,59 г) на порошок в грануляторе с псевдоожиженным слоем (изготовлен компанией Powrex Corp., Model: LAB-1) с получением содержащего гидрохлорид пиоглитазона гранулированного порошка, покрытого сахарозой. Часть (23,18 г) полученного гранулированного порошка перемешивали с кроскармеллозой натрия (0,728 г) и стеаратом магния (0,096 г) с получением порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид пиоглитазона.

Полученную таким образом порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), и порошкообразную смесь, содержащую глимепирид (180 мг), полученную в примере 1, подвергали прессованию в виде слоистого изделия при давлении таблетирования, соответствующем 10 кН/см2 (таблетка ⌀ 9,5 мм плоская со скошенной кромкой), используя таблет-пресс Autograph (Shimadzu Corp., Model: AG-50kN), с получением многослойной таблетки.

Сравнительный пример 3

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (180 мг), полученную в сравнительном примере 1, подвергали прессованию, используя роторную таблеточную машину, с получением таблетки, содержащей 45 мг пиоглитазона на таблетку.

Сравнительный пример 4

Порошкообразную смесь, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (120 мг), полученную в сравнительном примере 1, подвергали прессованию, используя роторную таблеточную машину, с получением таблетки, содержащей 30 мг пиоглитазона на таблетку.

Пример тестирования 1

Растворение гидрохлорида пиоглитазона из таблеток примеров 1-7, 9 и 10 и сравнительных примеров 1, 3 и 4 испытывали при перемешивании в приборе типа “лопастная мешалка” (75 об/мин), используя 900 мл 0,3 М буфера хлористоводородная кислота/хлорид калия (37°С, рН 2,0). Результаты представлены в таблице 1. В таблице 1 представлены данные средней скорости растворения 6 таблеток.

Таблица 1
Скорость растворения (%) гидрохлорида пиоглитазона
15 мин 20 мин 30 мин 45 мин
Сравнительный пример 1 30 42 76 91
Сравнительный пример 3 99 99 100 100
Сравнительный пример 4 100 100 101 101
Пример 1 99 101 101 101
Пример 2 100 101 101 100
Пример 3 101 101 101 101
Пример 4 98 98 98 98
Пример 5 103 104 104 104
Пример 6 101 102 102 102
Пример 7 104 104 104 105
Пример 9 102 102 102 102
Пример 10 106 107 107 107

Как показано в таблице 1, твердый препарат согласно настоящему изобретению проявляет превосходную способность к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину (гидрохлорид пиоглитазона). Твердый препарат согласно настоящему изобретению также проявляет превосходную способность к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину, подобную способности к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину в качестве активного ингредиента” (например, таблетки сравнительных примеров 3 и 4).

Пример тестирования 2

Растворение гидрохлорида пиоглитазона из таблетки примера 2 испытывали при перемешивании в приборе типа “лопастная мешалка” (75 об/мин), используя 900 мл 0,3 М буфера хлористоводородная кислота/хлорид калия (37°С, рН 2,0), после того, как таблетка хранилась в герметично закрытом сосуде из бесцветного стекла при 40°С в течение 1 месяца. Результаты представлены в таблице 2. В таблице 2 представлены данные средней скорости растворения 6 таблеток.

Таблица 2
Скорость растворения (%) гидрохлорида пиоглитазона
15 мин 20 мин 30 мин 45 мин
Пример 2 Исходные данные 99 100 100 100
После хранения в течение 1 месяца при 40°С 99 99 100 100

Как показано в таблице 2, твердый препарат согласно настоящему изобретению проявляет превосходную стабильность в растворении вещества, сенсибилизирующего к инсулину (гидрохлорид пиоглитазона). То есть изменения со временем в растворении вещества, сенсибилизирующего к инсулину (гидрохлорид пиоглитазона) из твердого препарата согласно настоящему изобретению не наблюдали.

Промышленная применимость

Твердый препарат согласно настоящему изобретению пригоден в качестве средства для лечения диабета и тому подобного, и проявляет превосходные свойства в растворении вещества, сенсибилизирующего к инсулину.

1. Лекарственное средство для лечения диабета, содержащее перечисленные ниже часть (1) и часть (2):
(1) часть, содержащая покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, включающие пиоглитазон или его соль, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и
(2) часть, содержащая глимепирид.

2. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой таблетку.

3. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой многослойную таблетку.

4. Лекарственное средство по п.1, в котором часть (2) представляет собой часть, содержащую глимепирид и поверхностно-активное вещество.

5. Лекарственное средство по п.4, в котором поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

6. Лекарственное средство по п.1, в котором количество лактозы или сахарного спирта, покрывающее частицу, содержащую пиоглитазон или его соль, составляет от 5 до 50 на 100 мас.ч.

7. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой многослойную таблетку, изготовленную путем таблетирования части (1) и части (2) в виде слоистого изделия.

8. Лекарственное средство по п.7, где давление при прессовании части (1) или части (2), прессуемой в первую очередь, составляет 60% или менее давления при прессовании части (2) или части (1), прессуемой во вторую очередь.

9. Лекарственное средство по п.1, где "покрытые оболочкой частицы, где частицы, содержащие пиоглитазон или его соль, покрыты лактозой или сахарным спиртом", представляют собой гранулированный материал, полученный путем грануляции пиоглитазона или его соли, наполнителя и разрыхляющего средства с дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарного спирта в растворителе.

10. Лекарственное средство по п.1, где "покрытые оболочкой частицы, где частицы, содержащие пиоглитазон или его соль, покрыты лактозой или сахарным спиртом", представляют собой гранулированный материал, полученный путем грануляции пиоглитазона или его соли, наполнителя и разрыхляющего средства последовательно с дисперсией связующего вещества в растворителе и дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарным спиртом в растворителе.

11. Лекарственное средство по п.1, где часть (2) представляет собой комбинацию, включающую гранулированный материал, полученный грануляцией наполнителя с дисперсией глимепирида, поверхностно-активного вещества, красителя и связующего в растворителе, где указанная комбинация также содержит наполнитель, разрыхлитель и скользящее вещество.

12. Лекарственное средство по п.11, где наполнитель представляет собой лактозу или кристаллическую целлюлозу.

13. Лекарственное средство по п.11, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.

14. Лекарственное средство по п.11, где связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

15. Лекарственное средство по п.11, где растворитель представляет собой воду.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к производству биологически активных добавок (БАД). .
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей: а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или морфологическую форму, b) наполнитель, состоящий из моногидрата лактозы с монокристаллической целлюлозой;с) вещество, обеспечивающее распадаемость, состоящее из натриевой соли гликолята крахмала или комбинации натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона;d) поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата, в общем количестве от 0,1 до 3 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции ие) смазывающее вещество, состоящее из стеарата магния.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтике, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида 3-(3,4,5-триметоксибензоилоксиимино)-8-метил-8-азабицикло [3,2,1] октана (тропоксин), а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит и, при необходимости, стеариновую кислоту и/или ее соль, и/или аэросил.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гидрохлорида N-(2-адамантил)-гексаметиленимина (гимантан), а в качестве вспомогательных веществ - крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, лудипресс, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли и другие вспомогательные вещества.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к противотуберкулезным фармацевтическим составам. .

Изобретение относится к композициям для очищения кишечника, которые включают подсластитель, представляющий собой изомер хлорированной сахарозы, и очиститель кишечника, включающий воду, одноосновный фосфат натрия и двухосновный фосфат натрия.
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к получению липосомальных дисперсий для косметических и медицинских целей. .

Изобретение относится к способу получения композиции, в том числе лиофилизированной, содержащей эпопростенол, который включает получение раствора эпопростенола или его соли и аргинина и доведение рН раствора до более 12 путем добавления гидроксида калия или гидроксида натрия.

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина дигидрохлорида в форме таблеток, содержащих 20 мг или 35 мг действующего вещества.

Изобретение относится к водному раствору парацетамола для использования его при перфузии с рН между 4,5 и 6. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.
Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и может использоваться для лечения гнойных заболеваний мягких тканей.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где А обозначает -СН2-, -О- или -NR -, в котором R обозначает водород или C1-6алкил или R и R4 образуют С2-5алкилен; R 1 обозначает водород, аминогруппу, C1-6алкил, гидроксигруппу, -NR R , (С0-6алкилен)-NR R , где R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, С 1-6алкил, гетероалкил, формил, C1-6алкилкарбонил, арилкарбонил, необязательно замещенный галогеналкилом, C 1-6алкилсульфонил, арилсульфонил или -(С0-6алкилен)-OR , где R обозначает водород, C1-6алкил, формил или C 1-6алкилкарбонил; R2, R2 и R2 независимо обозначают водород, галоген, C1-6 алкил или С1-6алкоксигруппу; R3 обозначает водород, C1-6алкил, арил-С1-6алкил, арил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарил, где "гетероарил" означает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-6 кольцевых атомов, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, а точка присоединения гетероарильного радикала должна находиться на ароматическом кольце; R4 обозначает водород, С1-6алкил, арил, С3-7циклоалкил-С 1-6алкил, арил-С1-6алкил; R5 обозначает водород или C1-6алкил; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С3-7циклоалкильное кольцо; R6 обозначает водород или С1-6алкил; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенил или нафтил.
Наверх