Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов)

Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений широкого спектра действия - 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)-аммония общей формулы, представленной ниже, именуемых соответственно хлоркрезацин и бромкрезацин, взаимодействием 4-галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, где галоген хлор или бром, с триэтаноламином, 4-галогензамещенные 2-метил-феноксиуксусной кислоты получают ее хлорированием хлористым сульфурилом, где в качестве катализатора используется порошкообразный алюминий в растворе эфира, а бромирование осуществляют элементным бромом в среде ледяной уксусной кислоты. Получаемые соединения зарекомендовали себя как высокоэффективные биологически активные вещества с уникальным физиологическим действием, например, как биостимулятор или адаптоген. Отличительной чертой способа является замена газообразного хлора на более удобный для применения в препаративных целях хлористый сульфурил. Способ позволяет получить целевые продукты с высокой степенью чистоты.

1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов) общей формулы

используемых под названием хлоркрезацин или ранее неизвестный бромкрезацин соответственно.

Эти соединения зарекомендовали себя как высокоэффективные биологически активные вещества с уникальным физиологическим действием на живые организмы. Их предшественник 2-метил-феноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония (2-метил-феноксиацетоксипротатран) - лекарственный препарат трекрезан, который также применяется в сельском хозяйстве как эффективный биостимулятор и адаптоген под названием крезацин. Он выпускается фармацевтической промышленностью и используется для повышения иммунологической активности организма, профилактики и лечения инфаркта и других сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения простудных болезней, при астенических состояниях, для повышения физической, умственной работоспособности и профилактики переутомлений, предупреждения патологических изменений в организме, сопровождающих различные стрессорные воздействия (гипоксия, перегрев, переохлаждение), в качестве антидота при отравлении солями тяжелых металлов и органическими растворителями, уменьшения явлений абстиненции [Буров Ю.В., Воронков М.Г., Дьяков В.М. и др. Пат. РФ 2063749, 1977 // Бюл. изобр., 1996. №20. Регистр лекарственных средств России. М.: Информхим, 1995. С.487].

Хлоркрезацин и его аналог 2-бром-феноксиацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония - бромфенацин обладают выраженной противоопухолевой активностью [Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77]. Так, хлоркрезацин достоверно подавляет пролиферацию опухолевых клеток мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L210 и гепатомы Г27, тормозит метастазирование клеток гепатомы Г27 в легкие и меланомы В16. Он может функционировать не только как иммунодепрессант, но и как иммуностимулятор. [Колесникова О.П., Мирскова А.Н., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Кудаева О.Т., Воронков М.Г // ДАН. 2009, Т.425, №4, с.556-560].

Хлоркрезацин в 2-3 раза ускоряет рост эмбриональных клеток [Кассин В.Ю., Николаев М.П., Миронова Л.Л., Ролик И.С., Конюшко О.И., Мирскова А.Н., Воронков М.Г. // Российская Отолорингология, 2004, Т.12, №5, С.85-87].

Бромфенацин проявил себя и как высокоэффективный фитогормон [Воронков М.Г., Семенова Н.В., Цейтлина В.Р., Яковлева З.М., ДАН. 1994. Т.335, №3. С.390-392]. Он стимулирует в темноте прорастание семян злаков, а на свету угнетает этот процесс, т.е. проявляет фотодинамический эффект [Сваринский Р.А., Платонова Р.Н., Семенова Н.В., Любимцев И.В., Воронков М.Г. // ДАН, 1980, Т.250, №2, С.508-512].

Запатентован многостадийный способ получения 2-метилфеноксиацетата трис-(2-гидроксиэтил)аммония-(трекрезан или крезацин) [Пат. РФ 2074171], основанный на взаимодействии 2-метилфенолята натрия с натриевой солью монохлоруксусной кислоты, синтезируемых отдельно. 2-Метилфенолят натрия получают реакцией 2-метилфенола с гидроксидом натрия, а натриевую соль монохлоруксусной кислоты взаимодействием этой кислоты с карбонатом натрия. 2-Метилфеноксиуксусную кислоту выделяют действием на получающуюся натриевую соль HCl. Заключительной стадией процесса является взаимодействие кислоты с триэтаноламином в среде ацетона или изопропилового спирта.

Аналогичным способом синтезирован и хлоркрезацин, при этом к перечисленным стадиям процесса добавляется еще стадия хлорирования 2-метилфенола газообразным хлором. Недостатком этого процесса является его большая трудоемкость, обусловленная его многостадийностью.

Известен способ получения крезацина на основе взаимодействия моно-хлоруксусной кислоты с 2-метилфенолом в водном растворе едкого натрия при рН 9-10, с выделением 2-метил-феноксиуксусной кислоты из ее соли соляной кислотой и последующим ее взаимодействием с триэтаноламином в среде растворителя, смешивающегося с водой (спирт, ацетон, диоксан) или без растворителя [Воронков М.Г., Дьяков В.М., Семенова Н.В. и др. // Авт. свид №515742 Ю.И. 1976, №20]. Недостатком этого способа является его низкая технологичность, обусловленная сложностью очистки исходной товарной монохлоруксусной кислоты. Данные о перспективности получения этим методом соответствующих трис-(гидроксиэтил)аммониевых солей галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты отсутствуют.

Наиболее близкими к заявляемому способу являются методы синтеза крезацина взаимодействием 2-метилфеноксиуксусной кислоты с триэтаноламином [Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77] и синтеза хлоркрезацина взаимодействием 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты с триэтаноламином [Колесникова О.П., Мирскова А.Н., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Кудаева О.Т., Воронков М.Г // ДАН. 2009, Т.425, №4, С.556-560] в среде этанола, при этом для получения 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты использовался известный [Пат. РФ 2069655] метод хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты газообразным хлором. Однако в ряде фармацевтических производств использование газообразного хлора небезопасно, а потому нежелательно. Известен также метод хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты хлористым сульфурилом - в присутствии мелкодисперсной элементной серы в растворе ледяной уксусной кислоты [Pat. USA 4,345,097]. Недостатком этого метода является то, что от мелкодисперсной серы трудно избавиться, в результате чистота получающейся 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты (продукта хлорирования - полупродукта в заявляемом процессе) составляет 93,5%. Кроме того, использование ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя для промышленного производства менее предпочтительно, чем инертного эфира. В промышленности обычно отдают предпочтение использованию инертных растворителей, например эфира, вместо таких агрессивных, как уксусная кислота.

Бромкрезацин до настоящего времени не был известен.

Целью настоящего изобретения является разработка нового метода синтеза практически ценных и биологически активных соединений широкого спектра действия: трис-(2-гидроксиэтил)аммонийных солей 2-метил-4-хлор(бром)-феноксиуксусных кислот - хлоркрезацина и ранее неизвестного бромкрезацина соответственно. Поставленная цель достигается тем, что синтез исходных 4-хлор(бром)-замещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, далее вовлекаемых в реакцию с триэтаноламином, осуществляется:

а) в случае 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты путем хлорирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты хлористым сульфурилом, катализатором процесса служит порошкообразный алюминий, и процесс протекает в растворе серного эфира;

б) в случае 2-метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты - бромированием 2-метил-феноксиуксусной кислоты бромом в среде ледяной СН3СООН, катализатором процесса также является порошкообразный алюминий или ацетат ртути.

Отличительной чертой предлагаемого изобретения от прототипа является замена газообразного хлора на более удобный для применения в препаративных целях жидкий хлористый сульфурил и использование в исследованных процессах катализаторов - порошкообразного алюминия и ацетата ртути, позволяющих максимально оптимизировать процессы галогенирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты. При этом следует отметить, что катализаторы как алюминий, так и ацетат ртути полностью отделяются от реакционной смеси фильтрованием, и они не загрязняют промежуточные продукты - 2-метил-4-галоген-феноксиуксусные кислоты, что в конечном итоге позволяет получить целевые продукты: хлор- и бромкрезацины с высокой степенью чистоты (см. примеры).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 10 мл диэтилового (серного) эфира, содержащему 0.01 г порошкообразного Al, при перемешивании прибавляют 1.35 г хлористого сульфурила. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4 ч и горячей фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0-5°С. Выпавший белый кристаллический осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Выход 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 111-112°С 2.9 г (98%).

Найдено, %: С 53.23; Н 4.31; С117.72.

C9H9O3Cl Вычислено, %: С 53.86; Н 4.49; Cl 17.71.

Пример 2.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 7 мл ледяной СН3СООН с добавлением 0.01 г порошкообразного А1 при перемешивании прибавляют 0.8 г брома. Реакционную смесь нагревают 5 ч при 45-50°С. Реакционную смесь фильтруют, от фильтрата отгоняют растворитель при 100 мм рт.ст. Оставшийся кристаллический осадок промывают небольшими порциями холодной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 2 метил- 4-бром-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 124-125°С 2.1 г (86%).

Найдено, %: С 43.44; Н 4.04; Br 32.37.

C9H9O3Br Вычислено, %: С 44.08; Н 3.67; Br 32.65.

Пример 3.

К раствору 1.66 г 2-метил-феноксиуксусной кислоты в 7 мл ледяной СН3СООН с добавлением 0.01 г Hg(OCOCH3) при перемешивании прибавляют 0.8 г брома. Реакционную смесь нагревают 4 часа при 45-50°С. Обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 2.

Выход 2-метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты 2.2 г (91% от теоретического).

Пример 4.

К раствору 4.0 г 2-метил-4-хлор-феноксиуксусной кислоты в 10 мл ацетона при перемешивании прибавляли 3.0 г триэтаноламина. Реакционную смесь выдерживают 0.5 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получено 6.8 г (98%) хлоркрезацина с т.пл. 87-88°С [лит. данные 91-92°С Софьина З.П., Воронков М.Г., Дьяков М.Г. и др. // Хим.-фарм. журн., 1978. Т.12, №4. С.74-77].

Найдено, %: С 51.43; Н 6.87; N 4.20; Cl 10.10.

C15H24O6NCl Вычислено, %: С 51.50; Н 6.90; N 4.01; Cl 10.16.

Пример 5.

К раствору 0.73 г 2 метил-4-бром-феноксиуксусной кислоты в 10 мл этанола при перемешивании прибавляют 0.45 г триэтаноламина. Реакционную смесь выдерживают 0.5 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до 0-5°С, добавляют 10 мл эфира. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получено 1.0 г (94.3%) бромкрезацина с т.пл. 86-87°С.

Найдено, %: С 45.62; Н 6.01; N 3.51; Br 20.59.

C15H24O6NBr Вычислено, %: С 45.69; Н 6.09; N 3.55; Br 20.30.

1. Способ получения 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)-аммония общей формулы

именуемых соответственно хлоркрезацин и бромкрезацин, взаимодействием 4-галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, где галоген хлор или бром, с триэтаноламином, отличающийся тем, что 4-галогензамещенные 2-метил-феноксиуксусной кислоты получают ее хлорированием хлористым сульфурилом, где в качестве катализатора используется порошкообразный алюминий в растворе эфира, а бромирование осуществляют элементным бромом в среде ледяной уксусной кислоты.

2. Способ по п.2 отличающийся тем, что процесс бромирования 2-метил-феноксиуксусной кислоты катализируется порошкообразным алюминием или ацетатом ртути.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производству анионных поверхностно-активных веществ (АнПАВ), конкретно к способам получения карбоксиметилатов оксиэтилированных алкилфенолов, применяемых в качестве компонентов моющих средств бытового, хозяйственного назначения и технических нужд - интенсификации процессов нефтедобычи путем увеличения полноты извлечения нефти из недр.

Изобретение относится к химии хлорорганических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения хлорзамещенных арилоксикарбоновых кислот путем хлорирования кислот общей формулы где R1 - Н, галоид, С1 -С4-алкил, n - целое число от 1 до 3, или их солей с последующим выделением целевого продукта, в котором в качестве хлорирующего средства используют твердый гипохлорит кальция в отсутствие растворителей, а активацию процесса осуществляют механическим воздействием в виде ударной или ударно-сдвиговой нагрузки на смесь твердых реагентов.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения арилоксикарбоновых кислот, которые широко используются в качестве гербицидов. .

Изобретение относится к способу получения арилоксиуксусной кислоты общей формулы I, где Х=-C(Et)=C(Et)-; -CH(Et)-CH(Et)-, которая используется в качестве исходных продуктов для получения конъюгатов с белками при разработке иммунохимических методов определения гормонов, а также проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства.
Изобретение относится к органическому синтезу и касается метода выделения 2,4-Д кислоты. .

Изобретение относится к способу получения 4-хлорфеноксиуксусной или 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислот (2,4-Д). .

Изобретение относится к устойчивым и стабильным при хранении новым солевым кластерам соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот общей формулы (I), которые могут найти применение для обезболивания при воспалении нервных волокон.

Изобретение относится к способу получения трехкомпонентных комплексных соединений о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле n[R(o-CH3)-C6H3-OCH2 COO-·N+H(CH2CH2 OH)3]·MXm, где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3 СОО; n=1, 2; m=1-3.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.
Изобретение относится к получению биологически активных соединений, примменяемых в сельском хозяйстве и животноводстве. .

Изобретение относится к статической композиции соответствующих компонентов, смешанных друг с другом, а также к химически связанной композиции поверхностно-активных веществ, включающим по меньшей мере одну ароматическую кислоту и по меньшей мере один алкоксилированный амин.

Изобретение относится к новым солям соединения формулы [(H-B)+]nAn-, где Аn- обозначает структуру формулы (IIb) или (IIIb), где каждый радикал R независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С1-С24алкил и С7-С24алкиларил, m обозначает число от 0 до 5, n обозначает число от 1 до 3, р обозначает число от 0 до 3, q обозначает число от 0 до 3 и r обозначает число от 0 до 4, s обозначает число от 1 до 3 и (H-B)+ обозначает катион формулы (I), где R4 выбирают из группы, включающей С7-С19алкил и C7-С19алкенил-СН2-, каждый радикал R5 независимо друг от друга обозначает С2-С4алкилен с прямой или разветвленной цепью и x обозначает число от 1 до 50 и у обозначает число от 0 до 50.

Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R1R2C(OH)CH2CCCH2AmHCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма.

Изобретение относится к получению четвертичных аммониевых соединений, в частности 3-хлоро-2-гидроксипропилтриметиламмонийхлорида (ХОТАХ), применяемых для модификации различных веществ мономерной и полимерной природы, и прежде всего крахмала, с целью получения флокулянтов, упрочняющих, шлихтующих и поверхностно-активных веществ, ионообменников, антисептиков и т.д.

Изобретение относится к области получения четвертичных аммониевых соединений, в частности к улучшенному способу получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата (товарное название крезацин).

Изобретение относится к способам получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора, обладающего биологическим действием
Наверх