Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения

Авторы патента:


Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения
Препаративные формы лекарственных средств против слабоумия для чрескожного введения

 


Владельцы патента RU 2428179:

ТЕЙКОКУ СЕЙЯКУ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к медицине. Описана препаративная форма для чрескожного введения, которая делает возможным стабильное введение лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени. Препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия, которая используется в виде пластыря на коже, содержит, по меньшей мере, один липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно, со стороны, которая наклеивается на кожу, где слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот, промежуточная мембрана делает возможным контролируемое проникновение лекарственного средства против слабоумия в сторону кожи, липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу и является проницаемым для лекарственного средства против слабоумия. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.

 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/798296, поданной 8 мая 2006 года, описание которой включается сюда в виде ссылки во всей ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препаративной форме для чрескожного введения, которая делает возможным стабильное введение лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.

Уровень техники

В последнее время пациентов со слабоумием типа болезни Альцгеймера становится все больше вместе с ростом популяции пожилых людей, и уход за пациентами начинает представлять собой серьезную социальную проблему. С другой стороны, быстро разрабатываются лекарственные средства против слабоумия, и например, донепезил гидрохлорид широко используется в качестве лекарственного средства против болезни Альцгеймера, он оказывает ингибирующее воздействие на ацетилхолинестеразу. К настоящему времени эти лекарственные средства против слабоумия в основном вводятся перорально в форме таблеток. Лекарственные средства вводятся пациентам в форме таблеток, капсул, сиропов, гранул, а также посредством инъекции, ректального дозирования и тому подобного, они выбираются соответствующим образом, в зависимости от заболеваний или свойств лекарственных средств.

Однако для пациентов со слабоумием на продвинутой стадии часто трудно принимать лекарственное средство против слабоумия. По этой причине считается, что трансдермальное введение лекарственного средства против слабоумия было бы очень полезным при непрерывном введении лекарственного средства в течение продолжительного периода времени без проблем с приемом лекарственного средства.

Однако, как правило, считается, что плохое проникновение лекарственного средства в кожу приводит к проблемам с поглощением лекарственного средства в количестве, достаточном для оказания воздействия на организм через кожу. По этой причине препаративные формы для чрескожного введения лекарственных средств против слабоумия исследуются с целью преодоления этой проблемы.

Например, выложенная публикация патента Японии № 1998/315016 (JP 11-315016A) описывает мазь для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия или суппозиторий для ректального введения лекарственного средства, и сообщается, что чрескожная поглощаемость донепезила увеличивается с использованием материала-основы, содержащего высший спирт и его сложноэфирное производное.

Кроме того, международная заявка WO 03/032960 описывает препаративную форму для чрескожного введения для лечения слабоумия, которая содержит адгезивную композицию, содержащую активный ингредиент, диспергированный в ней, активный ингредиент высвобождается при фармакологически эффективной скорости, и скорость проникновения его в кожу составляет 1,2 мкг/см2/час или более. В дополнение к этому, Пример описывает препаративную форму, содержащую адгезивную композицию, которая содержит донепезил гидрохлорид в качестве активного ингредиента, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол в качестве гидрофобного полимера и ацетат натрия в качестве соли органической кислоты, и размер препаративной формы для одной дозы в течение 24 часов предполагается как 60 см2.

Кроме того, для препаративной формы для чрескожного введения требуется, чтобы лекарственное средство, в качестве активного ингредиента, поддерживалось в препаративной форме без осаждения и стабильно размещалось на коже. Таким образом, препаративная форма для чрескожного введения и ее материалы исследуются в связи с улучшением этих функций.

Например, выложенная публикация патента Японии № 1998/182439 (JP 10-182439A) описывает клеящий и соединительный агент для кожи или для систем трансдермального лечения, который содержит сополимер (мет)акрилата, содержащий третичную или четвертичную аминогруппу, полимер или сополимер акрилата или (мет)акрилата, содержащий кислотную группу, и пластификатор. Пример публикации описывает триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат в качестве пластификатора.

Также международная заявка WO 02/38139 описывает препаративную форму для чрескожного введения, содержащую аминированный полимер, лекарственное средство в форме кислотно-аддитивной соли и карбоновую кислоту и/или ее соль.

В дополнение к этому, выложенная публикация патента Японии № 1992/117323 (JP 04-117323A) описывает препаративную форму для чрескожного введения, которая поддерживает адгезивный слой, содержащий лекарственное средство, на слое подкладки, отличающуюся тем, что препаративная форма для чрескожного введения содержит определенное количество лекарственного средства в форме кислотно-аддитивной соли и полимер, содержащий определенное количество основного азота и не прилипающий к коже при обычной температуре.

Однако, когда лекарственное средство против слабоумия предназначается для введения пациенту в течение продолжительного периода времени, например одной недели, или что-либо подобное, по-прежнему трудно стабильно удерживать препаративную форму на коже и непрерывно высвобождать лекарственное средство против слабоумия из препаративной формы. Таким образом, можно сказать, что препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия, которая имеет как стабильную высвобождаемость лекарственного средства, так и способность прилипания к коже, пригодную для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени, по-прежнему является необходимой.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения установили теперь новую препаративную форму для чрескожного введения, характеризующуюся как стабильным высвобождением лекарственного средства, так и способностью прилипания к коже, пригодной для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени.

Настоящее изобретение основывается на такой информации.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новой препаративной формы для чрескожного введения, характеризующейся как стабильным высвобождением лекарственного средства, так и способностью прилипания к коже, пригодной для введения лекарственного средства в течение продолжительного периода времени.

И препаративная форма для чрескожного введения лекарственного средства против слабоумия в соответствии с настоящим изобретением, которая используется в качестве пластыря на коже, содержит, по меньшей мере, один липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно, со стороны, которая наклеивается на кожу, где

указанный слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот,

указанная промежуточная мембрана делает возможным контролируемое проникновение лекарственного средства против слабоумия в сторону кожи,

указанный липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу и является проницаемым для лекарственного средства против слабоумия.

С помощью препаративной формы для чрескожного введения по настоящему изобретению становится возможным стабильное высвобождение лекарственного средства против слабоумия из препаративной формы в течение продолжительного периода времени и стабильное удерживание препаративной формы на коже в течение периода введения лекарственного средства. Таким образом, препаративная форма для чрескожного введения по настоящему изобретению может преимущественно использоваться для непрерывного введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой вид в разрезе, который показывает один из вариантов осуществления препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.2 представляет собой график, который показывает результаты исследования in vitro проникновения препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением через кожу человека.

Фиг.3 представляет собой график, который показывает концентрацию лекарственного средства против слабоумия в плазме крови кролика при однократном дозировании препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.4 представляет собой график, который показывает концентрацию лекарственного средства против слабоумия в плазме крови собаки при однократном дозировании препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.

Подробное описание изобретения

Определения

Термин "алкил", как здесь используется, означает линейный, разветвленный или циклический алкил, предпочтительно линейный алкил.

Также такое выражение, как "C10", в группе или в части группы означает, что в группе или в части группы "общее количество атомов углерода равно 10". Таким образом, "себациновая кислота (HO2C(CH2)8CO2H)" включается в качестве примера в "C10 карбоновую кислоту".

Препаративная форма для чрескожного введения

Препаративная форма для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, состоит из слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, имеющего конкретный состав промежуточной мембраны и липкого слоя.

Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства

Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, одно лекарственное средство против слабоумия, аминированный полимер, многоатомный спирт и один или несколько сложных эфиров карбоновых кислот. Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, имеющий такой состав, может стабильно поддерживать лекарственное средство против слабоумия при высоких дозах, необходимых для его введения в течение продолжительного периода времени. Кроме того, с помощью слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, обеспечивается возможность поддерживать превосходную высвобождаемость лекарственного средства в течение продолжительного периода времени. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, может преимущественно использоваться для введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения скорость проникновения через кожу (поток) может быть улучшена, когда лекарственное средство против слабоумия представляет собой основное лекарственное средство. Такое превосходное воздействие еще не объяснено, в качестве причины воздействия может быть указано, что основное лекарственное средство взаимодействует с аминированным полимером, что приводит к высаливанию и образованию свободного основания, преимущественного для чрескожного введения лекарственного средства. В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения основное лекарственное средство представляет собой азотсодержащее основное лекарственное средство или его соль, и соль представляет собой фармакологически приемлемую соль и включает в себя, но не ограничиваясь этим, например, гидрохлорид, тартрат, гидробромид и тому подобное.

Кроме того, основное лекарственное средство (или его соль), описываемое выше, предпочтительно представляет собой донепезил гидрохлорид, мемантин гидрохлорид, ривастигмин тартрат, галантамин гидробромид или такрин гидрохлорид, более предпочтительно донепезил гидрохлорид.

Также содержание лекарственного средства против слабоумия в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, может находиться в пределах от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно в пределах от 10 до 40 мас.%, и более предпочтительно в пределах от 15 до 35 мас.%, по соображениям введения в течение продолжительного периода времени. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, пригодный для удерживания лекарственного средства даже при высоких дозах, является преимущественным для получения препаративной формы для чрескожного введения, имеющей размер, пригодный для практического использования.

Кроме того, аминированный полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, представляет собой сополимер, который предпочтительно состоит из диалкиламиноалкил (мет)акрилата и мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, гидроксиалкил (мет)акрилата и их сочетания. Сополимер является преимущественным для стабильного поддержания лекарственного средства и реализации хорошего потока лекарственного средства.

В дополнение к этому, диалкиламиноалкил (мет)акрилат предпочтительно представляет собой ди-C1-4 алкиламино C1-12 алкил (мет)акрилат, а более предпочтительно ди-C1-2 алкиламино C1-2 алкил (мет)акрилат. Более конкретно, диалкиламиноалкил (мет)акрилат включает в себя диметиламинометил (мет)акрилат, диэтиламинометил (мет)акрилат, диметиламиноэтил (мет)акрилат, диметиламинобутил (мет)акрилат, диэтиламинооктил (мет)акрилат и тому подобное.

Кроме того, мономерные звенья, иные, чем диалкиламиноалкил (мет)акрилат, в сополимере, представляют собой алкил (мет)акрилат или гидроксиалкил (мет)акрилат, более предпочтительно C1-12 алкил (мет)акрилат или моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат, а еще более предпочтительно C1-4 алкил (мет)акрилат или моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат. Более конкретно, мономерные звенья включают в себя метил (мет)акрилат, этил (мет)акрилат, пропил (мет)акрилат, бутил (мет)акрилат, октил (мет)акрилат, 2-гидроксиэтил (мет)акрилат, 2-этилгексил (мет)акрилат, додецил (мет)акрилат и тому подобное.

Кроме того, аминированный полимер предпочтительно представляет собой сополимер, который состоит из ди-C1-2 алкиламино C1-2 алкил (мет)акрилата, и мономерные звенья выбираются из C1-4 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата и их сочетания, более предпочтительно сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата, и еще более предпочтительно сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата. Такой сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата является коммерчески доступным, например, как Eudragit® E100 (Degussa).

Также физические свойства, такие как молярное отношение мономерных звеньев или молекулярные массы аминированного полимера, описанного выше, могут соответствующим образом контролироваться специалистами в данной области.

Кроме того, содержание аминированного полимера в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах 5-30 мас.%, более предпочтительно 10-25 мас.%.

В дополнение к этому, сложный эфир карбоновой кислоты в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению предпочтительно выбирается из сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта и их сочетания, а более предпочтительно из сочетания сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта и сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.

Добавление сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, описанного выше, к слою, являющемуся резервуаром лекарственного средства, является предпочтительным для контроля пластичности слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства.

Поликарбоновая кислота в сложном эфире, описанном выше, предпочтительно является ди- или трикарбоновой. Кроме того, поликарбоновая кислота предпочтительно представляет собой C6-10 кислоту.

Одноатомный спирт в сложном эфире, описанном выше, предпочтительно представляет собой C2-4 спирт.

Более конкретно, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта предпочтительно представляет собой алкилцитрат и/или алкилсебацинат, более предпочтительно C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат, более предпочтительно три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат, более предпочтительно триэтилцитрат и/или диэтилсебацинат.

Также добавление сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, описанного выше, в слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, является преимущественным для усиления чрескожного введения лекарственного средства.

Кроме того, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, описанный выше, предпочтительно представляет собой, по меньшей мере, один эфир, выбранный из группы, состоящей из сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты и сложного глицеринового эфира жирной кислоты, более предпочтительно из сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, еще более предпочтительно из сложного сорбитанового эфира C7-19 жирной кислоты. Конкретные примеры сложного сорбитанового эфира жирной кислоты включают в себя сорбитан монолаурат, сорбитан моностеарат, сорбитан монолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан триолеат и сорбитан тристеарат, предпочтительно сорбитан монолаурат.

Также содержание сложного эфира карбоновой кислоты в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах от 3 до 20 мас.%, более предпочтительно от 5 до 15 мас.%.

В дополнение к этому, когда используется сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, содержание сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно составляет 3-15 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%.

Также, когда используется сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, содержание сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно составляет 1-10 мас.%, более предпочтительно 2-5 мас.%.

Кроме того, многоатомный спирт в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно представляет собой сахарный спирт и/или гликоль, более предпочтительно, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из триита, пентита, гексита и гликоля. Более конкретно, многоатомный спирт представляет собой спирт, выбранный из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита, полиэтиленгликоля и их сочетания, более предпочтительно из глицерина. Добавление многоатомного спирта, описанного выше, в слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, является преимущественным для улучшения стабильности лекарственного средства против слабоумия.

Также содержание многоатомного спирта в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%.

Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению предпочтительно содержит дополнительный акриловый полимер по соображениям его физико-химической стабильности.

Акриловый полимер не является как-либо ограниченным, если только он не препятствует высвобождению и удерживанию лекарственного средства, и предпочтительно включает в себя сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.

(Мет)акрилат, который представляет собой компонент акрилового полимера, предпочтительно включает алкил (мет)акрилат, моногидрокси алкил(мет)акрилат или эпоксиалкил (мет)акрилат, более предпочтительно C1-12 алкил (мет)акрилат, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилат или глицидил (мет)акрилат. Более конкретно, (мет)акрилат включает метил (мет)акрилат, этил (мет)акрилат, пропил (мет)акрилат, бутил (мет)акрилат, октил (мет)акрилат, гидроксиэтил (мет)акрилат, 2-этилгексил (мет)акрилат, додецил (мет)акрилат, глицидил (мет)акрилат и тому подобное.

Также сложный виниловый эфир, который представляет собой компонент акрилового полимера, включает в себя винилацетат, винилпропионат, винилбутират, винилкротонат, винилкапрат и тому подобное, предпочтительно винилацетат.

Более конкретно, акриловый полимер, описанный выше, предпочтительно представляет собой сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, моногидроксиалкил (мет)акрилата, эпоксиалкил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил, (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из 2-этилгексил (мет)акрилата, гидроксиэтил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата, еще более предпочтительно сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из 2-этилгексил акрилата, гидроксиэтил акрилата, глицидил метакрилата, и из винилацетата. Конкретные примеры акрилового полимера включают в себя Duro-Tak®387-2516, 87-2287, 87-4287 (National Starch & Chemical Co., Ltd.), и тому подобное.

Также физические свойства, такие как молярное отношение мономерных звеньев или молекулярные массы аминированного полимера, описанного выше, могут контролироваться соответствующим образом специалистами в данной области.

Когда акриловый полимер добавляют к слою, являющемуся резервуаром лекарственного средства, содержание акрилового полимера предпочтительно находится в пределах от 5 до 60 мас.%, более предпочтительно от 15 до 50 мас.%.

Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, по настоящему изобретению может соответствующим образом формироваться, постольку, поскольку составляющие используются в таких количествах, как описано выше.

Кроме того, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, аминированный полимер, многоатомный спирт, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта и акриловый полимер.

В дополнение к этому, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.

Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из алкил (мет)акрилата, моногидроксиалкил (мет)акрилата, эпоксиалкил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата.

Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метилметакрилата, бутилметакрилата и диметиламиноэтилметакрилата; по меньшей мере, один многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита и полиэтиленгликоля; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, включающего 2-этилгексил акрилат, гидроксиэтил акрилат и глицидил метакрилат, и из винилацетата.

Также толщина слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, в соответствии с настоящим изобретением соответствующим образом определяется специалистами в данной области по соображениям таких факторов, как количество лекарственного средства, и может находиться в пределах от 50 до 150 мкм. В дополнение к этому, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, описанный выше, может непосредственно наноситься на кожу пациента, и такой вариант осуществления является также включенным в настоящее изобретение.

Промежуточная мембрана

Промежуточная мембрана по настоящему изобретению размещается на стороне, обращенной к коже, слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства. По соображениям эффективного лечения слабоумия и уменьшения побочного воздействия лекарственного средства, является желательным поддержание концентрации лекарственного средства против слабоумия в крови в соответствующем диапазоне, и, таким образом, является предпочтительным поддерживать изменение потока препаративной формы для чрескожного введения в определенном диапазоне. Промежуточная мембрана по настоящему изобретению преимущественно используется для контроля потока препаративной формы для чрескожного введения в определенных пределах и для получения соответствующего профиля высвобождения лекарственного средства.

Промежуточная мембрана по настоящему изобретению не является как-либо ограниченной, постольку, поскольку она может контролировать высвобождение лекарственного средства против слабоумия в липкий слой, и предпочтительно она представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия. В этом случае высвобождение лекарственного средства с помощью мембраны контролируется посредством миграции лекарственного средства через поры.

Материал промежуточной мембраны может выбираться из любых пористых материалов, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и предпочтительно представляет собой материал, выбранный из группы, состоящей из полипропилена, полиэтилена, полиакрилонитрила, политетрафторэтилена, полидиметилсилоксана и полиметилметакрилата, более предпочтительно полипропилена.

Пористость, размер пор и толщина промежуточной мембраны могут определяться соответствующим образом по соображениям физико-химических свойств, таких как молекулярная масса лекарственного средства против слабоумия, необходимый поток и тому подобное, и промежуточная мембрана может изготавливаться, например, так, чтобы она имела пористость в пределах примерно 10-85%, размер пор в пределах примерно 0,03-0,25 мкм×мкм, толщину в пределах примерно 20-50 мкм.

В этой связи промежуточная мембрана, которая может представлять собой один слой, может также быть многослойной, иметь множество ламинированных микропористых мембран, и настоящее изобретение также включает в себя такой вариант осуществления.

Липкий слой

Липкий слой по настоящему изобретению размещается на стороне, обращенной к коже, промежуточной мембраны. Таким образом, слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, и липкий слой отдельно помещаются в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, что позволяет адгезии липкого слоя заметно увеличиваться и является преимущественным для введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени.

Составляющий материал липкого слоя по настоящему изобретению не ограничивается как-либо, постольку, поскольку он делает возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия и может заставлять препаративную форму для чрескожного введения прикрепляться к коже, и предпочтительно он представляет собой акриловый полимер. Добавление акрилового полимера к липкому слою является преимущественным для улучшения адгезии липкого слоя. Кроме того, акриловый полимер предпочтительно включает в себя такой же полимер, как и акриловый полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства.

В дополнение к этому, содержание акрилового полимера в липком слое предпочтительно находится в пределах от 70 до 100 мас.%, более предпочтительно 80-95 мас.%.

Также липкий слой дополнительно содержит сложный эфир карбоновой кислоты. Сложный эфир карбоновой кислоты предпочтительно является таким же, как акриловый полимер в слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, который выбирается из сложного эфира поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта и их сочетания.

Содержание сложного эфира карбоновой кислоты в липком слое предпочтительно находится в пределах от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно 5-20 мас.%. Когда используется сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, содержание сложного эфира в липком слое предпочтительно находится в пределах от 3 до 15 мас.%, более предпочтительно 3-10 мас.%. Также, когда используется сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, содержание сложного эфира в липком слое предпочтительно находится в пределах от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно в пределах от 2 до 5 мас.%.

Липкий слой по настоящему изобретению может формироваться посредством соответствующего объединения составляющих и их количеств, описанных выше, при условии, что эти составляющие и их количества используются в липком слое.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира; алкилцитрат и/или алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир жирной кислоты.

Также в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.

Кроме того, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения липкий слой содержит сополимер, состоящий из 2-этилгексил акрилата, гидроксиэтил акрилата, глицидил метакрилата и винилацетата; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.

Также толщина липкого слоя по настоящему изобретению соответствующим образом определяется специалистами в данной области и может находиться в пределах от 50 до 100 мкм.

Сочетание слоев и мембраны/поток

Препаративная форма для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением представляет собой ламинат из слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, промежуточной мембраны и липкого слоя, как описано выше. Конкретное сочетание слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, промежуточной мембраны и липкого слоя и количество соответствующих составляющих выбираются соответствующим образом специалистами в данной области.

Кроме того, в соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения

слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль, аминированный полимер, многоатомный спирт, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, и акриловый полимер,

промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и

липкий слой содержит акриловый полимер, сложный эфир поликарбоновой кислоты и одноатомного спирта и сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта.

Также в соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения

слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер (мет)акриловой кислоты и сложного винилового эфира,

промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и

липкий слой содержит сополимер (мет)акриловой кислоты и сложного винилового эфира; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.

Также в соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения

слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата; сахарный спирт и/или гликоль; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата,

промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и

липкий слой содержит сополимер, состоящий из мономерного звена, выбранного из C1-12 алкил (мет)акрилата, моногидрокси C2-4 алкил (мет)акрилата, глицидил (мет)акрилата и их сочетания, и из винилацетата; C2-4 алкилцитрат и/или C2-4 алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.

Также в соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в препаративной форме для чрескожного введения

слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер метил метакрилата, бутил метакрилата и диметиламиноэтил метакрилата; по меньшей мере, один многоатомный спирт, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля, d-сорбита, ксилита, маннита и полиэтиленгликоля; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты; и сополимер, состоящий из 2-этилгексилакрилата, гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата и винилацетата,

промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение лекарственного средства против слабоумия, и

липкий слой содержит сополимер, состоящий из 2-этилгексилакрилата, гидроксиэтилакрилата, глицидилметакрилата и винилацетата; три-(C2-4)-алкилцитрат и/или ди-(C2-4)-алкилсебацинат; и сложный сорбитановый эфир C7-19 жирной кислоты.

Является также возможным размещение растягивающегося или нерастягивающегося слоя подкладки на одной стороне слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением. Слой подкладки может выбираться, но не ограничиваясь этим, например, из тканого материала, нетканого материала, PET (полиэтилентерефталата), полиуретана, сложного полиэфира, полиэтилена, поливинилацетата, алюминия и тому подобного или из их композитного материала.

Хорошо известная прокладка может помещаться на адгезивной поверхности между липким слоем и кожей, и прокладка снимается при использовании препаративной формы.

Площадь нанесения препаративной формы для чрескожного введения соответствующим образом контролируется в зависимости от таких факторов, как количество или поток лекарственного средства, состояние пациента, и она может находиться в пределах примерно 5-100 см2.

Является также возможным контролировать соответствующим образом поток лекарственного средства против слабоумия в препаративной форме для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением, в зависимости от количеств лекарственного средства и других составляющих, а также видов промежуточной мембраны и тому подобного. Однако, по соображениям введения лекарственного средства против слабоумия в течение продолжительного периода времени, максимальный поток лекарственного средства против слабоумия в препаративной форме для чрескожного введения предпочтительно находится в пределах 3 мкг/см2/час или более, более предпочтительно 3-6 мкг/см2/час. Кроме того, является предпочтительным, чтобы максимальный поток демонстрировался через 48 часов после наклеивания и позже, более предпочтительно в пределах 72-120 часов после наклеивания. Кроме того, поток лекарственного средства против слабоумия в момент 168 часов после наклеивания предпочтительно составляет 70% или более от максимального потока лекарственного средства против слабоумия после наклеивания, более предпочтительно 70-90%.

Способ получения

В качестве способа получения препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением раствор адгезивной массы, полученной посредством смешивания составляющих материалов слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, сначала наносится на прокладку. Затем раствор адгезивной массы сушат при температуре примерно 70-80°C, с получением слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, на котором ламинирован слой подкладки. Затем раствор адгезивной массы, который состоит из материалов, составляющих липкий слой, наносится на прокладку и сушится при температуре примерно 70-80°C, затем на него ламинируют промежуточную мембрану для лекарственного средства. Затем прокладку на слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, снимают, и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, может ламинироваться на поверхности, противоположной липкому слою, в промежуточной мембране для лекарственного средства, с получением препаративной формы для чрескожного введения в соответствии с настоящим изобретением.

К раствору адгезивной массы, используемой для получения препаративной формы слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, и липкого слоя, может соответствующим образом добавляться органический растворитель, в дополнение к составляющим материалам раствора. Органический растворитель включает в себя, например, этилацетат, бутилацетат, толуол, н-гексан, тетрагидрофуран, диметилформамид, метанол, этанол и тому подобное.

Терапевтический способ

В соответствии с препаративной формой для чрескожного введения по настоящему изобретению замедленное чрескожное введение лекарственного средства против слабоумия может быть стабильным, и становится возможным эффективное лечение слабоумия даже у пациента с сильно выраженными симптомами. Таким образом, в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения способ лечения слабоумия включает наклеивание на кожу живого организма препаративной формы для чрескожного введения.

Количество лекарственного средства против слабоумия соответствующим образом определяется специалистами в данной области, в зависимости от видов лекарственных средств, симптомов у пациентов, периодов дозирования, размеров препаративных форм и тому подобного.

Также период применения может быть установлен как продолжительный период времени, даже в случае однократной дозировки, предпочтительно в течение 3-7 дней, более предпочтительно примерно 7 дней.

Также живой организм, описанный выше, включает в себя, например, кролика, собаку или человека, предпочтительно человека.

Примеры

Пример 1

Приготовление слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства

Eudragit® E100 (35,3 г) растворяют в 45,9 г этилацетата. К этому раствору добавляют 50 г донепезила гидрохлорида, 20 г триэтилцитрата, 20 г глицерина и 10 г сорбитана монолаурата и смесь перемешивают. Затем к раствору добавляют 152,1 г акрилового полимера (Duro-Tak® 387-2516, National Starch & Chemical Co., Ltd.) (содержание твердых продуктов: 42,5%) с получением раствора адгезивной массы. Раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 100 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 15 минут, с формированием слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, имеющего желаемую толщину. Затем слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, ламинируют на слой подкладки (Scotchpak® 9732, 3M).

Приготовление липкого слоя и препаративной формы для чрескожного введения

Смешивают триэтилцитрат (12 г), сорбитан монолаурат (6 г) и акриловый полимер (Duro-Tak® 387-2516, National Starch & Chemical) (239,9 г; содержание твердых продуктов: 42,5%). Полученный раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 50 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 10 минут, с формированием липкого слоя, имеющего желаемую толщину. Микропористую полипропиленовую мембрану (Celgard® 2400, Celgard Inc.) ламинируют на липкий слой. Прокладка слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, удаляется, и на поверхности, противоположной липкому слою, ламинируется микропористая полипропиленовая мембрана, с получением препаративной формы для чрескожного введения, показанной в разрезе на фиг.1.

На фиг.1 препаративная форма для чрескожного введения 1 состоит из слоя подкладки 2, слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, 3, промежуточной мембраны 4 и липкого слоя 5. Кроме того, прокладка 6 помещается на поверхности, расположенной со стороны кожи, липкого слоя 5.

Пример 2

Препаративную форму для чрескожного введения получают способом, сходным с Примером 1, с использованием диэтилсебацината вместо триэтилцитрата.

Пример 3

Приготовление слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства

Слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, формируют посредством способа, подобного Примеру 1, за исключением того, что в качестве слоя подкладки используют ламинированный материал из тканого материала и PET и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, ламинируется на PET стороне слоя подкладки.

Приготовление липкого слоя и препаративной формы для чрескожного введения

Смешивают триэтилцитрат (12 г), сорбитан монолаурат (6 г), акриловый полимер (Duro-Tak® 87-2287, National Starch & Chemical) (201,98 г; содержание твердых продуктов: 50,5%) и этилацетат (46,69 г). Полученный раствор адгезивной массы наносят на прокладку из полиэтилентерефталата так, что покрытие после сушки имеет толщину 50 мкм. Затем раствор адгезивной массы на прокладке сушат при 70°C в течение 10 минут, с формированием липкого слоя, имеющего желаемую толщину. Микропористая полипропиленовая мембрана (Celgard® 2400, Celgard Inc.) ламинируется на липком слое.

Затем прокладка со слоя, являющегося резервуаром лекарственного средства, снимается, и он ламинируется на поверхности, противоположной липкому слою, в микропористой полипропиленовой мембране, с получением препаративной формы для чрескожного введения.

Исследование 1

Исследование проникновения в кожу человека in vitro

Препаративную форму для чрескожного введения (площадь нанесения: 4,5 см2), полученную в Примере 1 или 2, наклеивают на сторону корнеального слоя кожи человека и используют проточную ячейку (5 см2), имеющую теплую воду, циркулирующую через нее так, что поверхность кожи поддерживается примерно при 32°С. Фосфатный физиологический буферный солевой раствор (pH 7,4) используют в качестве приемного раствора, часть которого отбирают со скоростью 5 мл/час каждые 2 часа в течение 168 часов после наклеивания препаративной формы. Количество лекарственного средства в отбираемом растворе определяют с помощью ВЭЖХ, для определения скорости проникновения в час и для определения среднего потока через единичную площадь (мкг/см2/час). В этой связи каждая оценка потока представляет собой среднее значение для каждых двух часов. Таким образом, поток в момент времени 168 часов после наклеивания (J168) означает среднее значение потока в течение 166-168 часов после наклеивания.

В результате исследования проникновения в кожу человека средний поток (мкг/см2/час; n=3) изменяется, как показано на фиг.2. В дополнение к этому, когда используют препаративную форму Примера 1 или 2, время до достижения максимального потока, максимальный поток (Jmax: мкг/см2/час), средний поток в момент времени 168 часов после наклеивания (J168: мкг/см2/час) и поток в момент времени 168 часов после наклеивания/максимальный поток (J168/Jmax; %) являются такими, как показано в Таблице.

Время до достижения максимального потока Максимальный поток Поток через 168 часов после наклеивания J168/Jmax
(час) (Jmax: мкг/см2/час) (J168: мкг/см2/час) (%)
Пример 1 79 3,92 3,10 79,08
Пример 2 73 4,06 3,24 79,80

Пример исследования 2

Исследование in vivo для измерения концентрации лекарственного средства в крови кролика

Лист препаративной формы для чрескожного введения (35 см2) из Примера 1 или 2 наклеивают на спину кроликов (самцы, 10 недель, n=6), у которых спину бреют, и его снимают через 168 часов после наклеивания. Образцы крови отбирают в момент времени 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 170, 172, 174 и 176 часов после наклеивания. Полученную концентрацию донепезила в плазме измеряют с помощью LC/MS/MS.

Изменение средней измеренной концентрации донепезила в плазме крови показано на фиг.3. Концентрация донепезила в плазме крови поддерживается на уровне 10 нг/мл или выше в течение периода 24-168 часов после наклеивания.

Пример исследования 3

Исследование in vivo для измерения концентрации лекарственного средства в крови собаки

Лист препаративной формы для чрескожного введения (35 см2) из Примера 3 наклеивают на живот собакам (самцы, бигль, n=8), у которых живот бреют, и удаляют через 168 часов после наклеивания. Образцы крови отбирают в момент времени 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156 и 168 и полученную концентрацию донепезила в плазме крови измеряют с помощью LC/MS/MS.

Также пероральную препаративную форму (таблетка Aricept®, Eisai Co., Ltd., таблетка 2×5 мг) вводят один раз перорально вместе с 10 мл воды собакам (самцы, бигль, n=8), которые голодают в течение 24 часов. Кровь отбирают в момент времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часов после введения и полученные концентрации донепезила в плазме крови измеряют с помощью LC/MS/MS.

Относительно препаративной формы для чрескожного введения Примера 3 и пероральной препаративной формы, описанных выше, изменение концентрации донепезила в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение) показано на фиг.4. Концентрация донепезила в плазме крови поддерживается на уровне 1,0 нг/мл или более в течение периода времени 48-168 часов после наклеивания.

1. Препаративная форма для чрескожного введения основного лекарственного средства против слабоумия, используемая в качестве пластыря на коже, которая содержит, по меньшей мере, липкий слой, промежуточную мембрану и слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, последовательно со стороны, которая наклеивается на кожу, где:
указанный слой, являющийся резервуаром лекарственного средства, содержит основное лекарственное средство против слабоумия или его соль; сополимер диалкиламиноалкил (мет)акрилата и алкил (мет)акрилата; многоатомный спирт, выбранный из сахарного спирта и гликоля; сложный эфир карбоновой кислоты, выбранный из алкилцитрата и алкилсебацината; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира;
указанная промежуточная мембрана представляет собой микропористую мембрану, имеющую поры, которые делают возможным проникновение основного лекарственного средства против слабоумия, и
указанный липкий слой делает возможным наклеивание препаративной формы для чрескожного введения на кожу, является проницаемым для основного лекарственного средства против слабоумия и содержит сложный эфир карбоновой кислоты, выбранный из алкилцитрата и алкилсебацината; сложный сорбитановый эфир жирной кислоты; и сополимер (мет)акрилата и сложного винилового эфира.

2. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанное основное лекарственное средство против слабоумия или его соль представляет собой донепезил гидрохлорид, мемантин гидрохлорид, ривастигмин тартрат, галантамин гидробромид или такрин гидрохлорид.

3. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где содержание основного лекарственного средства против слабоумия или его соли в указанном слое, являющемся резервуаром лекарственного средства, находится в пределах от 10 до 40 мас.%.

4. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанный сополимер диалкиламиноалкил (мет)акрилата и алкил (мет)акрилата представляет собой сополимер метил (мет)акрилата, бутил (мет)акрилата и диметиламиноэтил (мет)акрилата.

5. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанный многоатомный спирт представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля, бутиленгликоля и полиэтиленгликоля.

6. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где указанная промежуточная мембрана состоит из материала, выбранного из группы, состоящей из полипропилена, полиэтилена, полиакрилонитрила, политетрафторэтилена, полидиметилсилоксана и полиметилметакрилата.

7. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где максимальная скорость проникновения в кожу указанного основного лекарственного средства против слабоумия после наклеивания составляет 3 мкг/см2/ч или более.

8. Препаративная форма для чрескожного введения по п.1, где скорость проникновения в кожу указанного основного лекарственного средства против слабоумия в момент 168 ч после наклеивания составляет 70% или более от максимальной скорости проникновения в кожу для основного лекарственного средства против слабоумия после наклеивания.

9. Способ для лечения слабоумия, включающий в себя наклеивание на кожу живого организма препаративной формы для чрескожного введения по п.1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу диагностирования болезни Альцгеймера (БА). .
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается фармацевтической композиции, обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, содержащей в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, касается применения производных аминоспиртов формулы (1а) или их фосфатных производных для изготовления лекарственного средства для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, периферический неврит, ретробульбарный неврит, боковой амиотрофический склероз и увеит.

Изобретение относится к способу измерения каталитической активности нейротрипсина, отличающемуся тем, что нейротрипсин, его вариант или фрагмент, включающий домен протеазы нейротрипсина, и белок либо пептид, включающий агрин, его вариант или фрагмент, включающий - или -сайт расщепления агрина, совместно инкубируют в водном буферном растворе, и количественно измеряют расщепление агрина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения высоко дисперсных порошков органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении новых лекарственных препаратов.

Изобретение относится к области разработки сорбционно-бактерицидных материалов для очистки жидкостей и газов от высокодисперсных частиц и микробиологических загрязнений, в том числе медицинского назначения.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в виде пищевой пленки, где пищевая пленка включает диклофенак в форме свободной кислоты или резината диклофенака в количестве от 10 до 50 мас.% и пленкообразующий полимер в количестве от 10 до 80 мас.% в расчете на сухую массу полученной пищевой пленки.

Изобретение относится к медицине, а именно к гемостатическим перевязочным средствам местного действия, и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

Изобретение относится к новым 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонил-оксадиазолильным производным формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям; где Аr представляет собой фенильную группу, замещенную метилендиокси или этилендиокси.
Наверх