Жидкие составы



Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы
Жидкие составы

 


Владельцы патента RU 2428180:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к концентрату, предназначенному для разбавления, включающему агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин. Модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата. Состав предназначен для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы. Состав по изобретению характеризуется физической стабильностью на протяжении длительных периодов времени при температуре окружающей среды. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор или агонист рецептора сфингозин-1-фосфата или его фармацевтически приемлемую соль.

Сфингозин-1-фосфат (далее «S1P») является природным липидом из сыворотки. В настоящее время известны восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы или агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, например, 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X:

где Z означает Н, C16алкил, С26алкенил, C26алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C16алкил, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH2-R4z, где R4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а):

где Z1 означает химическую связь или О, предпочтительно О,

каждый из радикалов R5z и R6z независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), каждый из радикалов R2z и R3z независимо означает Н, С14алкил или ацил.

Группа формулы Х означает концевую функциональную группу, присоединенную к остатку, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков и таким образом образуется молекула, в которой по крайней мере один заместитель Z и R1z означает остаток формулы (а) или включает его, и указанная молекула является агонистом одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Агонисты или модуляторы рецептора S1P означают соединения, которые передают сигнал в качестве агонистов в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием на субъединицах Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ и/или к повышению уровня фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации с понижением активности сигнальных путей/киназ.

Связывающую активность агонистов или модуляторов рецепторов S1Р с конкретным рецептором S1Р человека определяют по следующей методике

Агонистическую или модулирующую активность соединений определяют с использованием рецепторов S1P человека: S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 и S1P5. Функциональную активацию рецептора оценивают измеряя уровень индуцированного соединением связывания ГТФ [γ-35S] с мембранным белком, выделенным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа используют метод SPA (с использованием сцинтилляционных гранул). Готовят серийные разведения соединений из растворов в ДМСО и добавляют к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком, экспрессирующим рецептор S1P, (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нМ ГТФ [γ-35S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [γ-35S] отделяют центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ [у- S], измеряют на ридере TOPcount plate reader (Packard). Величины ЕС50 рассчитывают с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Полученные результаты анализа свидетельствуют о том, что агонисты или модуляторы рецептора S1P предпочтительно проявляют афинность к рецептору S1P, которая составляет<50 нМ.

Предпочтительными агонистами или модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме связывания с рецептором S1Р также ускоряют хоминг лимфоцитов, например, соединения, вызывающие лимфопению, в результате перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфотические ткани, и не вызывающие при этом генерализованного иммунодепрессантного действия. Наивные клетки секвестируются и стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (LN) и пееровые бляшки (РР).

Хоминг лимфоцитов оценивают по уменьшению уровня лимфоцитов крови (лимфопении).

Агонист или модулятор рецептора S1P или носитель вводят крысам перорально через желудочный зонд. Кровь для анализа отбирают из хвостовой вены в день -1 для определения индивидуальной базовой линии, а также через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения лекарственного средства. По данным анализа агонист или модулятор рецептора S1P приводит к лимфопении, например, на уровне 50% при введении дозы, например <20 мг/кг.

Примеры пригодных агонистов или модуляторов рецептора S1P включают, например:

- соединения, описанные в заявке ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I

где R1 означает прямую или разветвленную (С1222)цепь,

- соединения, содержащие в цепи связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 означает Н, С14алкил, арил-(С14)-алкил, ацил или (С14алкокси)карбонил и карбонил и/или

- соединения, содержащие в качестве заместителя С14алкокси, С24алкенилокси, С24алкинилокси, арил(С14)алкилокси, ацил, C1-C4алкиламино, С14алкилтио, ациламино, (С14алкилокси)карбонил, (С14алкокси)карбониламино, ацилокси, (С14алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксимино, гидрокси или карбокси или

R1 означает

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (С620) углеводородную цепь или

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (C1-C30) углеводородную цепь, а указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя

- прямую или разветвленную (С620) углеводородную цепь, необязательно замещенную галогеном,

- прямой или разветвленный (С620)алкокси, необязательно замещенный галогеном,

- прямой или разветвленный (С620)алкенилокси,

- фенил(С114)алкокси, галогенфенил(С14)алкокси, фенил(С114)алкокси(С114)алкил, фенокси(С14)алкокси или фенокси(С14)алкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероцикло(С620)алкил или

- гетероциклоалкил, замещенный С220алкилом,

где

алкильный остаток содержит

- в углеводородной цепи связь или гетероатом, выбранный из группы, включающей двойную связь, тройную связь, атом О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 определен выше и

в качестве заместителя С14алкокси, С24алкенилокси, C24алкинилокси, арил(С14)алкилокси, ацил, С14алкиламино, С14алкилтио, ациламино, (С14алкокси)карбонил, (C14алкокси)карбониламино, ацилокси, (С14алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и

каждый R2, R3, R4 и R5 независимо означает Н, С14алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы II

где m равно 1-9 и каждый из радикалов R'2, R'3, R'4 и R'5 независимо означает Н, C16алкил, или ацил, или их фармацевтически приемлемые соль, или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III

где W означает Н, C16алкил, С26алкенил или С26алкинил, незамещенный или замещенный ОН-группой фенил, R''4O(CH2)n или C16алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН-группой,

Х означает Н или незамещенную, или замещенную прямую алкильную группу, содержащую р атомов углерода, или незамещенную, или замещенную прямую алкоксигруппу, содержащую (р-1) атом углерода, например, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C16алкил, ОН, C16алкокси, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С16)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C16алкил, ОН, C16алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алалкил и галоген, Y означает Н, C16алкил, ОН, С16алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил или галоген, Z2 означает простую связь или прямую алкиленовую группу, содержащую q атомов углерода,

р и q независимо равны целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,

каждый из радикалов R''1, R''2, R''3 и R''4 независимо означает Н, C14алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

где Ха означает О, S, NR1s или группу -(СН2)-, незамещенную или содержащую в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, nа равно 1 или 2, R1s означает Н или С14алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R1a означает Н, ОН, С14алкил или O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R1b означает Н, ОН или С14алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, каждый из радикалов R независимо выбирают из группы, включающей Н или С14алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R3b означает Н, ОН, галоген, С14алкил, где алкил является незамещенным или замещенным группой гидрокси, или означает O(С14)алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Yа означает -СH2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, a R4a означает (С414)алкил или (С414)алкенил,

или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты,

- соединения, описанные в заявке WO 02/06268 A1, например, соединение формулы V

где каждый из радикалов R1d и R2d независимо означает Н или аминозащитную группу,

R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R4d означает С14алкил,

nd равно целому числу от 1 до 6,

Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как описано ниже,

Yd означает простую связь, C110алкилен, C110алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, С110алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, или С110алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, которая, в свою очередь, содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b,

R5d означает водород, С36циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С36циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а или b,

каждый из радикалов R6d и R7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый из радикалов R8d и R9d независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный атомом галогена,

<группа а> означает галоген, (низш.)алкил, галоген (низш.), алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С14)алкиламино, ациламино, циано или нитро,

<группа b> означает С36циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,

при условии, что R5d означает водород, Yd означает простую связь, или линейный C110алкилен, или фармакологически приемлемые соль, сложный эфир или гидрат указанного соединения,

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VI

где R1e, R2e, R3e, R4e, R, R, R, nе, Хе и Ye описаны в патенте JP-14316985

или их фармакологически приемлемые соли, эфиры или гидраты,

- соединения, описанные в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы VII

где Xf означает О, S, SO или SO2,

R1f означает атом галогена, тригалогенметил, ОН, С17алкил, C14алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметилокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, C14алкилтио, С14алкилсульфинил, С14алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенил(С14)алкил или фенил(С14)алкокси, где каждая фенильная группа необязательно замещена группами галоген, СF3, C14алкил или С14алкокси,

R2f означает H, галоген, тригалогенметил, С1-C4алкокси, С17алкил, фенетил или бензилокси,

R3f означает H, галоген, СF3, ОН, С17алкил, С14алкокси, бензилокси или С14алкоксиметил,

каждый из радикалов R4f и R5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый из радикалов R8f и R9f независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный атомом галогена и

nf равно целому числу от 1 до 4,

или его фармакологически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например, соединение формулы VIII

где

Аr означает фенил или нафтил, каждый mg и ng независимо равны 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО2Н2, РО2Н, SO3Н, PO(C13алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый из радикалов R1g и R2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С14алкил, необязательно замещенный атомом галогена, R3g означает Н или С14алкил, необязательно замещенный атомом галогена или группой ОН, каждый радикал R4g независимо означает галоген или необязательно замещенный атомом галогена С14алкил или C13алкокси, каждый из радикалов Rg и М имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062252 A1,

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, указанного соединения,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062248 A2, например, соединение формулы IX

где Аr означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, РО2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей С14алкил, гидрокси(С14)алкил, фенил, -CO(C13)алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанный фенил или фенильный остаток необязательно замещен, каждый из радикалов R1h и R2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C16алкил или фенил, R3h означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН группой, каждый радикал R4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С14алкил, S(O)0,1 или 213)алкил, C13алкокси, С36циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и каждый из радикалов Rh и М имеет одно из значений, указанных для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248A

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/026817А, например соединения формулы Х

где

R1j означает галоген, тригалгенометил, С14алкил, С14алкокси, С14алкилтио, С14алкилсульфинил, С14алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси, R2j означает Н, галоген, тригалгенометил, С14алкил, С14алкокси, аралкил или аралкилокси, R3j означает Н, галоген, СF3, С14алкил, С14алкокси, С14алкилтио или бензилокси, R4j означает Н, С14алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или (низш.)алифатический(С15)ацил, R5j означает Н, моногалгенометил, С14алкил, С14алкоксиметил, С14алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С24алкенил или -алкинил, каждый из радикалов R6j, и R7j независимо означает Н или С14алкил, Xj означает О, S, SO или SO2, а nj равно целому числу от 1 до 4, или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединение формулы ХIа или XIb

где

Ak означает СООR5k OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SOzOR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R5k означает Н или С16алкил,

Wk означает химическую связь, С13алкилен или С23алкенилен,

Yk означает С610арил или С39 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO2, С16алкил, C16алкокси, галогензамещенный C16алкил и галогензамещенный C16алкокси,

Zk означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R1k означает С610арил или С39гетероарил, необязательно замещенный группами C16алкил, С16арил, С16арил(С14)алкил, С39 гетероарил, С39 гетероарил(С14)алкил, С38циклоалкил, С38циклоалкил(С14)алкил, С38гетероциклоалкил или С38гетероциклоалкил(С14)алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, C16алкил, C16алкокси и галогензамещенный C16алкил или C16алкокси,

R2k означает Н, C16алкил, галогензамещенный С16алкил, С26алкенил или С26алкинил, и каждый из радикалов R3k или R4k независимо означает Н, галоген, ОН, C16алкил, C16алкокси, или галогензамещенный C16алкил, или С16алкокси,

и их N-оксиды или пролекарства,

или фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты указанных соединений.

Соединения формул I-XIb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, в соответствующих случаях, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул VII и Х включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и гидробромид, соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, цитрат, тартрат, метансульфонат и бензолсульфонат. Соединения и соли соединений по настоящему изобретению включают гидратные и сольватные формы.

Как указано выше, ацил может означать остаток формулы Ry-CO-, где Ry означает С16алкил, С36циклоалкил, фенил или фенил(С14)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил содержат прямую или разветвленную цепь.

Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Если в соединении формулы I углеводородная цепь R1 содержит заместитель, то заместитель предпочтительно включает галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь содержит необязательно замещенный фенилен, то углеводородная цепь предпочтительно не содержит заместителей. Если фениленовый остаток содержит заместители, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I означают соединения, в которых R1 означает С1320алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно в которых R1 означает фенилалкил, замещенный С614алкилом, необязательно замещенным галогеном, а алкильный остаток означает C16алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 означает фенил(С16)алкил, замещенный в фенильном кольце прямым или разветвленным, предпочтительно прямым С614алкилом. Радикал С614алкил может находиться в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый из радикалов R2-R5 означает Н.

В формуле V «гетероциклическая группа» означает 5-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей S, О или N. Примеры таких гетероциклических групп включают гетероарильные группы, указанные выше, и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклические группы включают 5- или 6-членные гетероарильные группы, наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.

Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительный агонист рецептора S1P формулы I означает FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте - соединение А), например, гидрохлорида:

Предпочтительное соединение формулы II означает соединение, в котором каждый из радикалов R'2-R'5 означает Н, a m равно 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, гидрохлорида.

Предпочтительное соединение формулы III означает соединение, в котором W означает СН3, каждый из радикалов R''1-R''3 означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, гидрохлорида. Предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительное соединение формулы IVa означает фосфат FTY720 (R2a означает Н, R означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН).

Предпочтительное соединение формулы IVb означает фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, a R4a означает гептил). Предпочтительно соединение формулы V означает фосфат соединения В.

Предпочтительное соединение формулы VI означает (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы VII означает, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2[-4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.

Предпочтительное соединение формулы Х означает, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы ХIа означает, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-триформетилбензилоксимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее пролекарство.

Различные известные агонисты рецептора S1P характреризуются сходной структурой, что приводит к возникновению аналогичных проблем при получении пригодного состава для перорального введения.

В настоящее время существует необходимость в разработке перорального состава, содержащего модулятор или агонист рецептора S1P, который легко проглатывается, например детьми, пациентами в тяжелом состоянии, у которых возникают проблемы при проглатывании в связи с заболеванием, или пожилыми пациентами. Для таких пациентов прежде всего предпочтительными являются жидкие составы, поскольку эти составы легко проглатываются, и таким образом повышается степень согласия пациентов с назначенным курсом лечения. Кроме того жидкие составы позволяют варьировать дозировку в широком интервале (мг/кг).

Однако сразу после приготовления и хранения в форме водных растворов, включающих модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, наблюдается образование кристаллических отложений лекарственного средства.

Более того, при получении лекарственного средства для перорального введения детям необходимо использовать ограниченное число пригодных экципиентов, например, такие композиции предпочтительно не должны содержать этанол.

Было установлено, что композиции в форме концентратов, предназначенные для разбавления, включающие пропиленгликоль и необязательно глицерин, являются физически более стабильными в течение длительного периода времени, например, более шести месяцев при КТ.

В связи с этим в настоящем изобретении предлагается концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1Р, или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению предпочтительно включает приблизительно 5-20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно приблизительно 7-15 мас.%, например, приблизительно 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество глицерина в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет от 0 до 35 мас.%, например, 1-35 мас.%, приблизительно 5-25 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 65 до 100 мас.%, например, приблизительно 65-99 мас.% или 75-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Соотношение глицерина (если присутствует) и пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 5:95 до приблизительно 23:75, например, приблизительно 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, предпочтительно приблизительно 25:75.

Предпочтительно концентрат для разбавления по настоящему изобретению обладает текучестью, что позволяет отмерять его при помощи шприца.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению включает один или более дополнительных экципиентов, например другой растворитель, ароматизатор и/или консервант.

Предпочтительно концентрат по настоящему изобретению не содержит этанол.

Пригодные ароматизаторы включают ароматизаторы с ароматом цитрусовых, вишни, клубники, винограда, пунша, тутти-фрутти, например, фирмы Firmenich Inc. Количество ароматизатора в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Пригодные консерванты включают производные гидроксибензойной кислоты, например, метил-, пропил- или бутилпарабен. Количество консерванта в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению получают по стандартной методике, например, при стандартном смешивании. Используемые способы известны в данной области техники, и описаны, например, в книгах L. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., (Mack Publ., Co., 1970) и более поздних изданиях.

Один объект настоящего изобретения относится к способу получения концентрата по настоящему изобретению, который заключается в том, что модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, другой растворитель, ароматизатор и/или консервант растворяют в пропиленгликоле и кроме того добавляют глицерин.

Перед введением необходимое количество концентрата по настоящему изобретению отмеряют, например, при помощи шприца и разбавляют носителем.

Пригодные носители для разбавления включают воду, газированную воду, фруктовые соки, например, апельсиновый или яблочный, газированные напитки, например, кола и лимонады.

Соотношение концентрата и носителя для разбавления составляет от 1:1 до более 1:10, предпочтительно более 1:10.

Другой объект настоящего изобретения также относится к фармацевтическому набору, включающему концентрат и носитель для разбавления.

Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют непосредственно после приготовления или в течение короткого периода времени, например, в течение 4 ч.

Концентраты по настоящему изобретению или фармацевтические растворы, полученные при разбавлении концентрата, используют отдельно или в комбинации с другими активными агентами для лечения и профилактики состояний, описанных, например, в патентах US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985 для соединений формулы I, в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205 для соединений формулы VII, в заявках WO 04/026817А для соединений формулы X, или в заявках WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330 для соединений формул ХIа и XIb, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.

Прежде всего, концентрат по настоящему изобретению или фармацевтический раствор, полученный при его разбавлении, используют для лечения следующих заболеваний:

а) лечение и профилактика отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения пациентов после пересадки сердца, легких, сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для профилактики заболевания трансплантат-против-хозяина, которое иногда развивается после пересадки костного мозга, прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантатов, или после пересадки инсулинпродуцирующих клеток, например, островковых клеток поджелудочной железы,

б) лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспаления кишечника, гепатита и т.п.

в) лечения или профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатит и СПИД.

Концентрат для разбавления или полученный из него фармацевтический раствор вводят пациенту, нуждающемуся в подавлении иммунитета, в терапевтически эффективном количестве, например для лечения заболевания или состояния, которые поддаются лечению при введении модулятора или агониста рецептора S1P. Точное количество модулятора или агониста рецептора S1P или его фармацевтически приемлемой соли для введения можно изменять в широком интервале. Доза зависит от конкретного соединения, курса лечения, концентрации конкретного концентрата или применяемого фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, подлежащего лечению, пола, возраста и массы тела пациента. Доза также зависит от наличия, природы и тяжести любых отрицательных побочных эффектов, которые наблюдаются при введении концентрата или фармацевтической композиции. Обычно детям или взрослым пациентам, у которых возникают проблемы при глотании, вводят дозу от 0,5 до 5 мг модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А.

Концентрат для разбавления или соответствующий фармацевтический раствор используют в комбинации с другими иммунодепрессантом(ами), стероидом(ами), такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п., или нестероидным противовоспалительным агентом. Комбинацию активных агентов вводят одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Дозировка активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка воздействия каждого активного агента, а также от синергетического эффекта использованных агентов.

Предпочтительный концентрат или фармацевтический раствор для перорального введения включает гидрохлорид соединения А в качестве модулятора рецептора S1P, который применяют, например, для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение описано ниже со ссылками на следующие специфические варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают его объем.

Примеры 1-3
Пример 1 Пример 2 Пример 3
Гидрохлорид соединения А 11,12 мг 11,12 мг 5,56 мг
Глицерин 250 мг 10 мг 350 мг
Метилпарабен - 0,5 мг -
Ароматизатор тутти-фрутти 2,5 мг 5 мг 2,5 мг
Пропиленгликоль q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл

Соединение А, ароматизатор и консервант, если он используется, растворяли в пропиленгликоле в количествах, указанных в таблице. Глицерин (в количестве, указанном в таблице) добавляли в указанный раствор.

Композиция является стабильной при хранении в течение по крайней мере 6 месяцев при КТ.

Перед использованием приблизительно от 0,05 мл до 1 мл концентрата разбавляли приблизительно 10 мл или более воды, фруктового сока или газированной воды.

По описанной выше методике получали следующие композиции.

Примеры 4-6

Пример 4 Пример 5 Пример 6
Гидрохлорид соединения А 2,78 мг 2,78 мг 1,39 мг
Глицерин 250 мг 10 мг 350 мг
Метилпарабен - 0,5 мг -
Ароматизатор тутти-фрутти 2,5 мг 5 мг 2,5 мг
Пропиленгликоль q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл q.s. до 1 мл

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления ароматизатора или с использованием другого ароматизатора.

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления глицерина.

1. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий приблизительно 5-20 мас.% модулятора или агониста рецептора S1P и приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

2. Концентрат по п.1, дополнительно включающий глицерин, причем глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.

3. Фармацевтический концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и глицерин, где модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

4. Концентрат по п.3, включающий приблизительно 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции.

5. Концентрат по п.3 или 4, включающий приблизительно 5-20 мас.% агониста рецептора S1P в расчете на общую массу композиции.

6. Концентрат по любому из пп.3-5, в котором глицерин и пропиленгликоль содержатся предпочтительно в соотношении от 5:95 до 25:75.

7. Концентрат по любому из пп.1-6, причем указанный концентрат не содержит этанол.

8. Фармацевтический концентрат, состоящий главным образом из модулятора или агониста рецептора S1P, пропиленгликоля и глицерина, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

9. Фармацевтический концентрат, состоящий из модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, пропиленгликоля и глицерина и необязательно ароматизатора и/или консерванта, причем концентрат содержит 65-99 мас.% пропиленгликоля в расчете на общую массу композиции, а модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола, его фармацевтически приемлемой соли и соответствующего фосфата.

10. Концентрат по одному из пп.1-8, включающий дополнительно ароматизатор и/или консервант.

11. Концентрат по п.9 или 10, включающий производное гидроксибензойной кислоты.

12. Концентрат по одному из пп.9-11, включающий консервант в количестве от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.

13. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P выбран из 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола и его фармацевтически приемлемой соли.

14. Концентрат по одному из пп.1-12, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2- (4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола.

15. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для подавления иммуносистемы.

16. Фармацевтический раствор, включающий концентрат по любому из пп.1-14, разбавляемый носителем в соотношении от 1:1 до более чем 1:10.

17. Фармацевтический раствор по п.16, предназначенный для перорального введения.

18. Применение концентрата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.

19. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний,

20. Применение по п.18, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.

21. Применение фармацевтического раствора по п.16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.

22. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.

23. Применение по п.21, где лекарственное средство предназначено для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.

24. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения иммуносупрессии.

25. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов или тканей, аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний.

26. Концентрат по одному из пп.1-14, предназначенный для лечения и профилактики рассеянного склероза, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, гепатита, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, вызванных вирусным миокардитом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где символы имеют следующие значения: кольцо А представляет собой или X представляет собой простую связь, -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 представляет собой галоген; фенил; пиридил; (С3-C8) циклоалкил, или (C1-С6) алкил, или (С 2-С6) алкенил, каждый из которых может содержать галоген, -CONH2, фенил или (С3-С8 )циклоалкил в качестве заместителя, R2 представляет собой -CN, -O-(С1-С6)алкил, -C(=O)H, галоген или (С1-С6)алкил, который может быть замещен с помощью галогена или -ОН, R3 может образовывать морфолино или 1-пирролидинил вместе с R1 и азотом, и, когда -Х- представляет собой простую связь, R1 и R2 могут в комбинации образовывать 5-членное кольцо и дополнительно содержать (C1-С6)алкил в качестве заместителя, R4 представляет собой следующее кольцо: , , , , , , , , , или где любая одна из связей от кольца связана с оксазольным кольцом, R5 представляет собой -Н; (С1-С6)алкил, который может быть замещен не менее одной группой, выбранной из ряда, содержащего: -C(=O)NR XRY -NHRX и -ORX-(С 2-С6)алкенил-; -С(=O)H; -C(=O)NRX RY, RX и RY могут быть одинаковыми или отличатся друг от друга и представлять собой -H или (C 1-С6) алкил.

Изобретение относится к новым производным тиофена формулы (I), формулы (II), формулы (III) где R1 означает метил, трифторметил или этил; R2 означает водород; R 3 означает водород или С1-С4алкил; R4 означает водород или C1-С4 алкил; R5 означает водород; R6 означает водород; n равно 0; m равно 0 или 1; и если m равно 1, то n также равно 1; и соли, а также комплексы таких соединений с растворителем, их получение и их применение в качестве фармацевтически активных соединений.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, который обеспечивает пониженную продукцию водных отходов и улучшенную регуляцию максимальной молекулярной массы смеси ацетатных солей полипептидов.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической комбинации, предназначенной для использования в способе лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний или нарушений, или отторжения трансплантатов, включающей 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол (FTY720), фосфат или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и ингибитор киназы JAK3, представляющий собой моноцитрат 3-{(3R-,4R)-4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрила (СР-690555), в эффективных количествах.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается применения 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-{(1-пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил}-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона или 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона, изготовления фармацевтической композиции для лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани с высокой эффективностью.

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа получения парентерального фармацевтического раствора противоопухолевого действия на основе производных таксанов, включающего растворение производного таксана в этаноле, введение поверхностно-активного вещества и последующее удаление этанола, отличающегося тем, что удаление этанола осуществляют путем барботирования инертного газа через полученный этанольный раствор при комнатной температуре.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой композицию, подходящую для парентерального питания и включающую в себя: растворимый пирофосфат железа (III), присутствующий в количестве в интервале от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл; аминокислоты, присутствующие в количестве в интервале от приблизительно 2,5% до приблизительно 7% (мас./об); углевод, присутствующий в количестве в интервале от приблизительно 5% до приблизительно 20% (мас./об), и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к жидким водным фармацевтическим композициям амброксола, жидким лекарственным средствам на ее основе (например, сироп, раствор или элексир).

Изобретение относится к области медицины и фармации и касается фармацевтического устройства, содержащего биологические материалы, такие как вакцины, которые могут быть стабилизированы в определенных стекловидных материалах, растворимых в воде.

Изобретение относится к композициям для очищения кишечника, которые включают подсластитель, представляющий собой изомер хлорированной сахарозы, и очиститель кишечника, включающий воду, одноосновный фосфат натрия и двухосновный фосфат натрия.
Изобретение относится к инфузионному раствору для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и состава микроэлементов и нормализации процессов кроветворения.

Изобретение относится к способу получения композиции, в том числе лиофилизированной, содержащей эпопростенол, который включает получение раствора эпопростенола или его соли и аргинина и доведение рН раствора до более 12 путем добавления гидроксида калия или гидроксида натрия.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к способу получения системы направленной доставки лекарства для введения фармакологически активного вещества в центральную нервную систему млекопитающих через гематоэнцефалический барьер.
Наверх