Способ снижения уровня гликемии и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа
Владельцы патента RU 2428181:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. И.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается снижения уровня гликемии и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Для этого в течение 2 месяцев осуществляют фармакотерапию, включающую введение янувии в дозе 100 мг/сут, метформина в дозе 2000 мг/сут, пиколината хрома в дозе 1000 мкг/сут. С третьего дня фармакотерапии назначают комплекс физических упражнений в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в режиме ступенчатой нагрузки: первый день - скорость 3 км/час продолжительность нагрузки 2 мин, второй день - скорость 4,6 км/час продолжительность нагрузки 1 мин, третий день - скорость 4,8 км/час, продолжительность нагрузки 2 мин, четвертый день - скорость 5 км/час продолжительность 3 мин, пятый день - скорость 5,2 км/час продолжительность 4 минуты. Далее мощность нагрузки снижается в обратном порядке, при общей продолжительности дозированной нагрузки до 15 мин и длительности дистанции - до 1220 м. Такое комплексное лечение обеспечивает эффективное снижение уровня гликемии у больных СД 2 типа в стадии декомпенсации без использования инсулинотерапии.
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для уменьшения уровня гликемии и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации, без кетоацидоза.
С учетом утвержденных МЗ РФ клинических рекомендаций (2009). у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации, без кетоацидоза, при уровне глюкозы крови натощак более 13,9 ммоль/л, показано назначение инсулина, и только при достижении компенсации возможен перевод на пероральную сахароснижающую терапию (Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом - Москва, 2009, 4 изд. - С.16).
Недостатком коррекции гипергликемии при проведении инсулинотерапии является необходимость регулярных инъекций инсулина, что ведет к формированию липодистрофии в местах введения препарата, возможность развития тяжелых гипогликемических состояний, анаболический эффект с прибавкой веса, появление периферических отеков (Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушение обмена веществ. - М.: Литтерра, 2006 - С.36, С.222; Колуэлл Дж.А. Сахарный диабет. Новое в лечении и профилактике; пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007 - С.189).
Возможность эффективного снижения гликемии у больных СД 2 типа показана при назначении высоких доз препаратов хрома (Мккарти Марк, патент RU 2195934 от 2003.01.10 «Высокие дозы трипиколината хрома для лечения диабета второго типа»), однако данный способ лечения использовался у пациентов в режиме монотерапии, авторы не сообщают, как долго сохраняется полученный ими эффект. При таком способе описании - без указания сроков сохранения полученного эффекта - показатели уровня глюкозы возвращаются к исходному уровню сразу, после окончания курса терапии высокими дозами хрома. Кроме того, в упомянутом способе нет сведений о применении хрома в комплексе с другими гипогликемическими средствами у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации при уровне глюкозы крови натощак более 13,9 ммоль/л. Нет сведений в этом источнике и о влиянии высоких доз хрома на чувствительность рецепторов клеток к инсулину и уменьшение инсулинорезистентности.
Известен способ коррекции гликемии у больных СД 2 типа, включающий использование тренирующих физических нагрузок, что может обеспечивать снижение инсулинорезистентности (Колуэлл Дж.А. Сахарный диабет. Новое в лечении и профилактике; пер. с англ. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2007 - С.168), однако авторы предлагают дозирование физических тренировок без учета индивидуальных особенностей пациента. Данный аспект применения физических тренировок имеет важное клиническое значение у больных сахарным диабетом в связи с риском возникновения на их фоне либо гипогликемических состояний (http://www.critical.in/DiaSchool/index.php Физические нагрузки при сахарном диабете, «Стандарты ведения больных. Выпуск 2. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007 - С.466) либо повышения содержания глюкозы крови, при исходном уровне глюкозы более 300 мг% (http://zloy-doctor.ru/node/107).
Использование дозированных физических нагрузок часто упоминается в научной литературе как фактор, влияющий на чувствительность к инсулину, способный регулировать уровень сахара в крови (О.Н.Корнеева Регуляция чувствительности к инсулину: диета и физическая нагрузка // Российские медицинские вести. 2007. Том №2. - С.36-44). Установлено, что диета и физические нагрузки являются ведущими немедикаментозными методами, с помощью которых можно оказывать влияние на инсулиночувствительность. Описаны механизмы влияния диеты и физической активности на энергетический статус человека и инсулинорезистентность. Однако приведенные сведения носят весьма общий характер, не приведены дозировки схемы и применения физических нагрузок, а также возможность сочетания их с медикаментозным лечением.
Цель изобретения - разработка способа, позволяющего эффективно снизить уровень гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации без кетоацидоза, при уровне глюкозы плазмы крови натощак более 13,9 ммоль/л, с использованием комбинации пероральных гипогликемических препаратов в сочетании с высокими дозами препарата хрома и индивидуальным режимом дозирования физических упражнений в качестве альтернативы инсулинотерапии.
Указанная цель достигается при использовании комбинированного назначения пероральных гипогликемических средств фармакологической группы ингибиторов дипептидил-пептидазы-4 - препарат ситаглиптин (янувия) 100 мг/сут, группы бигуанидов - метформин 2000 мг/сут, высоких доз пиколинат хрома 1000 мкг/сут, с присоединением с 3-го дня терапии комплекса физических упражнений в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в режиме ступенчатой нагрузки. Ступенчатая нагрузка представляет собой следующий комплекс: первый день - скорость 3 км/час продолжительность нагрузки 2 мин, второй день - скорость 4,6 км/час продолжительность нагрузки 1 мин, третий день - скорость 4,8 км/час продолжительность нагрузки 2 мин, четвертый день - скорость 5 км/час продолжительность 3 мин, пятый день - скорость 5,2 км/час продолжительность 4 мин. Далее мощность нагрузки снижается в обратном порядке, при общей продолжительности дозированной нагрузки до 15 мин и длительности дистанции - до 1220 м.
В результате использования предлагаемой схемы происходит снижение уровня гликемии и уменьшение массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации, что позволяет избежать назначения инсулинотерапии. В случае применения разработанной нами схемы, наряду с уменьшением гликемии крови на 65% относительно уровня до начала выполнения комплекса, снижаются уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и индекс НОМА, что указывает на повышение чувствительности рецепторов к инсулину и уменьшение инсулинорезистентности.
Предлагаемая схема фармакотерапии разработана исходя из следующих теоретических предпосылок с учетом механизма формирования инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа. Известно, что основным признаком сахарного диабета является гипергликемия, развивающаяся в результате пониженного проникновения глюкозы в клетки, снижения утилизации глюкозы различными тканями и повышения образования ее в печени. Инсулин, являясь ведущим механизмом углеводного обмена, выступает в роли регулятора всех видов обмена, в случае его абсолютной или относительной недостаточности развивается гипергликемия. При этом у больных сахарным диабетом 2 типа абсолютной недостаточности инсулина может не быть, а высокие цифры гликемии натощак, а именно более 13,9 ммоль/л, связаны с инсулинорезистентностью. В данном случае на фоне высокого содержания инсулина в плазме число инсулиновых рецепторов снижено, а чувствительность тканей-мишеней к инсулину уменьшена.
Дополнительное назначение специального комплекса физических упражнений в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в течение 15 минут, позволяет у больных сахарным диабетом 2 типа изменить катаболизм глюкозы преимущественно по пути анаэробного гликолиза. При этом учитывается, что в организме существует несколько путей катаболизма глюкозы - аэробный и анаэробный гликолиз, пентозофосфатный путь. У здорового человека основным вариантом распада глюкозы является аэробный гликолиз, происходящий во всех органах и тканях, в результате которого происходит синтез АТФ в следующих соотношениях: 1 моль глюкозы соответствует 38 моль АТФ. Пентозофосфатный путь обеспечивает потребность клеток в НАДФН, выполняет анаболические функции и активно функционирует в органах, где синтезируются большие количества липидов - в печени, в жировой ткани, молочной железе, коре надпочечников. Гиперинсулинемия ингибирует выход свободных жирных кислот из жировой ткани, усиливая процесс липогенеза, окисление глюкозы до CO2 по пентозофосфатному пути. В организме человека анаэробный гликолиз носит вспомогательный характер для быстрого образования АТФ, его значение возрастает при кратковременной интенсивной мышечной работе, однако данный путь обмена не слишком эффективен: 1 моль глюкозы соответствует 2 моль АТФ. Бег, быстрая ходьба в течение 30 сек на дистанции около 200 м полностью обеспечивается анаэробным гликолизом. Через 4-5 минут нагрузки при условии преодоления дистанции около 1,5 км энергетическое обеспечение происходит в равной степени за счет аэробных и анаэробных процессов. Последующее увеличение нагрузки обеспечивается практически полностью аэробным процессом.
Из уровня техники неизвестно сочетанное использование комбинированной фармакотерапии и строго дозированной физической нагрузки в качестве альтернативы для назначения инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа при уровне гликемии натощак более 13,9 ммоль/л, обеспечивая за счет сочетания пероральных гипогликемических препаратов, в частности янувия, метформин, пиколинат хрома, и комплекса ступенчатой физической нагрузки снижение инсулинорезистентности, что ведет к уменьшению гликемии и массы тела больных.
Способ поясняется следующими примерами
Пример 1.
Больной К., 51 год, История болезни №6355, поступил в терапевтическое отделение 26.06.09 с диагнозом: Сахарный диабет, тип 2, средней тяжести, декомпенсация. Ожирение I ст. (ИМТ 33 кг/м2).
Из анамнеза заболевания. - болен сахарным диабетом около 5 лет, постоянно принимал диабетон MB 1 таб/сут. Последнее обострение заболевания в мае 2009 г., когда в течение 3 недель стал отмечать резкую сухость во рту, слабость, жажду, учащенное мочеиспускание, глюкоза крови натощак - 16 мМоль/л, ацетон мочи (-) отр. Больному амбулаторно был назначен манинил 5 мг по 1 таб. 3 раза в день и биосулин Н в 22 часа - 8 ЕД.
Лабораторные показатели: глюкоза крови натощак - 15,3 мМоль/л, гликолизированный гемоглобин - 8,7%, инсулин крови - 35 мкЕ/мл, индекс HOMA-IR - 23,8 (норма менее 3,4), ацетон мочи (-) отр., вес 100 кг, ИМТ - 33 кг/м2. В стационаре больному была назначена комплексная фармакотерапия: янувия 100 мг по 1 таб. 1 раз в день, пиколинат хрома 1000 мкг/день, сиофор 2000 мг/день, а также с 3-го дня пребывания в стационаре комплекс физической нагрузки по предлагаемой ступенчатой схеме в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в течение 15 мин с контролем ЧСС и АД, ежедневно 8 занятий на период лечения в стационаре.
Положительная динамика уровня гликемии отмечена на 3 день терапии - 9,2 мМоль/л, на 10 день выявлено снижение гликемии - 6,9 мМоль/л. При выписке 10.07.09 глюкоза крови составила 6,9 мМоль/л. Кроме того, за время лечения в стационаре больной похудел на 8 кг, ИМТ снизился с 33 до 30,6 кг/м2, инсулин крови уменьшился с 35 до 7,57 мкЕ/мл, индекс HOMA-IR - с 23,8 до 2,32, что указывает на уменьшение инсулинорезистентности. Больному рекомендовано продолжить комплексную фармакотерапию: янувия 100 мг по 1 таблетке 1 раз в день, пиколинат хрома 1000 мкг/день, сиофор 2000 мг/день в амбулаторных условиях. Наблюдение на этапе амбулаторного лечения через 2 месяца приема препаратов, измерения проведены 16.09.2009, показало сохранение достигнутой компенсации - глюкоза крови 6,8 мМоль/л.
Пример 2
Больная Л., 45 лет, История болезни №2006/х, поступила в терапевтическое отделение с диагнозом: Сахарный диабет, тип 2, средней тяжести, декомпенсация. Ожирение I ст. (ИМТ 31,1 кг/м2). Гипертоническая болезнь II ст. Риск ССО-4, ухудшение. Дисгормональная миокардиодистрофия. Гемангиома печени. Липома матки небольших размеров. Из анамнеза заболевания - считает себя больной около 6 мес, принимала амарил 6 мг утром и сиофор 500 мг на ночь. Госпитализирована с жалобами на сухость во рту, чувство жажды, учащенное мочеиспускание, выраженную слабость. При поступлении глюкоза крови натощак 15,8 мМоль/л, гликолизированный гемоглобин 8,2%, инсулин крови 30 мкЕ/мл, индекс НОМА-IR 21 (норма менее 3,4), ацетон мочи (-) отр. В стационаре больной была назначена комплексная фармакотерапия - янувия 100 мг по 1 таб. 1 раз в день, пиколинат хрома 1000 мкг/день, сиофор 2000 мг/день, а также с 3-го дня пребывания в стационаре ежедневная физическая нагрузка по предлагаемой ступенчатой схеме - дозированная ходьба на беговой дорожке в течение 15 мин с контролем ЧСС и АД. Положительная динамика уровня гликемии отмечена на 3 день фармакотерапии - 12,2 мМоль/л, на 5 сутки - 8,7 мМоль/л, на 10 день терапии снижение гликемии - 6,5 мМоль/л.
При выписке 27.03.09 глюкоза крови составила 6,2 мМоль/л. Кроме того, за время пребывания в стационаре больная похудела на 9 кг, ИМТ снизился с 31,1 до 28,05 кг/м, инсулин крови уменьшился с 30 до 9,5 мкЕ/мл, индекс HOMA-IR - с 21 до 2,61, что указывает на уменьшение инсулинорезистентности. Больной рекомендовано продолжить комплексную фармакотерапию: (янувия 100 мг по 1 таб. 1 раз в день, пиколинат хрома 1000 мкг/день, сиофор 2000 мг/день) в амбулаторных условиях.
Через 2 месяца рекомендованной комплексной фармакотерапии, измерения проведены 28.05.2009, отмечено сохранение уровня гликемии - 6,4 мМоль/л.
Пример №3
Больная С., 51 год, История болезни №3095, поступила в терапевтическое отделение НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1, ОАО «РЖД» с диагнозом: Сахарный диабет, тип 2, средней тяжести, декомпенсация. Ожирение I ст. (ИМТ 34 кг/м2). Диабетическая полинейропатия, ангиопатия сетчатки. Гипертоническая болезнь II ст. Риск ССО-4, ухудшение.
Из анамнеза заболевания - считает себя больной около 6 лет, принимала манинил 15 мг/сут, сиофор 1000 мг/сут. Больная госпитализирована 1.04.09 с жалобами на сухость во рту, чувство жажды, учащенное мочеиспускание, выраженную слабость. При поступлении глюкоза крови натощак 14,4 мМоль/л, гликолизированный гемоглобин 8,3%, инсулин крови 32 мкЕ/мл, индекс НОМА-IR 20,4 (норма менее 3,4), ацетон мочи (-) отр.
В связи с высокими показателями гликемии больной была назначена инсулинотерапия - инсулин короткого действия (биосулин Р) и продленного действия (биосулин 1-1) в количестве 48 ЕД/сут. При снижении гликемии до 12,8 мМоль/л 10.04.09 лечение продолжено при комбинированном назначении - амарил 6 мг/сут, сиофор 1000 мг/сут, биосулин Н-14 ЕД на ночь.
При выписке 15.04.09 уровень гликемии натощак достигал 9,3 мМоль/л. При этом показатели инсулинорезистентности оставались без существенной динамики: инсулин крови - 36 мкЕ/мл, индекс HOMA-IR - 14,8. Вес больной за время нахождения в стационаре оставался без изменений, при выписке ИМТ-34 кг/м2.
Нами обследовано 20 больных сахарным диабетом 2 типа, средний возраст 51,2±3,5 лет, с исходным уровнем гликемии натощак 14,7±0,5 ммоль/л, без кетоацидоза, средним уровнем ИМТ 33,8±1,3 кг/м2, которым по алгоритмам специализированной медицинской помощи было показано дробное введение простого инсулина для достижения компенсации углеводного обмена. При комплексном обследовании у больных выявлены высокие показатели иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак 31,1±1,3 мкЕ/мл и расчетного индекса НОМА 14,6±1,1, что свидетельствовало о наличии инсулинорезистентности. Использование комбинации лекарственных средств: янувия 100 мг/сут, пиколинат хрома 1000 мкг/сут. метформин 2000 мг/сут, с первого дня госпитализации и последующим присоединением комплекса физических упражнений в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в течение 15 минут с 3-го дня терапии позволили исключить назначение инсулинотерапии. При этом отмечено снижение уровня гликемии через 10-14 дней терапии до 6,4±0,39 ммоль/л, уменьшение показателя ИРИ до 17.7±1,7 мкЕ/мл, индекса НОМА до 5,0±0,5 и снижение ИМТ до 31,1±1,3 кг/м2.
С использованием предлагаемого способа пролечен 31 пациент, результаты каждого аналогичны приведенным примерам.
В качестве контрольной группы проведено исследование 20 больных сахарным диабетом 2 типа, находившихся на инсулинотерапии, средний возраст 57,4±2,3 лет, исходный уровень гликемии натощак 14,7±0,5 ммоль/л, без кетоацидоза, средний показатель ИМТ 34,1±1,9 кг/м2. При комплексном обследовании у больных, как и в группе исследования до проведения лечения, выявлены высокие показатели иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак 29,3±2,3 мкЕ/мл и расчетного индекса НОМА 12,5±0,7, что свидетельствовало о наличии инсулинорезистентности. После проведения инсулинотерапии через 10-14 дней наблюдалось снижение уровня гликемии до 8,1±0,9 ммоль/л, при сохранении исходных показателей ИРИ, индекса НОМА и ИМТ.
Таким образом, назначение стандартной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации комплексом препаратов сульфонилмочевина, препараты бигуанидов и инсулин, обеспечивает снижение уровня гликемии, без существенного влияния на инсулинорезистентность тканей и массу тела пациента. Разработанная нами схема комплексной терапии: янувия, метформин, препарат хрома в сочетании с физическими нагрузками, присоединяемыми с 3-го дня терапии в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке по специально разработанной ступенчатой схеме позволяет снизить уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) и индекса НОМА и на неопределенно долгое время отсрочить назначения инсулинотерапии. Достигнутый результат указывает на уменьшение инсулинорезистентности при снижении уровня гликемии и коррекции избыточной массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа.
Способ эффективного снижения уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации без кетоацидоза с использованием комбинированного назначения пероральных гипогликемических средств, бигуанидов и пиколинат хрома, отличающийся тем, что препарат янувия назначают в дозе 100 мг/сут., метформин в дозе 2000 мг/сут., пиколинат хрома в дозе 1000 мкг/сут., курс фармакотерапии 2 месяца, с присоединением с 3-го дня терапии комплекса физических упражнений в форме дозированной ходьбы на беговой дорожке в режиме ступенчатой нагрузки: первый день - скорость 3 км/ч продолжительность нагрузки 2 мин, второй день - скорость 4,6 км/ч продолжительность нагрузки 1 мин, третий день - скорость 4,8 км/ч, продолжительность нагрузки 2 мин, четвертый день - скорость 5 км/ч продолжительность 3 мин, пятый день - скорость 5,2 км/ч продолжительность 4 мин, далее мощность нагрузки снижается в обратном порядке, при общей продолжительности дозированной нагрузки до 15 мин и длительности дистанции - до 1220 м.
