Терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, или способ лечения воспалительных заболеваний кишечника
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается терапевтического или профилактического средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащего в качестве активного ингредиента гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола, а также способа лечения воспалительных заболеваний кишечника. Средство обладает повышенной эффективностью. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.
Область применения
Настоящее изобретение касается терапевтического средства для воспалительных процессов кишечника, которое в качестве активного ингредиента содержит производное 2-амино-1,3-пропандиола, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Настоящее изобретение касается также способа лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Предпосылки создания изобретения
Воспалительные заболевания кишечника, представленные болезнью Хорна и язвенным колитом, являются хроническими заболеваниями, часто возникающие в раннем возрасте и вызывающие боль в желудке, повышение температуры, диарею, наличие в испражнениях неизмененной крови, а также другие симптомы. Болезнь Хорна - это грануломатозное воспалительное заболевание неизвестной причины, которое оказывает непостоянное воздействие на все участки желудочно-кишечного тракта от рта до ануса. Заболевание развивается от язвы до фиброза и стриктуры (органического сужения физиологического отверстия или трубчатого органа), в него вовлекаются все слои стенки кишечника - от слизистой до серозной оболочки. Это заболевание связано с системными симптомами, типа болей в желудке, хронической диареи, повышения температуры и нарушения питания. С другой стороны, язвенный колит характеризуется неспецифическим диффузным воспалением толстой кишки неясной этиологии. В первую очередь указанное заболевание поражает слизистую оболочку, при нем часто возникают эрозия и язвы. Оно также связано с различными системными симптомами, включая кровяную диарею. Воспаления кишечника часто касаются других воспалительных поражений тонкой и толстой кишек, включая болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащую ректальную язву и резервуарный илеит. Хотя предполагается, что этиология воспалительных заболеваний кишечника включает аномальную иммунную функцию, точная причина этих заболеваний все еще остается неузнанной (непатентные документы 1 и 2).
Лекарственные средства для воспалительных заболеваний кишечника включают иммунодепрессанты, стероиды, салазосульфапиридин и мезалазин. Несмотря на то, что иммунодепрессанты, в частности антиметаболиты (типа азатиопурина и 6-меркаптопурина) считаются эффективными при болезни Хорна, эти лекарственные средства имеют низкую эффективность на ранних стадиях введения и часто вызывают аллергию, панктреатит, лейкопению и другие побочные эффекты. Высокие дозы циклоспорина эффективны в отношении воспалительных и фистулярных заболеваний, однако эти лекарственные средства нельзя использовать продолжительное время из-за их токсичности. Для лечения умеренной или серьезной стадии болезни Хорна (особенно в сочетании с наличием фистулы), резистентной к другим способам лечения, применяют внутривенную инфузию моноклональным антителом, подавляющим фактор некроза опухоли. Однако отдаленные эффекты и побочные действия этого лечения неизвестны. Другие потенциальные иммунодепрессанты включают блокаторы интерлейкин-1, антитела против интерлейкин-12, антитела против CD4, ингибиторы связывающих молекул, а также моноклональные антитела против факторов отказа регуляторных цитокинов и факторов некроза опухоли. Любая современная терапевтическая методика лечения воспалительных заболеваний кишечника имеет свои собственные недостатки. Таким образом, существует потребность в более эффективных и безопасных лекарственных средствах (непатентные документы 3, 4 и 5).
Описываемые в настоящей заявке на патент производные 2-амино-1,3-пропандиола известны в качестве эффективных иммунодепрессантов, которые используют при трансплантации для предотвращения отторжения органов (патентная литература №1 и 2). Несмотря на то, что известно о действии производных 2-амино-1,3-пропандиола в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, однако их пригодность для лечения воспалительных заболеваний кишечника никогда не описывалась.
[Непатентный документ 1] - 1997 Annual Report by the Research Commitee of Intractable Inflammatory Bowel Disorders: The Ministry of Health and Welfare of Japan.
[Непатентный документ 2] - New Eng1 J Med, 2002, 347:417-429
[Непатентный документ 3] - Am J Gastroenterol, 2001, 96:1977-1997
[Непатентный документ 4] - Nucl Med Commun, 2005,26:649-655
[Непатентный документ 5] - Saishin Igaku 2004, 59:1070-1075
[Патентный документ 1] - WO 2003/029184
[Патентный документ 2] - WO 2003/029205
Раскрытие изобретения
Задачи, которые должно решить настоящее изобретение
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, которое в качестве активного ингредиента содержит производное 2-амино-1,3-попандиола, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Средства решения указанных задач
Заявители обнаружили, что производное 2-амино-1,3-пропандиола, являющееся агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата, или его фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний кишечника (болезни Хорна, болезни Хорна толстого кишечника, интестинальной болезни Бешета, язвенного колита, кровоточащей ректальной язвы и резервуарного илеита), и этому посвящено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается следующего:
1) терапевтического или профилактического средства лечения заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, представленное химической формулой 1
Химическая формула 1
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси- группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
2) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 1), отличающегося тем, что соединение, представленное химической формулой (1), представляет собой 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол.
3) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 1), отличающегося тем, что соединение, представленное химической формулой (1), представляет собой гидрохлорид 2-амино-2- [4-(3 -бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
4) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пунктам 1) - 3), отличающегося тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или резервуарный илеит.
5) способа лечения воспалительного заболевания кишечника с использованием в качестве активного ингредиента производного 2-амино-1,3-пропандиола, представленного химической формулой (1)
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n- целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
6) способа лечения воспалительного заболевания кишечника согласно пункту 5), отличающегося тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или резервуарный илеит.
7) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника, содержащего производное, 2-амино-1,3-пропандиола, представленное общей формулой (1)
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством для воспалительных заболеваний кишечника.
8) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 7, отличающегося тем, что по меньшей мере одно терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника содержит сульфасалазин, стероид иди иммунодепрессант.
Преимущества настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению обеспечивается терапевтическое или профилактическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное диарилсульфида или диарилового эфира, имеющее структуру 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Указанное дисульфидное или диарилэфирное производное действует в качестве агониста рецептора сфингозин-1-фосфата. Обеспечивается также способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний кишечника, включающих болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальную болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащую ректальную язву или резервуарный илеит.
Наилучший вариант реализации настоящего изобретения
Производные 2-амино-1,3-пропандиола по настоящему изобретению представляют собой агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата и включают группу соединений, представленных химической формулой (1), а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4).
В приведенной химической формуле (1) настоящего изобретения термин «атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Термин «тригалоидметильная группа» включает трифторметильную группу и трихлорметильную группу. Термин «группа низшего алкила, имеющая от 1 до 7 атомов углерода» касается неразветвленного или разветвленного углеводорода, имеющего от 1 до 7 атомов углерода, типа метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила, гексила и гептила.
Термин «замещенная или незамещенная фенокси-группа» касается группы, бензильный цикл которой содержит находящийся в любом положении атом галогена (типа атома фтора, атома хлора, атома брома, атома иода), трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Термин «аралкил», используемый в понятии «аралкильная группа» или «аралкилокси-группа», включает бензильную группу, дифенилметильную группу, фенетильную группу и фенилпропильную группу. Термин «низший алкил», используемый в понятии «низшая алкоксильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилтио-группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилсульфинильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилсульфонильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода» касается неразветвленного или разветвленного углеводорода, содержащего от 1 до 4 атомов углерода (типа метила, этила, пропила, изопропила и бутила). Термин «замещенная или незамещенная аралкильная группа» касается группы, бензильный цикл которой содержит находящийся в любом положении атом галогена (типа атома фтора, атома хлора, атома брома, атома иода), трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), включают кислые соли, типа гидрохлоридов, гидробромидов, ацетатов, трифторацетатов, метансульфонатов, цитратов и тартратов.
Более конкретными примерами соединений общей формулы (1) являются 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол и его гидрохлориды.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), раскрываются, например, в проспектах заявок WO 2003/029184 и WO 2003/029205, и эти соединения можно получить описанными в указанных публикациях способами.
Полученные таким образом соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Терапевтические средства по настоящему изобретению вводятся системно или местно, и орально или парентерально. В зависимости от свойств эти соединения могут быть использованы в рецептуре оральных или парентеральных препаратов. В частности, активные ингредиенты могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими или разбавителями или с другими вспомогательными агентами и приготовить в виде гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, суспензий, растворов и других дозировочных форм. Хотя указанные соединения могут быть введены в виде разных дозировочных форм, зависящих от конкретного назначения, массы тела, возраста и состояния пациентов, но вводимая обычно единичная доза составляет от 0,01 до 100 мг/пациента (предпочтительная единичная доза - от 0,1 до 5 мг/пациента), а кратность суточного введения составляет от 1 до 3.
Эти препараты можно использовать в сочетании по меньшей мере с одним лекарственным средством, используемым для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Примеры таких лекарственных средств включают сульфасалазины, стероиды и иммунодепрессанты. Примеры сульфасалазинов включают месалазин, олсалазин, сульфасалазин и балсалазин. Примеры стероидов включают гидрокортизон, метилфенизолон, будезонид и бетаметазон фосфат. Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, антитело против TNF-α и антитело против α-4 интегрина.
Примеры
Далее настоящее изобретение рассматривается подробно со ссылкой на примеры. Несмотря на то, что эти примеры в первую очередь касаются гидрохлорида 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (который здесь и далее будет называться KRP-203), однако настоящее изобретение охватывает и другие соединения, и его объем никоим образом не ограничивается этими примерами.
Пример 1
Терапевтические действия на индуцированный декстран натрийсульфатом колит мышей.
Колит был индуцирован у мужских особей мышей BALB/C за счет того, что в течение 7 суток им давали возможность пить 5% водный декстран натрийсульфат (DSS), имеющий среднюю молекулярную массу, составляющую 5000 (Kitajiama S. et al., Exp.Anim, vol.49, N 1:9-15 (2000)). В течение 8 суток им однократно орально вводили KRP-203, растворенный в дистиллированной воде (при концентрации 0,01, 0,03 и 0,1 мг/кг). Введения начали со дня, предшествующего введению раствора DSS. Одной из групп в качестве плацебо вводили дистиллированную воду.
Через 8 суток после начала использования декстран натрийсульфата мышам сделали анестезию диэтиловым эфиром и умерщвили их путем смещения шейных позвонков. Затем извлекли толстый кишечник каждого животного (сегмент от ободной кишки до ануса). Поскольку известно, что прием мышами раствора декстран натрийсульфата вызывает у них колит, который обуславливает уменьшение длины толстого кишечника (Okayasu, I et al., Gastroenterology, vol.98:694-702 (1990)), то, с помощью циркуля, было проведено измерение длины толстого кишечника от ободной кишки до ануса. Затем толстый кишечник был отрезан в продольном направлении, а его содержимое промыто физиологическим раствором. Полученные образцы подвергли анализу и сравнили активность в них миелопероксидазы - маркера воспалительного процесса при колите (Grisham, MB. et al., Methods Enzym, vol. 186:729-742 (1990)).
В таблице 1 приведены результаты сравнения длины толстого кишечника. Полученные результаты показывают, что KRP-203 существенно снижает вызванное колитом уменьшение длины толстого кишечника.
| Таблица 1. | ||
| Снижение сокращения длины толстого кишечника с помощью KRP-203 | ||
| Тестируемые группы | Количество образцов | Длина толстого кишечника, мм |
| Группа плацебо | 8 | 64,7±1,7## |
| Группа, получаемая 0,01 мг/кг KRP-203 | 10 | 67,4±1,4 |
| Группа, получаемая 0,03 мг/кг KRP-203 | 10 | 72,7±1,5** |
| Группа, получаемая 0,1 мг/кг KRP-203 | 9 | 71,4±1,4* |
| Эталонная группа | 4 | 84,7±2,2 |
Данные приведены как средние ± стандартная ошибка
##: р<0,01 (тест Стьюдента для обычной группы)
*: р<0,05 (тест Дунетта для группы плацебо)
**: р<0,01 (тест Дунетта для группы плацебо)
В таблице 2 приведены результаты анализа активности миелопероксидазы в толстом кишечнике, которые показывают, что KRP-203 существенно снижает вызванный колитом рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике.
| Таблица 2. | ||
| Подавление роста активности миелопероксидазы в толстом кишечнике с помощью KRP-203 | ||
| Тестируемые группы | Количество образцов | Активность миелопероксидазы, мкг/г протеина |
| Группа плацебо | 8 | 108,2±20,7## |
| Группа, получаемая 0,01 мг/кг KRP-203 | 10 | 55,8±16,2* |
| Группа, получаемая 0,03 | 10 | 36,8±5,9** |
| мг/кг KRP-203 | ||
| Группа, получаемая 0,1 мг/кг KRP-203 | 9 | 44,4±6,4** |
| Эталонная группа | 4 | 5,0±0,1 |
Данные приведены как средние±стандартная ошибка
##: р<0,01 (тест Аспина-Велша для обычной группы)
*: р<0,05 (тест Дунетта для группы плацебо)
**: р<0,01 (тест Дунетта для группы плацебо)
Индуцированный действием декстран натрийсульфата колит мышей часто используется в качестве модели воспалительных заболеваний кишечника человека (Elson, Co et al., Gastroenterology, vol.109:1344-1367 (1995); Hibi T. Et al., J. Gastroenterol, vol.37:409-417 (2202). Таким образом, полученные результаты демонстрируют пригодность KRP-203 для лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Пример 2
Сравнительный пример
При лечении воспалительных заболеваний кишечника использовалось несколько лекарственных средств. Одним из таких вариантов были, в частности, иммунодепрессанты - лекарственные средства, которые применяют при трансплантации органов для того, чтобы предотвратить отторжение. Так же, как и в случае с KRP-203, было проанализировано действие двух представителей иммунодепрессантов - циклоспорина и такролимуса.
Циклоспорин растворили в соевом масле (в концентрации 10 и 30 мг/кг) и орально вводили однократно на протяжении 8 суток; процесс начали за день до начала использования декстран натрийсульфата. Одной группе в качестве плацебо вводили соевое масло. По сравнению с группой плацебо, рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике в группе, получавшей препарат в дозе 10 мг/кг, уменьшился на 54% и на 73% - в группе, получавшей препарат в дозе 30 мг/кг.
Такролимус суспендировали в 0,5% водном растворе натрий карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na) в концентрации 3 мг/кг и орально на протяжении 8 суток вводили однократно; процесс начали за день до начала использования декстран натрийсульфата. Одной группе в качестве плацебо вводили раствор CMC-Na. По сравнению с группой, получавшей плацебо, рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике в группе, получавшей препарат в дозе 3 мг/кг, уменьшился на 37%.
Затем было проведено сравнение действий двух представителей иммунодепрессантов (циклоспорина и такролимуса) с действием KRP-203 на колит мышей, индуцированный декстран натрийсульфатом. При введении KRP-203 рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике снизился по сравнению с плацебо на 51% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,01 мг/кг, на 69% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,03 мг/кг, и на 62% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,1 мг/кг (таблица 2). Эти результаты предполагают, что на воспалительные заболевания толстого кишечника меньшие дозы KRP-203 имеют сравнимый или более значительный терапевтический эффект, чем действия циклоспорина и такролимуса.
Действие KRP-203 на мышей, получивших ударную дозу IL-10
Для эксперимента использовались 5-6-недельные мужские особи мышей В6.129Р2 - IL-10. В дистиллированной воде растворили KRP-203 и орально вводили однократно на протяжении 4 недель при дозе 0,1 мг/кг, процесс начали спустя 8 недель после приобретения мышей. Одна группа в качестве плацебо получала только дистиллированную воду. По окончанию периода введения препаратов провели иссечение животных, извлекли толстый кишечник и зафиксировали его в формалине. После этого из зафиксированного формалином толстого кишечника были приготовлены срезы тканей, которые окрасили с помощью гематокслина и эозина. Затем провели гистологическое исследование проксимального, среднего и дистального сегментов толстого кишечника, исследование проводили по стандартной методике (Berg DJ et al., Gastroenterology, 123:1527-1542 (2002)). В целях определения гистологических показателей для каждого отдельного животного образцы всех трех сегментов вводили вместе. Полученные результаты приведены как среднее значение ± стандартная ошибка.
Как показано в таблице 3, в группе мышей, получавших KRP-203, гистологические показатели были существенно ниже, чем в группе, получавшей плацебо. Это демонстрирует тот факт, что KRP-203 уменьшает колит мышей, вызванный ударной дозой IL-10. Исходя из этих результатов предполагается, что исследуемое соединение - KRP-203 эффективно при лечении воспалительных заболеваний кишечника.
| Таблица 3. | ||
| Гистологические показатели | ||
| Исследуемые группы | Количество образцов | Гистологические показатели |
| Группа плацебо | 8 | 4,1±1,3 |
| Группа KRP-203 | 8 | 0,3±0,2* |
*: р<0,05 относительно группы плацебо (тест Манна-Витни)
Пример 4
Пример рецептуры: Состав капсулы (одна капсула)
Состав
Соединение (KRP-203) 0,1 мг
D-маннит 247,5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
В частности, соединение по настоящему изобретению смешивают с D-маннитом. Затем в полученную смесь подмешивают стеарат магния в целях получения смешанного порошка. После этого приготовленная смесь помещается в капсулу.
Промышленная применимость
Как указывалось выше, соединение по настоящему изобретению доказало свою высокую эффективность на модели воспалительных заболеваний кишечника человека, оно также вызвало значительное снижение поражения тканей у мышей, получивших ударную дозу. Таким образом, производные 2-амино-1,3-пропандиола по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний кишечника. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое и профилактическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва и резервуарный илеит, а также способ лечения или предотвращения этих заболеваний.
1. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
2. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.1, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3- бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
3. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона, болезнь Крона толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или воспаление дивертикула.
4. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона или язвенный колит.
5. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлор-фенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством против воспалительных заболеваний кишечника.
6. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.5, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
7. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.5 и 6, отличающееся тем, что включает по меньшей мере одно терапевтическое средство против воспалительных заболеваний кишечника, выбранное из сульфасалазина, стероида или иммунодепрессанта.
8. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
9. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника по п.8, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
10. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.8 и 9, отличающийся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона, болезнь Крона толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или воспаление дивертикула.
11. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.8 и 9, отличающийся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона или язвенный колит.
12. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством против воспалительных заболеваний кишечника.
13. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.12, отличающееся тем, что используют в качестве активного ингредиента гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3- пропандиола.
14. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.12 и 13, отличающееся тем, что используют по меньшей мере одно терапевтическое средство против воспалительных заболеваний кишечника, выбранное из сульфасалазина, стероида или иммунодепрессанта.
