Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Для этого пациентам с ХСН II-IV функциональных классов по NYHA и фракцией выброса ЛЖ менее 45% на фоне общепринятой комплексной терапии, включающей применение диуретиков, вазодилататоров, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, дополнительно вводят карведилол в дозе 12,5-50 мг/сутки. Введение осуществляют в два приема в равных долях в течение 12 месяцев. Способ обеспечивает снижение цитокиновой активности и коррекцию синдрома вторичного иммунодефицита, что уменьшает тяжесть тканевых повреждений и улучшает микроциркуляцию и центральную гемодинамику. Это позволяет снизить тяжесть ХСН и предотвратить ремоделирование сердца у данной группы больных. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, реабилитологии, терапии, трансплантологии для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ.

Известен способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся высокой активностью провоспалительных цитокинов, в котором дополнительно к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) назначался β1-адреноблокатор бисопролол в дозе 5-10 мг в сутки [1].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа. Предложенная терапия направлена на подавление биосинтеза провоспалительных цитокинов.

Недостатком данного способа является то, что у больных с ХСН ФК II-IV по NYHA

и фракцией выброса ЛЖ менее 45% благодаря отсутствию возможности блокады α1-рецепторов, контролирующих вазодилатацию, он не дает возможности влияния на общее периферическое сосудистое сопротивление, обеспечивающее улучшение гемодинамических показателей и улучшение фракции выброса и размеров левого желудочка, а также на систему перикисного окисления липидов, обеспечивающей антиоксидантное действие, устранение свободных кислородных радикалов, а следовательно, возможности влияния на иммунную активацию и воспаление [2].

Задачей изобретения является повышение эффективности способа.

Поставленная задача решается путем дополнительного назначения к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, иАПФ α1β1β2-адреноблокатора нового поколения карведилола ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема (утро и вечер) в равных долях в течение 12 месяцев только пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 45%).

Карведилол относится к третьему поколению β-адреноблокаторов и в отличие от своих предшественников обладает вазодилятирующими свойствами и действует одновременно на 3 вида рецепторов - β1-, β2- и α1 [3-5].

Новым в предлагаемом способе является назначение карведилола только пациентам с фракцией выброса левого желудочка менее 45% ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема в равных долях в течение 12 месяцев.

Предложенный способ терапии ХСН с использованием карведилола основан на том, что по сравнению с β-адреноблокаторами предыдущих поколений за счет блокирования пресинаптических β2-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина из синапсов карведилол сильнее снижает выраженность негативного влияния гиперсимпатикотонии на сердечную мышцу [6, 7], а его вазодилатирующие свойства позволяют нивелировать увеличенное общее периферическое сосудистое сопротивление и снизить постнагрузку на сердце. Кроме того, карведилол обладает антиоксидативным и антипролиферативным свойствами, нейтрально/позитивно влияет на углеводный и липидный обмен. В отличие от других препаратов этого класса карведилол достоверно повышает уровень антиоксидантных ферментов [8]; а в сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно-радикальное окисление липидов, тем самым замедляя прогрессирование атеросклероза и предотвращая чрезмерную пролиферацию ГМК в сосудистой стенке [9]. На фоне 8 месяцев терапии карведилолом у пациентов с ХСН достоверно снижается масса миокарда ЛЖ и уменьшается степень митральной регургитации [10], достоверно улучшается фракция выброса ЛЖ [11]. Кроме того, карведилол обладает иммуномодулирующим действием, снижая у больных с ишемической дисфункцией сердца и ХСН повышенные в крови ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α, а также титр Ауто-АТ к КЛ.

Использование супрессивного влияния карведилола на избыточную цитокиновую активацию, содержание циркулирующих иммунных комплексов и титр антител к кардиолипину, уровень которых коррелирует с тяжестью ХСН, приводит к уменьшению тяжести тканевых повреждений и расстройств микроциркуляции. В таких условиях благодаря наличию этого свойства карведилола делает его использование в терапии ХСН не только оправданным, но и может служить средством выбора для эффективной безопасной патогенетической терапии.

Следовательно, дополнительное назначение карведилола - препарата с выраженными антиишемическими, кардио- и эндотелийпротективными свойствами за счет неселективного α1-, β12-адреноблокирующего и дополнительного антиоксидантного и иммуномодулирующего действия к основной терапии ХСН II-IV ФК по NYHA за счет воздействия на все три звена патогенеза СН: нейрогормональную активацию, хроническое воспаление и ремоделирование миокарда позволяет подойти к решению следующих задач:

- обосновать новые (более эффективные и безопасные) подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой, в том числе декомпенсированной, ХСН;

- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и хронической сердечной недостаточностью.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".

Способ осуществляется следующим образом.

Обследовано 28 больных 57±4,2 лет с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ 32,5±3,9%, которым после стабилизации клинического состояния к терапии, которая включала диуретики, нитраты, иАПФ, добавляли карведилол в индувидуально подобранных дозах, начиная с 6,125 мг/сут в два приема с последующим ее увеличением до максимально переносимой на период 12-месяцев наблюдения. Минимальный период титрации дозы занимал две недели, в среднем 48,2±4,6 суток. Дозы препарата колебались в зависимости от тяжести клинических проявлений от 12,5 мг/сут до 50 мг/сут. У больных с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ менее 30% карведилол и иАПФ эналаприл назначали в комбинации с сердечным гликозидом дигоксином и диуретиком.

Критерии оценки хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов терапии: регресс симптомов ХСН, уменьшение частоты и тяжести стенокардии, снижение суточной потребности нитратов, повышение физической толерантности не менее 10%, поддержание стабильного АД при отсутствии ухудшений метаболического состояния, а также без возникновения явных аллергических или усугубления иммунных нарушений.

В процессе наблюдения и лечения больных оценивали динамику клинических проявлений ХСН (степень выраженности одышки, застоя в легких, динамику массы тела, функциональный класс ХСН); переносимость физических нагрузок (ВЭМ и тест 6-ти минутной ходьбы); изменение показателей гемодинамики (частота сердечных сокращений - ЧСС, уд/мин, систолическое и диастолическое артериальное давление - САД и ДАД, мм рт.ст.); морфофункциональные параметры сердца (конечный систолический и диастолический объемы (КСО и КДО, мл), фракцию выброса левого желудочка (ФВ, %). Оценка параметров проводилась до включения больных в исследование, во время рандомизации, в ходе титрационных визитов, через 6 мес наблюдения пациентов и через 12 месяцев терапии карведилолом.

С целью оценки исследуемых показателей проводили забор крови из кубитальной вены натощак в стеклянную пробирку, содержащую 70-100 Ед гепарина в количестве 7-10 мл крови, тщательно перемешивая с тем, чтобы предотвратить образование сгустков. Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [12]. Определение Ауто-АТ к кардиолипину проводили с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на стандартных плашках по методике «БиоХимМак». Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400», длина волны 450 нм, по результатам которой строят калибровочную кривую [12]. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента [12]. Для определения концентраций ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФ-α использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г.Санкт-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1α - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-α - 20 пг/мл, ИФ-α - 10 пг/мл, ИФ-β - 10 пк/мл.

Статистический анализ полученных цифровых данных проводили с использованием пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6).

В среднем до приема карведилола ФВ ЛЖ составила 32,5±3,9%, показатели же теста 6-минутной ходьбы не превышали 130±9,5 м, суточная потребность в НТГ в среднем составила 4,4±1,2 табл/сут (таблица 1). Через 12 месяцев приема карведилолола наблюдалось значимое уменьшение КДО ЛЖ, приросла ФВ ЛЖ, улучшилось качество жизни и переносимость физических нагрузок (p=0,05).

Изменения гуморального звена иммунитета в динамическом 12-месячном наблюдении представлены в таблице 2. По сравнению с группой доноров исходно было выявлено выраженное повышение содержания IgA (р=0,01), титра АутоАТ к КЛ (р=0,01). К концу годовой терапии карведилолом имело место значительное (р=0,05) улучшение этих показателей: IgA снизился на 38,2%; титра АутоАТ к КЛ на - 21,1%.

Исходный уровень цитокинов в крови оказался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров (р=0,05-0,01); по окончании 12-месячного лечения была отмечена положительная динамика иммунограммы, причем наиболее значимо снизились уровни ИЛ-2 - на 21,4%; ИЛ-6 - на 13,3%; ФНО-α - на 11,6%.

Таким образом установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема в равных долях в течение 12 месяцев на фоне комбинированной терапии ХСН, включавшей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, иАПФ у больных ИБС с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ менее 45% безопасна и эффективна. Она обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствовует уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ, увеличению ТФН, улучшению качества жизни. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом способствуют статистически значимому улучшению показателей гуморального иммунитета и цитокинов в крови. Каких-либо негативных иммунных, коронарогенных или гемодинамических эффектов установлено не было.

ПРИМЕР: Пациент И., 63 лет. Инвалид II гр.

Поступил 13.02.2004 г. с жалобами на сжимающие боли за грудиной без иррадиации, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 3-й этаж, ходьба в обычном темпе на 400-500 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 3 таб/сут; испытывал одышку при подъеме на 3-й этаж, при ходьбе на 400-500 м, повышение АД до 190/110 мм рт.ст., сопровождающееся головной болью, чувством нехватки воздуха, повышенную утомляемость, слабость. До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 75 мг/сут, арифон-ретард 1,5 мг/сут, энап 20 мг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 86 уд/мин. АД 170/100 мм рт.ст.

Основные клинико-лабораторные характеристики пациента И. даны в табл.2.

Таблица 2
Показатели исходно Через 6 мес Через 12 мес
Холестерин 6,67 5,9 5,5
ТГ 2,16 1,9 2,0
ЛПНП 5,0 4,6 3,4
ЛПВП 1,13 1,4 1,6
АДс покоя, мм рт.ст. 170 140 130
АДд покоя, мм рт.ст. 110 80 80
ТФН, Вт 75 100 100
6 мин тест ходьбы 456 469 480
ОКЖ 46 48 44
Эхокардиография
ФВ ЛЖ, % 45 65 68
КДР ЛЖ, см 5,2 4,9 4,7
КДО, мл 196 104 111
КСР ЛЖ, см 3,8 3,6 2,85
КСО, мл 48 54 46

Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный (2002 г.) кардиосклероз. Атеросклероз аорты. Артериальная гипертония III стадии, III степени повышения АД, риск 4. НК 1 ст, III ФК по NYHA. состояние после АКШ от 2003 г.

Динамика показателей иммунограммы пациента И. дана в табл.3

Таблица 3
Показатели Исходно Через 6 мес Δ исходно / 6 мес Через 12 мес Δ 6 мес / 12 мес
IgА, г/л 2,5 2,5 0 2,2 -12
IgM, г/л 3,7 2,4 -38,4 2,1 -12,5
IgG, г/л 14,5 10,8 -26 20,0 +85
ЦИК, у.е. 75 72 -4 64 -11
Ауто AT к КЛ, Мед./мл 41 32 -22 23 -28
IL-1β 48 46 -4 40 -13
IL-2 86 80 -7 72 -10
IL-6 36 34 -6 28 -18
TNF-α 20 17 -15 14 -18

После первичного обследования к терапии добавлен карведилол 25 мг/сут в два приема.

К исходу 12-мес терапии карведилолом отмечен прирост ТФН (до 100 Вт), уменьшение частоты ангинозных болей до 1-2 приступов в день, снижение суточной потребности в нитроглицерине до 0-1 таб/сут. АД 120-140/80-90 мм рт.ст. ЧСС 70/мин.

Таким образом, у больных ХСН ФК II-IV по NYHA с фракцией выброса ЛЖ менее 45%, клинический эффект терапии карведилолом проявлялся регрессом симптомов ХСН, снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением потребности в нитроглицерине, улучшением физической толерантности, стабилизации АД и внутрисердечной гемодинамики. Дополнительные свойства карведилола (антиоксидантные, антипролиферативные и противовоспалительные) делают его препаратом выбора при лечении больных ХСН. Карведилол улучшает насосную функцию сердца, позволяет предотвратить ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца, улучшить цитокиновый профиль. Препарат хорошо переносится пациентами при 12-ти месячной терапии.

Предлагаемый способ применен у 28 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения больных с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса ЛЖ.

Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, включающий назначение β1-адреноблокаторов, диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ, отличающийся тем, что в качестве β-адреноблокатора назначают α1β1β2-адреноблокатор нового поколения карведилол только пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 45% ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сутки в два приема (утро и вечер) в равных долях в течение 12 месяцев.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и может быть использовано для коррекции дисфункций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией (АГ) III степени при метаболическом синдроме (МС), перенесших тромбоз сосудов глаза.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей: а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или морфологическую форму, b) наполнитель, состоящий из моногидрата лактозы с монокристаллической целлюлозой;с) вещество, обеспечивающее распадаемость, состоящее из натриевой соли гликолята крахмала или комбинации натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона;d) поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата, в общем количестве от 0,1 до 3 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции ие) смазывающее вещество, состоящее из стеарата магния.

Изобретение относится к стабильной твердой лекарственной форме, содержащей олмезартана медоксомил и амлодипин или его фармакологически приемлемую соль. .

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и касается коррекции функций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией I-II степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и касается коррекции функций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией III степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и касается нормализации функциональной активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией I-II степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и касается лечения больных хронической сердечной недостаточностью, отягощенной сахарным диабетом 2 типа.
Изобретение относится к медицине и представляет собой применение композиции, включающей белковый материал, где указанный белковый материал обеспечивает по меньшей мере 24,0% энергетической ценности композиции (эн.%) и по меньшей мере 12 вес.% всего белкового материла составляет лейцин, для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего ожирением.

Изобретение относится к терапии, в которой используется способность модифицированных агентов электронного переноса снижать уровни циркуляции в крови одного или более из следующих липидов: холестерин с липопротеином низкой плотности, триглицериды и общий холестерин.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается снижения уровня гликемии и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. .

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и может быть использовано для коррекции дисфункций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией (АГ) III степени при метаболическом синдроме (МС), перенесших тромбоз сосудов глаза.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и гинекологии, и касается способа прогнозирования эффективности лечения больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) метформином и/или снижением веса.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения больных с нейропатической и нейроишемической формами синдрома «диабетическая стопа».

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и касается коррекции функций стенки сосудов у больных артериальной гипертонией I-II степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Наверх