Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью
Владельцы патента RU 2428980:
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Для этого пациентам с ХСН II-IV функциональных классов по NYHA и фракцией выброса ЛЖ менее 45% на фоне общепринятой комплексной терапии, включающей применение диуретиков, вазодилататоров, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, дополнительно вводят карведилол в дозе 12,5-50 мг/сутки. Введение осуществляют в два приема в равных долях в течение 12 месяцев. Способ обеспечивает снижение цитокиновой активности и коррекцию синдрома вторичного иммунодефицита, что уменьшает тяжесть тканевых повреждений и улучшает микроциркуляцию и центральную гемодинамику. Это позволяет снизить тяжесть ХСН и предотвратить ремоделирование сердца у данной группы больных. 3 табл.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, реабилитологии, терапии, трансплантологии для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ.
Известен способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся высокой активностью провоспалительных цитокинов, в котором дополнительно к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) назначался β1-адреноблокатор бисопролол в дозе 5-10 мг в сутки [1].
Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа. Предложенная терапия направлена на подавление биосинтеза провоспалительных цитокинов.
Недостатком данного способа является то, что у больных с ХСН ФК II-IV по NYHA
и фракцией выброса ЛЖ менее 45% благодаря отсутствию возможности блокады α1-рецепторов, контролирующих вазодилатацию, он не дает возможности влияния на общее периферическое сосудистое сопротивление, обеспечивающее улучшение гемодинамических показателей и улучшение фракции выброса и размеров левого желудочка, а также на систему перикисного окисления липидов, обеспечивающей антиоксидантное действие, устранение свободных кислородных радикалов, а следовательно, возможности влияния на иммунную активацию и воспаление [2].
Задачей изобретения является повышение эффективности способа.
Поставленная задача решается путем дополнительного назначения к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, иАПФ α1β1β2-адреноблокатора нового поколения карведилола ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема (утро и вечер) в равных долях в течение 12 месяцев только пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 45%).
Карведилол относится к третьему поколению β-адреноблокаторов и в отличие от своих предшественников обладает вазодилятирующими свойствами и действует одновременно на 3 вида рецепторов - β1-, β2- и α1 [3-5].
Новым в предлагаемом способе является назначение карведилола только пациентам с фракцией выброса левого желудочка менее 45% ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема в равных долях в течение 12 месяцев.
Предложенный способ терапии ХСН с использованием карведилола основан на том, что по сравнению с β-адреноблокаторами предыдущих поколений за счет блокирования пресинаптических β2-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина из синапсов карведилол сильнее снижает выраженность негативного влияния гиперсимпатикотонии на сердечную мышцу [6, 7], а его вазодилатирующие свойства позволяют нивелировать увеличенное общее периферическое сосудистое сопротивление и снизить постнагрузку на сердце. Кроме того, карведилол обладает антиоксидативным и антипролиферативным свойствами, нейтрально/позитивно влияет на углеводный и липидный обмен. В отличие от других препаратов этого класса карведилол достоверно повышает уровень антиоксидантных ферментов [8]; а в сравнительном исследовании с бисопрололом было показано, что карведилол снижает активность миелопероксидазы и угнетает свободно-радикальное окисление липидов, тем самым замедляя прогрессирование атеросклероза и предотвращая чрезмерную пролиферацию ГМК в сосудистой стенке [9]. На фоне 8 месяцев терапии карведилолом у пациентов с ХСН достоверно снижается масса миокарда ЛЖ и уменьшается степень митральной регургитации [10], достоверно улучшается фракция выброса ЛЖ [11]. Кроме того, карведилол обладает иммуномодулирующим действием, снижая у больных с ишемической дисфункцией сердца и ХСН повышенные в крови ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α, а также титр Ауто-АТ к КЛ.
Использование супрессивного влияния карведилола на избыточную цитокиновую активацию, содержание циркулирующих иммунных комплексов и титр антител к кардиолипину, уровень которых коррелирует с тяжестью ХСН, приводит к уменьшению тяжести тканевых повреждений и расстройств микроциркуляции. В таких условиях благодаря наличию этого свойства карведилола делает его использование в терапии ХСН не только оправданным, но и может служить средством выбора для эффективной безопасной патогенетической терапии.
Следовательно, дополнительное назначение карведилола - препарата с выраженными антиишемическими, кардио- и эндотелийпротективными свойствами за счет неселективного α1-, β1-β2-адреноблокирующего и дополнительного антиоксидантного и иммуномодулирующего действия к основной терапии ХСН II-IV ФК по NYHA за счет воздействия на все три звена патогенеза СН: нейрогормональную активацию, хроническое воспаление и ремоделирование миокарда позволяет подойти к решению следующих задач:
- обосновать новые (более эффективные и безопасные) подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой, в том числе декомпенсированной, ХСН;
- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и хронической сердечной недостаточностью.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.
Исходя из вышеизложенного следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".
Способ осуществляется следующим образом.
Обследовано 28 больных 57±4,2 лет с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ 32,5±3,9%, которым после стабилизации клинического состояния к терапии, которая включала диуретики, нитраты, иАПФ, добавляли карведилол в индувидуально подобранных дозах, начиная с 6,125 мг/сут в два приема с последующим ее увеличением до максимально переносимой на период 12-месяцев наблюдения. Минимальный период титрации дозы занимал две недели, в среднем 48,2±4,6 суток. Дозы препарата колебались в зависимости от тяжести клинических проявлений от 12,5 мг/сут до 50 мг/сут. У больных с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ менее 30% карведилол и иАПФ эналаприл назначали в комбинации с сердечным гликозидом дигоксином и диуретиком.
Критерии оценки хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов терапии: регресс симптомов ХСН, уменьшение частоты и тяжести стенокардии, снижение суточной потребности нитратов, повышение физической толерантности не менее 10%, поддержание стабильного АД при отсутствии ухудшений метаболического состояния, а также без возникновения явных аллергических или усугубления иммунных нарушений.
В процессе наблюдения и лечения больных оценивали динамику клинических проявлений ХСН (степень выраженности одышки, застоя в легких, динамику массы тела, функциональный класс ХСН); переносимость физических нагрузок (ВЭМ и тест 6-ти минутной ходьбы); изменение показателей гемодинамики (частота сердечных сокращений - ЧСС, уд/мин, систолическое и диастолическое артериальное давление - САД и ДАД, мм рт.ст.); морфофункциональные параметры сердца (конечный систолический и диастолический объемы (КСО и КДО, мл), фракцию выброса левого желудочка (ФВ, %). Оценка параметров проводилась до включения больных в исследование, во время рандомизации, в ходе титрационных визитов, через 6 мес наблюдения пациентов и через 12 месяцев терапии карведилолом.
С целью оценки исследуемых показателей проводили забор крови из кубитальной вены натощак в стеклянную пробирку, содержащую 70-100 Ед гепарина в количестве 7-10 мл крови, тщательно перемешивая с тем, чтобы предотвратить образование сгустков. Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [12]. Определение Ауто-АТ к кардиолипину проводили с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на стандартных плашках по методике «БиоХимМак». Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400», длина волны 450 нм, по результатам которой строят калибровочную кривую [12]. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента [12]. Для определения концентраций ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФ-α использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г.Санкт-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1α - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-α - 20 пг/мл, ИФ-α - 10 пг/мл, ИФ-β - 10 пк/мл.
Статистический анализ полученных цифровых данных проводили с использованием пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6).
В среднем до приема карведилола ФВ ЛЖ составила 32,5±3,9%, показатели же теста 6-минутной ходьбы не превышали 130±9,5 м, суточная потребность в НТГ в среднем составила 4,4±1,2 табл/сут (таблица 1). Через 12 месяцев приема карведилолола наблюдалось значимое уменьшение КДО ЛЖ, приросла ФВ ЛЖ, улучшилось качество жизни и переносимость физических нагрузок (p=0,05).
Изменения гуморального звена иммунитета в динамическом 12-месячном наблюдении представлены в таблице 2. По сравнению с группой доноров исходно было выявлено выраженное повышение содержания IgA (р=0,01), титра АутоАТ к КЛ (р=0,01). К концу годовой терапии карведилолом имело место значительное (р=0,05) улучшение этих показателей: IgA снизился на 38,2%; титра АутоАТ к КЛ на - 21,1%.
Исходный уровень цитокинов в крови оказался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров (р=0,05-0,01); по окончании 12-месячного лечения была отмечена положительная динамика иммунограммы, причем наиболее значимо снизились уровни ИЛ-2 - на 21,4%; ИЛ-6 - на 13,3%; ФНО-α - на 11,6%.
Таким образом установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 12,5-50 мг/сут в два приема в равных долях в течение 12 месяцев на фоне комбинированной терапии ХСН, включавшей применение диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов, иАПФ у больных ИБС с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ менее 45% безопасна и эффективна. Она обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, способствовует уменьшению ремоделирования и возрастанию ФВ ЛЖ, увеличению ТФН, улучшению качества жизни. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом способствуют статистически значимому улучшению показателей гуморального иммунитета и цитокинов в крови. Каких-либо негативных иммунных, коронарогенных или гемодинамических эффектов установлено не было.
ПРИМЕР: Пациент И., 63 лет. Инвалид II гр.
Поступил 13.02.2004 г. с жалобами на сжимающие боли за грудиной без иррадиации, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 3-й этаж, ходьба в обычном темпе на 400-500 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 3 таб/сут; испытывал одышку при подъеме на 3-й этаж, при ходьбе на 400-500 м, повышение АД до 190/110 мм рт.ст., сопровождающееся головной болью, чувством нехватки воздуха, повышенную утомляемость, слабость. До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 75 мг/сут, арифон-ретард 1,5 мг/сут, энап 20 мг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 86 уд/мин. АД 170/100 мм рт.ст.
Основные клинико-лабораторные характеристики пациента И. даны в табл.2.
| Таблица 2 | |||
| Показатели | исходно | Через 6 мес | Через 12 мес |
| Холестерин | 6,67 | 5,9 | 5,5 |
| ТГ | 2,16 | 1,9 | 2,0 |
| ЛПНП | 5,0 | 4,6 | 3,4 |
| ЛПВП | 1,13 | 1,4 | 1,6 |
| АДс покоя, мм рт.ст. | 170 | 140 | 130 |
| АДд покоя, мм рт.ст. | 110 | 80 | 80 |
| ТФН, Вт | 75 | 100 | 100 |
| 6 мин тест ходьбы | 456 | 469 | 480 |
| ОКЖ | 46 | 48 | 44 |
| Эхокардиография | |||
| ФВ ЛЖ, % | 45 | 65 | 68 |
| КДР ЛЖ, см | 5,2 | 4,9 | 4,7 |
| КДО, мл | 196 | 104 | 111 |
| КСР ЛЖ, см | 3,8 | 3,6 | 2,85 |
| КСО, мл | 48 | 54 | 46 |
Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный (2002 г.) кардиосклероз. Атеросклероз аорты. Артериальная гипертония III стадии, III степени повышения АД, риск 4. НК 1 ст, III ФК по NYHA. состояние после АКШ от 2003 г.
Динамика показателей иммунограммы пациента И. дана в табл.3
| Таблица 3 | |||||
| Показатели | Исходно | Через 6 мес | Δ исходно / 6 мес | Через 12 мес | Δ 6 мес / 12 мес |
| IgА, г/л | 2,5 | 2,5 | 0 | 2,2 | -12 |
| IgM, г/л | 3,7 | 2,4 | -38,4 | 2,1 | -12,5 |
| IgG, г/л | 14,5 | 10,8 | -26 | 20,0 | +85 |
| ЦИК, у.е. | 75 | 72 | -4 | 64 | -11 |
| Ауто AT к КЛ, Мед./мл | 41 | 32 | -22 | 23 | -28 |
| IL-1β | 48 | 46 | -4 | 40 | -13 |
| IL-2 | 86 | 80 | -7 | 72 | -10 |
| IL-6 | 36 | 34 | -6 | 28 | -18 |
| TNF-α | 20 | 17 | -15 | 14 | -18 |
После первичного обследования к терапии добавлен карведилол 25 мг/сут в два приема.
К исходу 12-мес терапии карведилолом отмечен прирост ТФН (до 100 Вт), уменьшение частоты ангинозных болей до 1-2 приступов в день, снижение суточной потребности в нитроглицерине до 0-1 таб/сут. АД 120-140/80-90 мм рт.ст. ЧСС 70/мин.
Таким образом, у больных ХСН ФК II-IV по NYHA с фракцией выброса ЛЖ менее 45%, клинический эффект терапии карведилолом проявлялся регрессом симптомов ХСН, снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением потребности в нитроглицерине, улучшением физической толерантности, стабилизации АД и внутрисердечной гемодинамики. Дополнительные свойства карведилола (антиоксидантные, антипролиферативные и противовоспалительные) делают его препаратом выбора при лечении больных ХСН. Карведилол улучшает насосную функцию сердца, позволяет предотвратить ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца, улучшить цитокиновый профиль. Препарат хорошо переносится пациентами при 12-ти месячной терапии.
Предлагаемый способ применен у 28 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения больных с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса ЛЖ.
Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, включающий назначение β1-адреноблокаторов, диуретиков, нитровазодилататоров, сердечных гликозидов и ингибиторов АПФ, отличающийся тем, что в качестве β-адреноблокатора назначают α1β1β2-адреноблокатор нового поколения карведилол только пациентам со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 45% ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сутки в два приема (утро и вечер) в равных долях в течение 12 месяцев.
