Способ получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз (варианты)

Изобретение относится к области медицины. Полимерные гидрогели применяют в форме мягких контактных линз (МКЛ), в качестве носителей противоожоговых препаратов. Полимерные гидрогели формируют в виде МКЛ, способных сорбировать обжигающие и токсические вещества в глазах при химических ожогах. Гидрогели получают путем сополимеризации мономеров в присутствии сшивающего агента и смеси равных количеств натриевой и водородной форм ионообменной смолы при выполнении первого варианта. При этом в качестве мономеров используют N-винилпирролидон и метилметакрилат, а в качестве ионообменной смолы слабокислотные карбоксильные катионы марок Д-113, КБ-4 и КБ-2Э, сополимеризацию проводят в присутствии дивинилового диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад. Во втором варианте ионообменную смолу берут в натриевой форме и получают МКЛ, которую используют при кислотных ожогах. В третьем варианте ионообменную смолу берут в водородной форме и получают МКЛ, которую используют при щелочных ожогах глаз. Изобретение обеспечивает получение ионообменных полимерных гидрогелей, обладающих биологической инертностью, кислородной проницаемостью, светопропусканием, пластичностью, упругостью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области синтеза полимерных гидрогелей и может найти применение в медицине для лечения химических ожогов глаз. Изобретение обеспечивает получение ионообменных материалов, которые могут использоваться в форме контактной линзы для лечения кислотных и щелочных ожогов глаз, а также ожогов неизвестной этиологии.

Известен способ изготовления вкладыша для лечения химических ожогов глаз (патент РФ №2014813 C1, AG1F 9/00, 30.06.1994). Способ осуществляют путем смешения ионообменной смолы, гидрогеля, пластификатора и сшивающего агента, нанесения пленки из полученной композиции на рабочую поверхность, сушки пленки, ее термообработки, отмывки и стерилизации вкладыша, с последующей обработкой его сильной кислотой или щелочью до величины водородного показателя среды 6,0-7,0.

Известен способ получения полимерного гидрогеля для мягких контактных линз (МКЛ), патент РФ №2119927, C08F 2 26/10 (опубликован 10.10.98) сополимеризацией N-винилпирролидона и метилметакрилата в присутствии дивинилового сшивающего агента под действием γ-излучения Со⁶⁰ до достижения общей поглощенной дозы 3,5 Мрад. Такой способ позволяет получить особо чистые, биологически инертные материалы для МКЛ с хорошими физико-химическими характеристиками.

Однако такой полимерный гидрогель обладает слабовыраженными сорбционными свойствами и не может активно связывать агрессивные обжигающие вещества.

Наиболее близким к предлагаемому является средство для лечения химических ожогов глаз (патент РФ №2014812, C1 AG1F 9/00, 30.06.1994), которое содержит ионообменный компонент, равное количество ионообменных смол в натриевой и водородной формах, поливиниловый спирт, глицерин и сшивающий агент - альдегид. В качестве ионообменных смол используют катионит марки КБ-4п-2 и катионит марки КБ-4. Средство готовят путем смешения до однородной массы исходных компонентов. Из этой массы изготавливают глазные вкладыши путем погружения в нее формы с выпуклой рабочей поверхностью, подсушки полученной пленки при комнатной температуре в течение 0,5-2 часов до потери массовой подвижности и последующей термообработки при температуре 70°С в течение 2-х часов и далее 1,5 часа при температуре 85-90°С. Готовый вкладыш снимают с формы, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и подвергают стерилизации. В расправленном виде вкладыш имеет форму линзы.

Однако такая линза не упруга, при вынимании из раствора (воды) слипается и ее использование в качестве глазной лекарственной формы затруднительно уже на первом этапе - помещении вкладыша в травмированный орган зрения. Отсутствие упругости приводило к прилипанию вкладыша к травмированной поверхности, что только усугубляло травму. Кроме того, глазные ионообменные вкладыши полностью непрозрачны, а технология их изготовления весьма трудоемка и многостадийна.

Задачей изобретения является получение ионообменных полимерных гидрогелей, обладающих биологической инертностью, кислородной проницаемостью, светопропусканием, пластичностью и упругостью, с возможностью изготовления на их основе изделий различных геометрических форм, в том числе контактных линз, способных к сорбции обжигающих и токсических веществ.

Поставленная задача решается тем, что

1. В способе получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающем сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и смеси равных количеств натриевой и водородной форм ионообменной смолы предлагается в качестве мономеров использовать N-винилпирролидон и метилметакрилат, а в качестве ионообменной смолы использовать слабокислотные карбоксильные катиониты и сополимеризацию проводить в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего гамма-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

2. В варианте способа получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающем сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и ионообменной смолы, предлагается в качестве мономеров использовать N-винилпирролидон и метилметакрилат, а в качестве ионообменной - смолу брать в натриевой форме, в качестве которой использовать слабокислотные карбоксильные катиониты, и сополимеризацию проводить в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

3. В другом варианте способа получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающем сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и ионообменной смолы, предлагается в качестве мономеров использовать N-винилпирролидон и метилметакрилат, а ионообменную смолу брать в водородной форме, в качестве которой использовать слабокислотные карбоксильные катиониты, и сополимеризацию проводить в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

В качестве ионообменной смолы предлагается использовать слабокислотные карбоксильные катиониты марки КБ-2Э, КБ-4, Д-113, предназначенные для применения в пищевой, фармацевтической и медицинской промышленности. Установлено, что применение катионита Д-113 увеличивает сорбционную обменную емкость получаемого ионообменного гидрогеля по кислоте на 17%, а по щелочи более чем в два раза по сравнению с материалами, получаемыми с применением катионита КБ-4 (по прототипу). Ионообменную смолу готовят в соответствии с ГОСТ 10896-78 в натриевой и водородной формах, высушивают, измельчают и отбирают фракцию 0,25-0,35 мм. Полимеризацию проводят в специальных изложницах (форма линзы) под действием γ-излучения Со⁶⁰ до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад. При поглощенной дозе ниже 3,5 Мрад снижается содержание гель-фракции в полимере, что отрицательно сказывается на его биологической инертности и приводит к нестабильности физико-химических характеристик. При дозе выше 4,5 Мрад начинаются процессы деструкции полимера, которые ухудшают прочностные характеристики материала.

Радиационный способ полимеризации позволяет достигать высоких степеней конверсии мономеров без использования дополнительных катализаторов и инициаторов, что обеспечивает высокую чистоту и биологическую инертность получаемых изделий.

Предлагается способ введения ионообменной смолы в полимерную матрицу на стадии гелеобразования. Такой прием позволяет предотвратить слипание частиц смолы в процессе перемешивания и добиться ее равномерного распределения в объеме изделия.

Готовят композицию из 68-70 мас.ч. очищенного двукратной вакуумной перегонкой N-винилпирролидона, 30-32 мас.ч. перегнанного метилметакрилата, 1-1,4 мас.ч. дивинилового эфира диэтиленгликоля и проводят полимеризацию под действием γ-излучения. При достижении поглощенной дозы 0,5 Мрад образуется гель определенной вязкости, достаточной для предотвращения оседания ионообменной смолы в объеме полимеризационной изложницы. В полученный гель добавляют высушенный и просеянный катионит в натриевой или водородной форме, или смесь натриевой и водородной формы катионита в соотношении 1:1 в количестве 5-7 мас.ч., расфасовывают по изложницам и проводят дальнейшую полимеризацию до общей поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

Полученный в результате полимеризации твердый полимер в форме линзы подвергают гидратации, затем отполаскивают в воде до pH среды 6-7, помещают во флаконы с дистиллированной водой или физиологическим раствором и стерилизуют радиационным методом.

Таким образом, готовым изделием является мягкая ионообменная контактная линза заданных геометрических параметров, упругая, пластичная, с светопропусканием (80%-90%), водосодержанием 72%-75% и высокой сорбционной емкостью. Такие линзы необходимы не только для оказания первой помощи при ожогах глаз, но и на протяжении всего периода лечения ожоговых повреждений, в первую очередь для снятия интоксикаций, вызванных лизисом клеточных белков, распадом клеток, выделением высоких концентраций биогенных аминов. Кроме того, такие линзы могут служить стерильной повязкой при механических травмах глаз и с успехом применяться для лечения вирусных заболеваний глаз, так как активные группы ионитов связывают не только агрессивные химические вещества, но и различные патогенные соединения - токсины, вирусы, бактериальные клетки. При этом важным фактором является то, что применение предлагаемых ионообменных линз не мешает пациенту видеть.

Полученные по первому варианту ионообменные линзы (с использованием смеси катионитов в водородной и натриевой форме в соотношении 1:1) являются универсальными и необходимы, когда невозможно установить причину ожогового повреждения.

В случае когда природа обжигающего вещества известна, эффективнее использовать ионообменные линзы направленного действия, полученные по второму и третьему варианту; противокислотные (с использованием катионита в натриевой форме) или противощелочные (с использованием катионита в водородной форме).

Пример 1. Готовят полимерную композицию из 70 мас.ч. очищенного двукратной вакуумной перегонкой N-винилпирролидона, 30 мас.ч. перегнанного метилметакрилата и 1,2 мас.ч. дивинилового эфира диэтиленгликоля. Приготовленную смесь герметично закрывают и ставят на полимеризацию под действием γ-излучения до достижения поглощенной дозы 0,5 Мрад. К полученному гелю добавляют высушенный и измельченный катионит Д-113 фракции 0,25-0,35 мм, взятый в водородной и натриевой форме в соотношении 1:1 в количестве 5 мас.ч., перемешивают, расфасовывают дозатором в специальные формы-изложницы для контактных линз и проводят дальнейшую полимеризацию до достижения поглощенной дозы 3,5 Мрад. Полученные твердые линзы извлекают из изложниц и подвергают гидратации. Гидратированные линзы выполаскивают в дистиллированной воде до pH среды 6,0-7,0, помещают во флаконы с дистиллированной водой (или физиологическим раствором) и стерилизуют радиационным методом.

Пример 2. Выполняется аналогично примеру 1 с использованием катионита Д-113 в натриевой форме. В данном случае получаются полимерные гидрогелевые ионообменные линзы, обладающие сорбционной активностью по отношению к кислотам.

Пример 3. Выполняется аналогично примеру 1 с использованием катионита Д-113 в водородной форме. В данном случае получаются полимерные гидрогелевые ионообменные линзы, обладающие сорбционной активностью по отношению к щелочам.

В таблицах 1 и 2 представлена сравнительная оценка обменной емкости предлагаемых гидрогелей с использованием в составе образцов 5 мас.ч. различных катионитов (в том числе и катионита прототипа марки КБ-4) по отношению к кислоте и щелочи.

Как видно из представленных данных, применение катионита Д-113 увеличивает сорбционную обменную емкость ионообменного гидрогеля по кислоте на 17%, а по щелочи более, чем в два раза по сравнению с материалами, получаемыми с применением катионита КБ-4 (по прототипу).

Таблица 1
Модификатор, Ионообменная смола	Степень сорбции HCl, ммоль/г
15 мин	30 мин	90 мин
КБ-2Э	0,12±0,01	0,16±0,06	0,19±0,09
КБ-4	0,33±0,12	0,42±0,17	0,46±0,20
Д-113	0,44±0,20	0,50±0,25	0,54±0,27

Таблица 2
Модификатор, Ионообменная смола	Степень сорбции NaOH, ммоль/г
15 мин	30 мин	90 мин
КБ-2Э	0,12±0,10	0,22±0,09	0,28±0,12
КБ-4	0,14±0,01	0,23±0,07	0,35±0,05
Д-113	0,32±0,03	0,51±0,10	0,80±0,09

1. Способ получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающий сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и смеси равных количеств ионообменной смолы в натриевой и водородной формах, отличающийся тем, что в качестве мономеров используют N-винилпирролидон и метилметакрилат, а в качестве ионообменной смолы используют слабокислотные карбоксильные катиониты, и сополимеризацию проводят в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

2. Способ получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающий сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве мономеров используют N-винилпирролидон и метилметакрилат, а ионообменную смолу берут в натриевой форме, в качестве которой используют слабокислотные карбоксильные катиониты, и сополимеризацию проводят в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.

3. Способ получения ионообменных полимерных гидрогелей для лечения химических ожогов глаз, включающий сополимеризацию мономеров в присутствии сшивающего агента и ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве мономеров используют N-винилпирролидон и метилметакрилат, а ионообменную смолу берут в водородной форме, в качестве которой используют слабокислотные карбоксильные катиониты, и сополимеризацию проводят в присутствии дивинилового эфира диэтиленгликоля под действием ионизирующего γ-излучения до поглощенной дозы 3,5-4,5 Мрад.