Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида



Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
Способ получения n-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида

 


Владельцы патента RU 2429230:

Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к органической химии и фармакологии, а именно к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), который используется в качестве субстанции лекарственных средств, включающему взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином при температуре 160-185°С и мольном соотношении 1,0:1,2 и алкилирование полученного бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом при 40-50°С и мольном соотношении 1,0:1,2. Способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта и снижение расхода растворителей. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно: к способу получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида (МБИ), использующемуся в качестве субстанции лекарственных средств.

Известен способ получения МБИ, заключающийся последовательно в получении хлорангидрида изоникотиновой кислоты (кипячением в течение 2 ч 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 30 мл тионилхлорида, отгонкой избытка тионилхлорида и выделением хлорангидрида изоникотиновой кислоты с помощью 50 мл бензола с 0,2 моль триэтиламина путем отделения фильтрацией солянокислой соли триэтиламина); взаимодействием полученного раствора хлорангидрида изоникотиновой кислоты при 5°С с 0,1 моль бензиламина и последующим нагреванием эфира в течение 10 ч с получением бензиламида изоникотиновой кислоты с последующей кристаллизацией из смеси спирт-ацетон; алкилированием 0,1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты с 0,12 моль йодистого метила кипячением в 100 мл безводного диэтилового эфира в течение 10 ч, фильтрацией МБИ сырца после охлаждения льдом и последующей кристаллизацией из изопропанола (Т.А.Бухтиарова, Ф.П.Тринус, В.Ф.Даниленко и др. Структура и противовоспалительная активность ариламидов изоникотиновой и никотиновой кислот // Хим. фарм. ж.. - 1997. - Т31. - С.30-32):

Выход не приводится. К недостаткам этого метода следует отнести сложный способ получения амида, большой расход разнообразных реагентов и, как следствие, большое количество отходов.

Известен способ получения МБИ, заключающийся во взаимодействии 0,1 моль изоникотиновой кислоты с 0,2 моль бензиламина при температуре 200…220°С в течение 30…40 мин с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный бензиламид изоникотиновой кислоты растворяют добавлением 100 мл ацетона и алкилируют 0,2 моль йодистого метила нагреванием при 40…50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, промывают эфиром, сушат и перекристаллизовывают из этанола с добавлением активированного угля (Патент 6752 Украины «4-N-бензиламинокарбонiл-1-метилпiридиний йодид - знеболюючий засiб з iнтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями». Трiнус Ф.П., Данiленко В.П., Фролов А.Ф. та iн. / Промислова власнiсть. Бюл. N8-1. 29 грудня 1994):

Выход МБИ составляет 30 г (85% от теоретического). К недостаткам этого метода следует отнести большой расход реагентов и невысокое содержание основного вещества в субстанции - 98%.

Этот способ выбран за прототип.

Задачей изобретения является снижение расхода реагентов при сохранении выхода МБИ, повышение качества получаемого продукта.

Поставленная задача решается новым способом получения МБИ следующим образом.

Дозировкой 1,0 моль изоникотиновой кислоты в 1,2 моль бензиламина, нагреванием реакционной смеси при температуре 160…185°С в течение 4…5 ч с отгонкой воды и избыточного бензиламина. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до температуры 80…100°С и растворяют в 0,3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают бензиламид изоникотиновой кислоты с 98%-ным выходом. 1 моль бензиламида изоникотиновой кислоты растворяют в 0,6 л ацетона, к раствору дозируют при комнатной температуре в течение 0,5 ч 1,2 моль йодистого метила, смесь нагревают при температуре 40…50°С в течение 3…4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают МБИ сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля:

Выход МБИ составляет 336,3 г (95% от теоретического).

Суммарный выход 93%. Содержание основного вещества 99,2…99,3%.

Сравнение заявляемого способа с прототипом и аналогом, выявленными в уровне техники, показало, что неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.

Существенное снижение мольных соотношений, увеличение времени выдержки отнюдь не всегда являются гарантией повышения качества. Часто на практике снижение мольного соотношения вызывает уменьшение выхода и снижение качества. Детальная лабораторная проработка экспериментальных условий позволила выявить совокупность признаков, отличных от прототипа и позволяющих достичь задачи изобретения. Существенно снижено количество растворителей (в прототипе используют этанол).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.

Пример 1.

Получение бензиламида изоникотиновой кислоты

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и прямым холодильником, помещают 1262 мл (12 моль) бензиламина и при нагревании до температуры 120…130°С дозируют 1230 г (10 моль) изоникотиновой кислоты. В свободное горло вставляют термометр и смесь нагревают до температуры 60…185°С, отгоняя воду и избыточный бензиламин в течение 4…5 ч. Полученный плав бензиламида изоникотиновой кислоты охлаждают до 80…100°С и растворяют в 3 л толуола, отфильтровывают непрореагировавшую изоникотиновую кислоту и после охлаждения отфильтровывают 2078 г бензиламида изоникотиновой кислоты с 98%-м выходом.

Примеры 2-7

Синтез бензиламида изоникотиновой кислоты осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях по температуре и выдержке, приведены в табл.1.

Пример 8

Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и дозировочной воронкой, помещают раствор 2120 г (10 моль) бензиламида изоникотиновой кислоты в 6 л ацетона и дозируют в течение 0,5 ч при комнатной температуре 1704 г (12 моль) йодистого метила. Смесь нагревают при перемешивании и температуре 40…50°С в течение 3…4 ч. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодид-сырец, сушат и перекристаллизовывают из воды с добавлением 3% активированного угля. Получают 3363 г (95% от теоретического). Содержание основного вещества 99.3% (табл.2).

Примеры 9-10

Синтез N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида осуществляют аналогично. Изменения в мольных соотношениях приведены в табл.2.

Таблица 1
Получение бензиламида изоникотиновой кислоты
№ п/п Мольное соотношение реагентов Температура,°С Выдержка, ч Выход, %
изоникотиновая кислота бензиламин
1 1 1,2 160…185 4…5 98
2 1 1,2 185…200 4…5 98
3 1 1,2 200…220 4…5 95
4 1 1,3 160…185 4…5 98
5 1 1,1 160…185 4…5 91
6 1 1,2 160…185 2 92
7 1 1,2 160…185 6 97
Таблица 2
Получение N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида
№ п/п Мольное соотношение реагентов Выход, % Содержание основного вещества, %
амид метилиодид
8 1 1,2 95 99,3
9 1 1,3 95 99,3
10 1 1,1 86 98,1

1. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида, включающий взаимодействие изоникотиновой кислоты с бензиламином и алкилирование бензиламида изоникотиновой кислоты йодистым метилом, отличающийся тем, что амидирование изоникотиновой кислоты бензиламином ведут при температуре 160-185°С с мольным соотношением 1,0:1,2 в течение 4-5 ч, процесс алкилирования проводят с мольным соотношением 1,0:1,2.

2. Способ получения N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию ведут из воды с добавлением 3% активированного угля.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 2,6-диазидо-3,5-дицианопиридину формулы (I) ,а также к способу его получения, который включает взаимодействие хлорзамещенного производного 3,5-дицианопиридина с азидирующим агентом в среде водного ацетона с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R2 выбирается из группы, состоящей из (1) фенила, который является замещенным R2a , R2b и R2c, (2) фуранил, (3) С3-6 циклоалкила; R2a, R2b и R2c являются независимо выбранными из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) -C1-6алкила, который является незамещенным или замещенным (а) 1-6 атомами галогена, (4) -NR10 R11, где R10 и R11 являются водородом; R3 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил, который является независимо незамещенным или замещенным 1-6 атомами галогена; R4 и R5 являются водородом и m равно нулю, R2 присоединяется непосредственно к карбонилу и к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения ингибитора ВИЧ-протеазы сульфата атазанавира в виде кристаллов Формы А, который включает взаимодействие раствора свободного основания атазанавира в органическом растворителе, в котором сульфат атазанавира практически не растворяется, при температуре от 35°С до 55°С с первой порцией концентрированной серной кислоты в количестве, достаточном для реакции с менее, чем примерно 15 вес.% свободного основания атазанавира, добавление зародышей кристаллов Формы А сульфата атазанавира к реакционной смеси в качестве кристаллов сульфата атазанавира, добавление дополнительного количества концентрированной серной кислоты в несколько стадий, где кислота добавляется со все возрастающей скоростью, с образованием кристаллов сульфата атазанавира и сушку сульфата атазанавира с образованием кристаллов Формы А.

Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил, R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил, X1, X 2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодейвием 4-алкиламинопиридина формула II с дизамещенными алкиленами формулы III в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, в котором процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С.

Изобретение относится к новым производным бис-(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы (1) где X - липофильным анион, выбранный из группы: трииодид I3, иодат IO3, перхлорат ClO4; Y - линейная или разветвленная алкиленовая группа, содержащая от 4 до 18 атомов углерода; R - линейная или разветвленная алкильная, циклоалкильная или арилалкильная группа, содержащая от 5 до 18 атомов углерода, к способам их получения и применению их в качестве веществ, проявляющих антибактериальную и антивирусную активность.

Изобретение относится к имидазопиридинам, в частности к некоторым производным 4-замещенным-1-/2-метилимидазо [4,5-с]пирид-1-ил/-бензола и алкилбензола. .

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям, в котором: R обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбирают из галоида; R1 обозначает C1-4 алкил; R2 обозначает H или C1-4 алкил; и "Het", который прикреплен к смежному атому углерода кольцевым атомом углерода, выбирают из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила или пиразинила, при этом "Het" необязательно замещается C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галоидом, CN, NH2, или -NHCO2(C1-C4) алкилом.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. .
Изобретение относится к медицине, в частности к консервативной хирургии, и может быть использовано для лечения трофических язв. .
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и пищевых добавок, используемых для профилактики и лечения витаминно-минеральной недостаточности.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при лечении оптического неврита. .

Изобретение относится к медицине, в частности к радиологии и нефрологии, и может быть использовано для профилактики контраст-индуцированной нефропатии перед проведением рентгеноконтрастного исследования.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, более конкретно касается способа получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин в концентрации более 0,5% мас./мас., включающего комбинирование в водной жидкости бета-циклодекстрина и ниацинамида или ниацина, где количество ниацинамида или ниацина, которое комбинируют в водной жидкости, достаточно для того, чтобы обеспечить концентрацию растворенного бета-циклодекстрина более 0,5% мас./мас.
Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, курортологии и физиотерапии, и касается лечения плацентарной недостаточности у женщин с осложненным течением беременности.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом. .

Изобретение относится к гидроксибензоатным солям соединений Е-метаникотинового типа, которые могут быть использованы при расстройствах ЦНС. .
Наверх