Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида



Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

 


Владельцы патента RU 2429236:

Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582, а также к аморфной форме этого соединения, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873. Технический результат: получена и описана новая полиморфная и аморфная форма соединения формулы I, обладающая более высокой растворимостью по сравнению с известной модификацией. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 12 ил., 8 табл.

 

Настоящее изобретение касается новой полиморфной формы и аморфной формы 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, способов их получения, содержащих их лекарственных средств и их применения для борьбы с болезнями.

Соединение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид известен из заявок WO 01/47919 и WO 2004/060887 и соответствует формуле (I):

Соединение формулы (I) является низкомолекулярным, принимаемым орально ингибитором фактора свертывания крови Ха, которое может применяться для предупреждения, вторичной профилактики и/или лечения различных заболеваний, вызванных тромбоэмболией (см. WO 01/47919, ссылка на раскрытие которого включена в эту работу), в особенности, инфаркта миокарда, стенокардии (включая, нестабильную ангину), реокклюзии и рестеноза после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияния в мозг, транзиторных ишемических атак, периферийного облитерирующего эндартериита, эмболии легочной артерии и глубоких венозных тромбозов.

Соединение формулы (I) может быть получено способами, описанными в патентах WO 01/47919 и WO 2004/060887. При этом соединение формулы (I) получается в кристаллической модификации, которая в дальнейшем будет обозначаться как модификация I. Модификация I имеет точку плавления 230°С и характеристическую рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-области и спектр в ближней ИК-области (Табл. 1-6, фиг.1-6). Было найдено, что растворимость модификации I в 4 раза меньше по сравнению с модификацией II.

Неожиданно были найдены еще две модификации, гидрат, NMP-сольват и соединение включения с THF соединения формулы (I). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при температуре 203°С и соответственно имеет точку перехода 195°С, соединение формулы (I) в модификации III имеет точку фазового перехода 127°С. Гидрат содержит около 4% воды, NMP-сольват содержит 18,5% N-метилпирролидона и соединение включения с THF - около 5-7% тетрагидрофурана.

Предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I) в модификации II. Благодаря применению согласно изобретению соединения формулы (I) в модификации (II) установлено, что получена более высокая растворимость по сравнению с известной модификацией.

Модификация II соединения формулы (I) по сравнению с модификацией I, модификацией III, гидратной формой, NMP-сольватом и соединением включения с THF имеет четко отличающиеся рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Римана, спектр в ближней ИК-области и спектр в дальней ИК-области (фиг.2-6). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при 203°С, преобразуется, соответственно, при 195°С и этим четко отличается от модификации I (температура плавления 230°С) и от модификации III (точка фазового перехода около 127°С). В противоположность к этим формам без растворителей гидрат соединения формулы (I), NMP-сольват соединения формулы (I) и соединение включения с THF соединения формулы (I) имеют потерю массы при термогравиметрическом анализе (ТГА), равную 4%, 18,5% и 5-7%, соответственно (фиг.1).

Общеизвестно, что кристаллические полиморфные формы имеют худшую растворимость, чем аморфная форма. Это приводит к их более низкой биодоступности по сравнению с аморфной формой.

Предметом данного изобретения является соединение формулы (I) в аморфной форме. Благодаря применению согласно изобретению соединения формулы (I) в аморфной форме установлено, что получена максимальная биодоступность.

Аморфная форма соединения формулы (I) имеет характеристические рентгенодифрактограмму, спектр в ближней ИК-области, спектр в дальней ИК-области и спектр Рамана (фиг.8-12). Соединение формулы (I) в аморфной форме имеет температуру стеклования порядка 83°С (фиг.7, сплошная линия).

Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию или сольват соединения формулы (I). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 весовых процентов, особенно предпочтительно более 95 весовых процентов соединения формулы (I) в модификации II или в аморфной форме относительно общего веса полученного соединения формулы (I). Следующим предметом данного изобретения является применение соединения формулы (I) в модификации II или в аморфной форме для лечения и/или профилактики болезней, преимущественно болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.

К тромбоэмболическим заболеваниям, т.е. к заболеваниям, вызванным тромбоэмболией, в смысле данного изобретения относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромботическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.

Соединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как, например, хроническая ишемия мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов, которые подвержены дефибриляциям сердца, для пациентов с заболеваниями клапанов сердца.

Кроме того, соединение согласно изобретению пригодно для лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Тромбоэмболические осложнения появляются при микроангиопатической гемолитической анемии, экстракорпоральном кровообращении, как гемодиализ, а также при протезах сердечного клапана.

Кроме того, соединение согласно изобретению подходит для профилактики и/или лечения атеросклеротических заболеваний кровеносных сосудов и воспалительных болезней, как ревматические заболевания двигательного аппарата, а также для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Соединение согласно изобретению может также применяться для торможения роста опухолей и образования метастазов, при микроангиопатии, старческой дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и прочих микрососудистых заболеваний, а также для предупреждения и лечения осложнений, вызванных тромбоэмболией, например венозной тромбоэмболии, для онкологических больных, в особенности таких, которые подвергаются сложным операциям или химио- и радиотерапии.

Соединение согласно изобретению может применяться и для предотвращения коагуляции вне живого организма, например для консервирования крови и плазмы, для чистки/обработки катетеров и других медицинских инструментов и приборов, для покрытия искусственных поверхностей медицинских препаратов и приборов, используемых в живом организме и вне его, или при биологических пробах, содержащих фактор Ха.

Следующим предметом данного изобретения является применение соединения согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности названных ранее болезней.

Следующим предметом данного изобретения является применение соединения согласно изобретению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности названных ранее болезней.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности названных ранее болезней, при использовании эффективного для антикоагуляции количества соединения согласно изобретению.

Следующим предметом данного изобретения является способ для предотвращения свертывания крови в пробирке, в особенности консервированной крови или биологических проб, содержащих фактор Ха, который отличается тем, что добавляют эффективное для антикоагуляции количество соединения согласно изобретению.

Следующим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие соединение согласно изобретению и одно или несколько дополнительных биологически активных веществ, в особенности для лечения и/или профилактики названных ранее болезней. В качестве пригодных комбинированных веществ могут быть названы к примеру и преимущественно следующие вещества:

- средства, понижающие уровень липидов в крови, в особенности ингибиторы НМG-СоА-(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А)-редуктазы;

- коронарная терапевтика/вазодилататоры, в особенности ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента); антагонисты рецептора AII-(ангиотензин II); антагонисты β-адреноцептора; антагонисты альфа-1-адреноцептора; мочегонное средство; блокиратор канала кальция-В; вещества, способствующие повышению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как, например, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы;

- активаторы плазминогена (тромболитики/фибринолитики) и соединения, повышающие тромболиз/фибринолиз, как замедлители ингибитора активатора плазминогена (PAI-ингибиторы) или замедлители ингибитора тромбин-активаторов фибринолиза (TAFI-ингибиторы);

- вещества, препятствующие свертыванию крови (антикоагулянты);

- вещества, тормозящие слияние бляшек (тормоз слияния бляшек, тормоз слияния тромбоцитов);

- а также антагонисты рецептора фибриногена (антагонисты гликопротеина IIb/IIIa).

Следующим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, не токсичными, фармацевтически приемлемой добавками, а также их применение для названных выше целей.

Соединение согласно изобретению может действовать системно и/или локально. Для этого можно выбрать соответствующий способ введения, например оральный, парентеральный, легочный, назальный, сублингвальный, лингвальный, буккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной или применять в виде имплантата или стента.

Для этих способов приема соединение согласно изобретению может отпускаться в соответствующих подходящих формах применения.

Для орального применения пригодны формы, быстро и/или модифицировано высвобождающие соединение согласно изобретению, которые содержат соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме, как, например, таблетки (без покрытия или с покрытием, например, устойчивым к действию желудочного сока, или покрытием, растворимым с задержкой или нерастворимым, контролирующим высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в полости рта таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (к примеру, капсулы в твердом или мягком желатине), драже, гранулы, пеллеты, порошок, суспензии или аэрозоли.

Парентеральный прием может производиться без стадии всасывания (например, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, внутриспинальный или внутрипоясничный), или с включением всасывания (к примеру, внутримышечный, подкожный, внутрикожный, вводимый через кожу или внутрибрюшинный). Для парентерального применения пригодны такие лекарственные формы, как препараты для инъекций и вливаний в форме суспензий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для прочих путей введения пригодны, например, лекарственные формы для ингаляции (среди прочих порошковые ингаляторы, распылители), лингвально, сублингвально или буккально принимаемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молоко, пасты, пенки, присыпки, имплантанты или стенты (тюбики).

Предпочтительными являются оральное или парентеральное введение, особенно оральное введение. Соединение согласно изобретению может быть переведено в указанные формы применения. Это может быть сделано известным изготовителю способом путем смешивания с инертными, не токсичными, фармацевтически приемлемыми добавками. К таким добавкам относятся, среди прочих, носители (к примеру, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, лаурилсульфат натрия, олеат полиоксисорбита), связывающие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические или природные полимеры (к примеру, альбумин), стабилизаторы (к примеру, антиоксиданты как аскорбиновая кислота), красители (к примеру, неорганические пигменты, как оксид железа) и добавки для вкуса и/или запаха.

В целом было обнаружено, что при парентеральном применении для достижения действенных результатов предпочтительное количество приема составляет от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительное 0,01-0,5 мг/кг веса тела. При оральном применении дозировка составляет 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,01-20 мг/кг и совсем предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела.

Тем не менее, при необходимости может потребоваться отклониться от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной переносимости активного вещества, способа приготовления и времени или интервала приема. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись количеством меньшим, чем минимально названное, в то время как в других случаях должно быть превышено названное верхнее предельное количество. В случае применения больших количеств рекомендуется разделить дозу на несколько приемов в день.

Следующим предметом изобретения является способ получения соединения формулы (I) в модификации II, по которому соединение формулы (I) в модификации I растворяют в инертном растворителе и биологически активное вещество осаждают путем добавки осаждающего средства при температуре от 0°С до 80°С, предпочтительно от 20°С до 25°С. Осадок выделяют и высушивают. Таким образом получают соединение формулы I в модификации II.

Предметом изобретения является также способ получения соединения формулы (I) в модификации II, по которому соединение формулы (I) в модификации I растворяют в инертном растворителе и выдерживают в нем предпочтительно при повышенной температуре, в частности при температуре от 30°С до температуры рефлюкса растворителя, до полного его испарения и выкристаллизовывания активного вещества. Таким образом получают соединение формулы I в модификации II.

Предметом изобретения является также способ получения соединения формулы (I) в модификации II, по которому соединение формулы (I) в аморфной форме суспендируют в безводном инертном растворителе и размешивают или встряхивают до достижения нужной степени преобразования, особенно до количественного преобразования, в модификацию II. Полученный продукт кристаллизации выделяют и высушивают. Таким образом получают соединение формулы (I) в модификации II.

В качестве инертных растворителей пригодны низшие спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, сек-бутанол, изо-бутанол, 1-пентанол, или кетоны, как ацетон, или алканы, как н-пентан, циклопентан, н-гексан, циклогексан, или тетрагидрофуран, или ацетонитрил, или толуол, или этилацетат, или 1,4-диоксан, или смесь названных растворителей, или смесь названных растворителей с водой. Предпочтительны ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол или смесь названных растворителей. В качестве наполнителей пригодны инертные безводные растворители, в которых плохо растворяется биологически активное вещество, например н-гептан, циклогексан или толуол. Предпочтителен н-гептан.

Предпочтителен способ получения соединения формулы (I) в модификации II, при котором соединение формулы (I) в модификации I растворяют в ацетоне или тетрагидрофуране и биологически активное вещество осаждают путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0°С до 80°С, предпочтительно при температуре от 20°С до 25°С. Осадок выделяют и высушивают. Таким образом получают соединение формулы I в модификации II.

Предпочтительным является также способ получения соединения формулы (I) в модификации II, при котором соединение формулы (I) в модификации I помещают в раствор 1,4-диоксана и выдерживают в нем при повышенной температуре, в частности при температуре от 30°С до температуры рефлюкса растворителя, до полного испарения растворителя и выкристаллизовывания активного вещества. Таким образом получают соединение формулы I в модификации II.

Предпочтительным является также способ получения соединения формулы (I) в модификации II, при котором соединение формулы (I) в аморфной форме суспендируют в безводном инертном растворителе и размешивают или встряхивают при температуре от 20°С до 25°С до достижения нужной степени преобразования в модификацию II. Полученный продукт кристаллизации выделяют и высушивают. Таким образом получают соединение формулы (I) в модификации II.

Следующим предметом изобретения является способ получения соединения формулы (I) в аморфной форме, по которому соединение формулы (I) в кристаллической форме расплавляют и затем быстро охлаждают. Таким образом получают соединение формулы (I) в аморфной форме.

Предпочтителен способ получения соединения формулы (I) в аморфной форме, при котором соединение формулы (I) в кристаллической форме расплавляют при температуре не менее 230°С, предпочтительно при температуре от 240 до 250°С и затем быстро охлаждают. Таким образом получают соединение формулы (I) в аморфной форме.

При этом из кристаллических форм модификации I, II и III предпочтительно использовать модификацию I или II, особенно предпочтительна модификация I.

Путем быстрого охлаждения температуру соединения (I) снижают предпочтительно до комнатной температуры или близкой к ней, к примеру до температуры в пределах от 15 до 30°С, в особенности, в пределах от 20 до 25°С. Быстрое охлаждение предпочтительно выполнить в течение нескольких секунд, например в течение 5 секунд. Быстрое охлаждение предпочтительно осуществить способом мгновенного охлаждения.

Соединение формулы (I) в модификации III может быть получено способом, при котором соединение формулы (I) в модификации I растворяют в инертном растворителе, например в ацетоне. Раствор разбавляют водой и оставляют при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Таким образом получают соединение формулы (I) в модификации III.

Гидрат соединения формулы (I) может быть получен способом, при котором соединение формулы (I) в модификации I помещают в раствор этанола с водой (1:1).

Раствор выдерживают при температуре порядка -20°С, пока не испарится растворитель. Таким образом получают гидрат соединения формулы (I).

NMP-сольват соединения формулы (I) может быть получен способом, при котором соединение формулы (I) в модификации I суспендируют в 1-метил-2-пирролидоне и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 дня суспензию фильтруют и продукт высушивают. Таким образом получают NMP-сольват соединения формулы (I) с долей N-метилпирралидона 18,5 вес.%.

Соединение включения с ТГФ соединения формулы (I) может быть получено способом, при котором соединение формулы (I) в модификации I растворяют в тетрагидрофуране. Раствор выдерживают при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Таким образом получают соединения включения с ТГФ соединения формулы (I).

Приведенные в следующих тестах и примерах процентные данные являются, если нет другого указания, весовыми процентами, доли - массовыми долями. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные концентрации водно/водных растворов приведены относительно объемов.

Примеры выполнения

Термограммы были получены с применением дифференциального сканирующего калориметра DSC 7 или Pyris-1 и термогравиметрического анализатора TGA 7 фирмы Perkin-Elmer. Рентгенодифрактограммы были записаны в трансмиссионном дифрактометре Stoe. Спектры ИК, в дальней ИК-области, в ближней ИК-области и Рамана были сняты с помощью Фурье-ИК-спектрометров IFS 66v (ИК, дальняя ИК-область), IFS 28/N (ближняя ИК область) и RFS 100 (спектры Рамана) фирмы Bruker.

Пример 1: 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в модификации I

Получение модификации I названного соединения описано в заявках WO 01/47919 и WO 2004/060887.

Пример 2: Получение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в модификации II

Пример 2.1

208 г хлортиофенкарбокси суспендировались в 1100 мл толуола и смесь нагревалась до 75-80°С. При этой температуре в течение 2 часов каплями добавлялось 112 мл тионилхлорида. Полученный реакционный раствор перемешивался следующие 2 часа до конца выделения газа. При этом температура повышалась до 100-110°С через 5°С. Смесь охлаждалась и раствор хлорангидрида кислоты концентрировался в ротационном выпарном аппарате.

350 г оксамин-гидрохлорида суспендировались в 2450 мл N-метилпирралидона, добавлялись 385 мл триэтиламина и смесь перемешивалась в течение 15 минут. Смесь охлаждалась до 10°С, добавлялся раствор из хлорангидрита кислоты и 70 мл толуола и смесь перемешивалась. К суспензии доливались 350 мл водопроводной воды и смесь нагревалась до 82°С. После фильтрования осаждалось биологически активное вещество с 3,5 л воды и перемешивалось в течение 2 часов. Сушка при 70°С в вакууме.

Пример 2.2

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(55)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись в 80 мл тетрагидрофурана при нагревании. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине при комнатной температуре добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 2.3

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1-пентанола. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 2.4

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1,4-диоксана. Раствор фильтровался и делился пополам. Одна половина выдерживалась в сушильном шкафу при 50°С до полного испарения растворителя. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 2.5

Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме, полученного расплавлением в печи Кофлера при 240°С и последующим мгновенным остыванием до комнатной температуры, были суспендированы в 2 мл этанола и перемешивались в течение 0,5 часа при 25°С. Продукт кристаллизации выделялся и высушивался. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 2.6

Приблизительно 100 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 50 мл ацетона. Раствор фильтровался и в ледяной бане добавлялся н-гептан, пока не осядет биологически активное вещество. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 3: Получение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации III

Приблизительно 120 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 50 мл ацетона. Раствор фильтровался, разбавлялся 50 мл воды и оставлялся при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Термический анализ показал, что осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации III.

Пример 4: Получение гидрата 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-{3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-13-оксазолидин-5-ил)-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Приблизительно 400 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 60 мл раствора из этанола и воды (1:1) и раствор фильтровался. Одна часть раствора помещалась в морозильный шкаф при температуре около -20°С до полного испарения растворителя. Осадок соответствовал гидрату названного в заглавии соединения.

Пример 5: Получение NMP-сольвата 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Приблизительно 3,5 г 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I суспендировались в 10 мл 1-метил-2-пирролидона и смесь перемешивалась при комнатной температуре. Через несколько часов добавлялось 20 мл N-метил-пирролидона, спустя 2 дня суспензия откачивалась и осадок высушивался при комнатной температуре. Термический анализ показал, что осадок соответствовал NMP-сольвату названного в заглавии соединения с долей NMP 18,5 весовых процентов.

Пример 6: Получение соединения включения с 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-13-оксазолидин-5-ил-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Приблизительно 400 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 50 мл тетрагидрофурана и раствор фильтровался. Одна часть раствора выдерживалась при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Термический анализ показал, что осадок соответствовал соединению включения с ТГФ названного в заглавии соединения.

Пример 7: Получение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме

Пример 7.1

Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в печи Кофлера при 240°С и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.

Пример 7.2

Приблизительно 3 г 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в сушильном шкафу при 250°С и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.

1. Соединение формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582.

2. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся следующими данными рентгенодифрактометрии [2 тэта]:
12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1, 22,9, 24,1, 26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6, 32,9.

3. Соединение формулы (I)

в аморфной форме, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873.

4. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что аморфная форма получена полным расплавлением соединения формулы (I) в кристаллической форме и быстрым охлаждением.

5. Соединение формулы (I) по п.1 или 3 для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний, таких, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, такие, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромботическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.

6. Соединение формулы (I) по п.1 или 3 для предотвращения свертывания крови в пробирке.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где символы имеют следующие значения: кольцо А представляет собой или X представляет собой простую связь, -CH2-, -NR3-, -O-, -S-, R1 представляет собой галоген; фенил; пиридил; (С3-C8) циклоалкил, или (C1-С6) алкил, или (С 2-С6) алкенил, каждый из которых может содержать галоген, -CONH2, фенил или (С3-С8 )циклоалкил в качестве заместителя, R2 представляет собой -CN, -O-(С1-С6)алкил, -C(=O)H, галоген или (С1-С6)алкил, который может быть замещен с помощью галогена или -ОН, R3 может образовывать морфолино или 1-пирролидинил вместе с R1 и азотом, и, когда -Х- представляет собой простую связь, R1 и R2 могут в комбинации образовывать 5-членное кольцо и дополнительно содержать (C1-С6)алкил в качестве заместителя, R4 представляет собой следующее кольцо: , , , , , , , , , или где любая одна из связей от кольца связана с оксазольным кольцом, R5 представляет собой -Н; (С1-С6)алкил, который может быть замещен не менее одной группой, выбранной из ряда, содержащего: -C(=O)NR XRY -NHRX и -ORX-(С 2-С6)алкенил-; -С(=O)H; -C(=O)NRX RY, RX и RY могут быть одинаковыми или отличатся друг от друга и представлять собой -H или (C 1-С6) алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и где двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или: двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если: i) Х представляет собой N или N+ -O-, или ii) V представляет собой -O-CH2 -Q-, или iii) W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы: ;Х представляет собой СН, N, или N +-O-; W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил; V представляет собой -O-CH 2-Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I), или V представляет собой пирролидинил формулы: U представляет собой моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил, где заместители независимо выбраны из C1-7-алкила и галогена; Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из О и N; R1 представляет собой C1-7-алкил или циклоалкил; R2 представляет собой галоген или С1-7 алкил; R3 представляет собой галоген или водород; R4 представляет собой C1-7 -алкил-О-(СН2)0-4-СН2-; R'R"N-(CH 2)0-4-CH2-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-7 -алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-С 1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C 1-4-алкил, С1-4-алкокси, -СН2-СF 3, или циклопропил; или R12NH-С(=O)-(O) 0-1-(СН2)0-4-, где R12 представляет собой C1-4-алкил или циклопропил; и n представляет собой целое число 0; и к его солям.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I): где R1 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной C1-3алкильной группой (указанная C1-3алкильная группа замещена одним или несколькими атомами галогена), одной C1-3алкоксигруппой (указанная С1-3алкоксигруппа замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена), R2 представляет собой С1-3алкильную группу, R3 представляет собой фенильную группу (указанная фенильная группа замещена одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и группы (C=O)R 5' (где R5' представляет собой NR 6'R7' (где R6' представляет собой атом водорода, и R7' представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной группой))), тиенильную группу (указанная тиенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атомы водорода и группой (C=O)R5 (где R5 представляет собой NR6R7 (где R6 представляет собой атом водорода или С1-3алкильную группу, и R7 представляет собой C1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами, одной С1-3алкоксигруппой или 5-6-членной ароматической гетероциклической группой, включающей 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота (где 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа может быть замещена одной или несколькими C1-3алкильными группами, одной или несколькими С1-3алкоксигруппами, и в случае 5-6-членной ароматической гетероциклической группы, включающей один атом азота, может находиться в форме N-оксидов)), пиридильную группу, или NR6R7 представляет собой, в целом, азот-содержащую гетероциклильную группу, которая является 5-6-членной гетеромоноциклической группой, которая включает один или два атома азота и может дополнительно включать один атом кислорода (указанная азот-содержащая гетероциклильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами водорода, одной или несколькими C1-6алкильными группами, одной или несколькими гидроксильными группами)) или С1-6алкильную группу (указанная C1-6алкильная группа могут быть замещена одним или несколькими атомами галогена и является замещенной одной цианогруппой))), и R4 представляет собой атом водорода или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Изобретение относится к новым высокомолекулярным соединениям, обладающим биологической активностью. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при необходимости катетеризации вен конечностей для многократного внутривенного введения растворов лекарственных средств.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих гемореологическими свойствами. .

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида прасугреля, представленного формулой: с пониженным содержанием ОХТР, включающему приготовление свободного прасугреля, содержащего ОХТР, из 2-силилокси-5-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина, растворение полученного свободного прасугреля в инертном растворителе и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области биотехнологии и касается рекомбинантной плазмидной ДНК, содержащаей последовательность гена зрелой стафилокиназы Staphylococcus aureus с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala, штамма Escherichia coli MZ09 и способа получения рекомбинантного белка, содержащего последовательность гена зрелой стафилокиназы с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala.

Изобретение относится к области медицины и биологии, а именно к средствам, обладающим гепариноподобным действием. .

Изобретение относится к соединению бензоазепина, представленному следующей общей формулой (I): или к его соли, где R представляет собой атом водорода, гидрокси-группу, необязательно защищенную защитной группой, выбранной из низшей алкильной группы, фенил(низшей)алкильной группы, меркапто-группу или амино-группу, необязательно защищенную одной или двумя защитными группами, выбранными из низшей алкильной группы, необязательно содержащей гидрокси-группу, R1 представляет собой атом водорода или гидрокси-защитную группу, где защитная группа включает низшую алкильную группу, фенил(низшую)алкильную группу, циано низшую алкильную группу и низшую алкилоксикарбонил низшую алкильную группу, а Х представляет собой атом кислорода или атом серы.

Изобретение относится к новой кристаллической форме соединения формулы (I), которое обладает свойствами антагониста Р2т и может найти применение для профилактики артериальных тромботических осложнений у пациентов при заболеваниях коронарной артерии, цереброваскулярным и периферическим сосудистым заболеванием.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).
Наверх