Средство, повышающее активность кислой липазы тромбоцитов


 


Владельцы патента RU 2429833:

Расулов Максуд Мухамеджанович (RU)

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и касается применения трекрезана в качестве активатора кислой липазы. Изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств, снижающих уровень холестерина. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и, конкретно, может быть использовано, например, для повышения устойчивости сосудистой системы к холестерину при развитии атеросклеротического процесса.

Известно, что нарушения липидного обмена в виде атерогенных гиперхолестеринемий сопровождаются повышением свертываемости крови, что оправдывает применение в этих условиях препаратов с антикоагулянтным и липолитическим действием, например гепарина. В свою очередь, коагуляционный гемостаз и липидный профиль в значительной мере определяются состоянием тромбоцитов, их ферментативными реакциями. В этом плане заслуживают внимания исследования и разработки средств, изменяющих активность липаз тромбоцитов, в частности - кислой липазы тромбоцитов. Этот фермент с оптимумом pH 4,0-5,0 отличается широкой субстратной специфичностью и осуществляет гидролиз триглицеридов (ТГ), диглицеридов, моноглицеридов и эстерифицированного холестерина ЛПНП в лизосомах различных клеток, а также является маркером активности атеросклеротического процесса и эффективности проводимого лечения как больных атеросклерозом, так и больных с осложнениями атеросклероза, в частности - больных ишемической болезнью сердца - ИБС (стенокардией напряжения II ФК) [2].

В литературе имеются сведения о возможности активации кислой липазы различными химическими соединениями [Coates P.M., Brown S.A., Junawan J., Koldovaky О., 1977, 1979, С.К.Евтушенко, Т.М.Морозова, И.Н.Голубева, 2007]. Однако существует потребность в поиске и внедрении в практику новых диагностических и лекарственных средств, обладающих указанной активностью.

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник: М.А.Самсонов, А.В.Васильев, А.В.Погожева, С.Н.Бобкова. Сравнительная оценка гиполипидемического действия ПНЖК w-3 и липостабила // Вопр. питания, 1996, №4. с.12-16. [3].

Задачей изобретения является разработка нового средства, повышающего активность кислой липазы.

Поставленная задача решается тем, что в качестве активатора кислой липазы применяют новый отечественный препарат трекрезан, что позволяет расширить область его применения.

Трекрезан обладает широким спектром терапевтического действия и отвечает формуле:

[2-CH3C6H4OCH2COO]-[NH(CH2CH2OH)3]+

Известно применение трекрезана как препарата, повышающего иммунитет и адаптивные свойства организма [1]. Применение трекрезана по новому назначению стало возможным благодаря выявленным нами его новым свойствам. Впервые показано, что введение трекрезана повышает активность лизосомального липолитического фермента из класса гидролаз (КФ 3.1.1) - кислой липазы (КФ 3.1.1.3) (КЛ).

Свойство трекрезана повышать активность кислой липазы в литературе не описано.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными данными.

Методика. В исследование включены 27 больных ИБС: стенокардией напряжения II ФК (17 мужчин и 10 женщин), средний возраст - 55,4±6,7 лет. Диагноз верифицировали на основании рекомендаций ААК/ААС/ЕОК, 2003 и Канадской классификации СтН в модификации ВКНЦ.

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда давностью менее 3 месяцев, с тяжелой и злокачественной артериальной гипертензией, с хронической сердечной недостаточностью ФК III-IV по NYHA, со стойкой артериальной гипотензией (САД<100 мм рт.ст.), с AV-блокадой II-II-III степени, синдромом слабости синусового узла, с выраженной почечной и печеночной недостаточностью, а также с заболеваниями или состояниями, которые могли повлиять на объективность исследования.

Все пациенты в течение 30 дней до начала исследования получали стандартную терапию СтН, которая при необходимости включала нитраты (изосорбида динитрат 40-80 мг/сут), β-адреноблокаторы (атенолол 25-50 мг/сут), дезагреганты (аспирин 125 мг/сут), ингибиторы АПФ (каптоприл 25-50 мг/сут), а затем в составе комплексного лечения трекрезан, по 600 мг в сутки в течение 30 дней. Реологические свойства крови (РСК) исследовали на вискозиометре ротационного типа АКР-2 (МП “Комед”, Россия) [4], оценивали вязкость крови (ВКр), индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) и индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ), вязкость плазмы (ВПл). Фибриноген плазмы крови (ФБПл) определяли по методике Клаусса [5]. Эуглобулиновым методом (ЭуЛ) оценивали активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), фибринолитическую активность крови [5]. Агрегационную активность тромбоцитов изучали методом, рекомендованным [4]. Содержание холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным способом на анализаторе FP-900 (Финляндия), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - в супернатанте после преципитации липопротеидов других классов хлоридом магния. ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W.Friedwald [6]. Индекс атерогенности (ИА) определяли методом [5]. Исследования проводили до начала лечения и через 1,5 месяца комплексного лечения. Тромбоциты выделяли из крови путем последовательного центрифугирования в градиенте фиколлверографии методом [7]. Активность кислой липазы определяли спектрофотометрически [8]. Результаты обрабатывали статистически.

Результаты. При сравнении исходных показателей РСК и гемостаза, отмечено превышение верхних границ нормы исходных средних значений: вязкость крови при скоростях сдвига 200 с-1 (ВКр200) - в 1,1 раза, вязкость крови при скоростях сдвига 100 с-1 (BKp100) - в 1,1раза, вязкость крови при скоростях сдвига 20 с-1 (ВКр20) - в 1,4 раза. Среднее значение ИДЭ составило -1,093+0,057, что меньше нормы в 1,10 раза, и свидетельствовало о повышенной жесткости эритроцитов и их меньшей доступности для капиллярной зоны микроциркуляции (табл.1). После применения в течение месяца стандартного лечения отмечено некоторая положительная, но не достоверная динамика показателей РСК и гемостаза. При добавлении трекрезана в дозе 600 мг в сутки к стандартной терапии в течение 1 месяца наблюдались достоверные положительные изменения РСК: снижение ВКр200, BKp100, ВКр20, ИАЭ, ВПл, ФБПл, ИАТр, укорочение времени ЭуЛ и удлинение ТВ (табл.1). Не выявлено значимых побочных эффектов или осложнений, связанных с приемом трекрезана, требовавших его отмены.

Вместе с тем, на фоне проводимого стандартного лечения наблюдалось снижение уровня активности КЛ тромбоцитов, которые, как известно, являются составной частью атеросклеротического процесса, особенно на ранних стадиях повреждений. Изменения тромботической формации включают активацию тромбоцитов с последующей адгезией к субэндотелиальному коллагену [9]. Все это свидетельствует о нарушении липидного обмена и не противоречит результатам других исследований [2, 10]. После добавления к стандартизованному лечению СтН трекрезана, у больных ИБС отмечалось достоверное повышение активности КЛ в Тц на 32% по сравнению с активностью этого фермента до начала лечения и снижение уровня ХС, ЛПНП, ТГ, ИА (табл.2).

Таблица 1
Реологические свойства крови и гемостаз у больных СтН ПФК при включении трекрезана в комплексное лечение(n=27) (M±m)
Показатель Исходно Через 1 месяц станд. леч. Через месяц после вкл. трекрезана
Вязкость крови при скоростях сдвига 200 с-1 (ВКр200), (сП) 5,7±0,06 5,6±0,09 5,4±0,07*
Вязкость крови при скоростях сдвига 100 с-1 (BKp100), (сП) 6,2±0,08 6,0±0,11 5,8±0,08*
Вязкость крови при скоростях сдвига 20 с-1 (ВКр20), (сП) 8,6±0,09 8,3±0,06 7,9±0,06*
Вязкость плазмы (ВПл), (сП) 1,9±0,02 1,86±0,04 1,7±0,01*
Индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) 1,4±0,09 1,37±0,08 1,3±0,06*
Индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) 1,07±0,04 1,07±0,06 1,08±0,1
Гематокрит, (%) 41,8±3,7 41,5±2,4 41,5±3,2
Общий белок (ОБ), (г/л) 76,2±11,5 75,9±7,4 75,5±9,2
Фибриноген плазмы крови (ФБПл), (г/л) 345,4±14,8 341,9±13,7 301,9±12,3*
Спонтанная агрегация тромбоцитов (САТр), (%) 6,8±0,2 6,8±0,3 6,6±0,3
Индуцированная-АДФ агрегация тромбоцитов (ИАТр), (%) 49,6±1,1 42,9±1,8 39,9±1,5*
Активированное частичное тромбопластиновое время АЧТВ, (сек.) 38,5±1,2 40,2±1,9 43,8±2,7
Протромбиновое время (ПВ), (секунды) 16,1±2,2 16,5±2,8 17,3±3,2
Тромбиновое время (ТВ), (секунды) 17,6±1,9 18,4±1,7 23,5±1,6*
Время эуглобулинового лизиса ЭуЛ, (секунды) 204,9±15,8 198,5±26,4 180,5±15,3*
Примечание: * p<0,05
Таблица 2
Изменение активности кислой липазы в тромбоцитах (мкмоль/мин на 1 г белка) и уровня липидов у больных СтН ФК II при включении трекрезана в состав комплексной терапии (n=27) (M±SD)
Показатель Исходно Через 1 месяц станд. лечения Через месяц после вкл. трекрезана
КЛ (Тц) 0,25±0,01 0,27±0,05 0,33±0,03*
ХС, ммоль/л 6,52±0,21 6,33±0,18 5,73±0,20*
ЛПВП ммоль/л 0,97±0,13 0,98±0,10 1,17±0,11
ЛПНП ммоль/л 3,92±0,15 3,76±0,07 3,64±0,08
ЛПОНП ммоль/л 1,44±0,14 0,28±0,17 0,88±0,23*
ТГ ммоль/л 2,32±0,17 2,17±0,14 1,77±0,11*
ИА 5,72±0,34 5,45±0,28 3,89±0,28*
Примечание: * - p<0,05

Литература

1. Воронков М.Г., Расулов М.М. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов // Хим.-фарм. Ж., 2007, №1, с.3-9

2. Anderson R.A., Bryson G.M., Parks J.S. // Methods in Molecular Biology (1999), Vol.68, №3, P.333-345.

3. Самсонов M.A., Васильев A.B., Погожева A.B., Бобкова С.Н.: Сравнительная оценка гиполидемического действия ПНЖК ω-3 и липостабила // Вопр. питания 1996, №4. с.12-16.

4. Захарченко В.Н. // В сб.: Реологические исследования в медицине, вып.I, М., Медицина, (1997), С.2.

5. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина. (1987), С.106-174.

6. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S Estimation of plasma low density lipoprotein cholesterol concentration with use of the preparative ultracentri-fuge. // Clin Chem (1972); V.18, P.499-502.

7. Gmeling-Meyling F., Waldmann T. Separation of human blood monocytes and lymphocytes on a continuous percoll gradient. //, J. Immun. Methods, (1980). Vol.26, №1, P.308-603.

8. Булычев А.Г., Семенова Е.Г., Ассиновская О.А. Влияние аггрегации нейтрального красного, акридинового оранжевого и хлористого аммония клетками (сублинии) на активность лизосомальных гидролаз // Цитология. - (1986). Т.28, №7. С.703-711.

9. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. (2008). Vol.54, №1. P.24-38.

10. Coates P.M., Langer Т., Cortner J.A. Genetic variation of human mononuclear leukocyte lysosomal acid lipase activity relationship to aterosclerosis // Aterosclerosis, Vol.62. - P.11-20. (1986).

Применение трекрезана в качестве активатора кислой липазы тромбоцитов.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой мазь для профилактики химических ожогов кожи, содержащую вазелин и целевые добавки, отличающуюся тем, что в качестве целевых добавок она содержит хондроитинсульфат, ланолин, причем компоненты в мази находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к новым высокомолекулярным соединениям, обладающим биологической активностью. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано при необходимости катетеризации вен конечностей для многократного внутривенного введения растворов лекарственных средств.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих гемореологическими свойствами. .

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида прасугреля, представленного формулой: с пониженным содержанием ОХТР, включающему приготовление свободного прасугреля, содержащего ОХТР, из 2-силилокси-5-( -циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина, растворение полученного свободного прасугреля в инертном растворителе и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области биотехнологии и касается рекомбинантной плазмидной ДНК, содержащаей последовательность гена зрелой стафилокиназы Staphylococcus aureus с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala, штамма Escherichia coli MZ09 и способа получения рекомбинантного белка, содержащего последовательность гена зрелой стафилокиназы с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala.

Изобретение относится к области медицины и биологии, а именно к средствам, обладающим гепариноподобным действием. .

Изобретение относится к терапии, в которой используется способность модифицированных агентов электронного переноса снижать уровни циркуляции в крови одного или более из следующих липидов: холестерин с липопротеином низкой плотности, триглицериды и общий холестерин.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к новым полипептидам семейства панкреатических полипептидов ("PPF") и способам их применения для снижения массы тела, уровней триглицеридов и увеличения -окисления жирных кислот при сохранении мышечной массы тела.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и кардиологии, и касается профилактики нарушений липидного обмена. .

Изобретение относится к новым кристаллическим формам D1 и D2 [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, полукальциевой соли, их гидратам, которые обладают повышенной стабильностью.

Изобретение относится к новым соединениям - производным бензохинонов формулы (I): где каждый R1 и R2 представляет собой O-С(O)фенил; где фенил замещен 1 заместителем, выбранным из галоида, нитро, C1-С6алкила или С1-С6алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты в форме раствора для инфузий и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии.

Изобретение относится к медицине, фармакологии, и касается применения трекрезана для улучшения сердечной гемодинамики и уменьшения метаболических нарушений при лечении больных с артериальной гипертонией и ожирением, а также его комбинации с ингибиторами АПФ.
Наверх