Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Предлагаемое средство на 1 драже массой 0,42 г содержит растительный экстракт 0,1 г и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин и глюкоза (1:1:1)) в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 3-5 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя. Использование изобретения обеспечивает получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме драже, обладающего противомикробным, пробиотическим и противоспалительным действием, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении и имеющего срок годности 2 года. 5 табл.
Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки драже, содержащих растительный экстракт и может быть использовано для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.
Известно средство для лечения и профилактики дисбактериоза, содержащее бифидобактерии в количестве 106-108 КОЕ, лизоцим в количестве 5-20 мг на одну дозу препарата (патент RU 2071339, 1997 г.).
Известен препарат для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта "Бактистатин", включающий стерилизованную культуральную жидкость, содержащую метаболиты Bacillus subtilis, цеолит, гидролизат соевой муки и стеарат кальция при определенном соотношении компонентов, при этом препарат может выпускаться в виде порошка, эмульсии, капсулы (патент RU 2287335, 2006 г.).
Известно средство для подавления продукции энтеротоксинов у стафилококков, представляющее собой 2% раствор свекловичного пектина. Средство может быть использовано в клинической практике при лечении дисбактериоза кишечника, синдрома раздраженного кишечника (патент RU 2325168, 2008 г.).
Наиболее близким аналогом изобретения по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника в виде сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно (патент RU 2332226, 2008 г.).
Однако лечебное действие сбора лекарственных растений не имеет пролонгированного действия, не дозировано, не удобно для применения, а именно пациенту требуется приготовление настоя самостоятельно, имеет ограниченный срок годности в условиях холодильной камеры в течение 3 суток или при комнатной температуре 1 сутки. Средство имеет жидкую консистенцию и требует специального оборудования для приготовления.
Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.
Технический результат - получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме драже, обладающего противомикробным, пробиотическим и противоспалительным действием, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении, имеющего срок годности 2 года.
Указанный технический результат достигается тем, что средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника согласно изобретению в качестве действующего вещества содержит сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно, а в качестве вспомогательных веществ смесь крахмала картофельного, желатина и глюкозы в соотношении 1:1:1, спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%, раствор коллидона-25 в гексане 10%, сахарный сироп 64% при следующем соотношении компонентов, на 1 драже:
| Сухой экстракт из сбора лекарственных растений | 0,1 г |
| Смесь картофельного крахмала, желатина и | |
| глюкозы (1:1:1)до массы | 0,42 г |
| Спиртоацетоновый раствор | |
| ацетилфталилцеллюлозы 5% | 12-15 слоев |
| Раствор коллидона-25 в гексане 10% | 3-5 слоев |
| Сироп сахарный 64% | 1-2 слоя |
Все компоненты, входящие в состав драже, разрешены для медицинского применения. Коллидон-25 с молекулярной массой 28000-34000 (00996-1-65). Желатин медицинский ГФ X, ст.309. Ацетилфталилцеллюлоза (ФС 42-1263-79). Ацетон (ГОСТ 2603). Спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-94). Крахмал картофельный (ГОСТ 7699). Гексан (ТУ 6-09-3375).
Сухой экстракт из сбора лекарственных растений получают следующим образом: навеску лекарственного растительного сырья предварительно измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 5 мм, затем сырье загружали в экстрактор из нержавеющей стали с ложным дном, вместимостью 150 л, с мешалкой лопастного типа, делающей 60 об/мин, боковым загрузочным люком, паровой рубашкой и гильзой для термометра. На дно реактора помещают сукно, два слоя бязи для фильтрации извлечения при сливе. В качестве экстрагента используют горячую воду (80-85°С) и проводят трехкратную экстракцию в течение 120 мин. Объединенные водные извлечения фильтруют через двойной слой бязи и четыре слоя марли, затем дают экстракту отстояться 2-3 часа и декантируют с осадка. Упаривание водного извлечения проводят при температуре 50°С, давлении 0,6 МПа до 1/10 первоначального объема, на вакуумном ротационном испарителе производительностью 20 л/ч, температуре греющего пара 60°С, охлаждающей жидкости 50°С, скорость упаривания 2 л/час. Полученный экстракт сушат в тот же день с помощью распылительной сушилки при давлении 0,5 МПа, температуре на входе 160°С, на выходе 80°С. Скорость подачи жидкости - 2,0 л/г. Готовый сухой экстракт фасуют в склянки оранжевого стекла, укупоренные навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранение готового продукта осуществляют в защищенном от света месте при температуре 18-20°С (Пупыкина К.А. Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения. Дисс. … докт. фарм. наук. - Москва 2008. - 304 с.).
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что АФЦ и Коллидон-25 благодаря высокой прилипаемости к поверхностям обеспечивает надежную фиксацию слоев смеси растительного экстракта и крахмала картофельного, которые впоследствии накатываются и принимают вид драже. Придание лекарственному средству формы драже обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Сироп сахарный 64% применяют в качестве корригирующего вещества (для придания приятного вкуса) и в качестве защищающего покрытия. Вышеперечисленные компоненты в соответствующих соотношениях позволяют получить качественно новый состав и новую лекарственную форму растительного экстракта в виде драже, обладающую стабильностью, распадаемостью через 7 часов, пролонгированными противомикробным, пробиотическим и противовоспалительным действиями в тонком кишечнике.
Предлагаемые драже применяются следующим образом.
Драже принимается перорально до еды или между приемами пищи, после проглатывания рекомендуется запить небольшим количеством воды. Драже постепенно растворяется при попадании в кишечник, постепенно высвобождает растительный экстракт при прохождении по кишечнику и полностью растворяется через 7 часов.
Пример 1. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 3-5 слоя; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.
Получают драже следующим образом. Предварительно готовят 5% спиртоацетоновый раствор АФЦ из расчета: АФЦ 5,0; смеси ацетона и спирта этилового 95% (9:1) - 95 мл. Готовые ядра загружают в дражировочный котел с принудительной подачей теплого воздуха для подсушивания в ходе технологического процесса. Приводят в движение дражировочный котел, скорость вращения - 40 об/мин, угол наклона 0-90 град., и ядра равномерно увлажняют приготовленным раствором связывающего вещества с помощью пульверизатора. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 и периодически подсушивают потоком теплого воздуха. Накатку драже проводят до диаметра драже 5 мм. Далее после 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 до диаметра драже 6 мм. На подсушенные драже диаметром 6 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют мелкодисперсную смесь порошков растительного экстракта и крахмала картофельного в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой смеси порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием до диаметра драже 7 мм. На подсушенные драже диаметром 7 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют измельченную смесь порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. Затем продолжают наращивание в дражировочном котле до получения драже правильной шаровидной формы массой 0,42 г и диаметром 8 мм. Полученные драже покрывают 3 слоями АФЦ без опудривания порошковой смесью и продолжают вращать дражировочный котел некоторое время до полного удаления растворителя и получения драже с блестящей, гладкой и ровной поверхностью. Затем их высушивают в течение одного часа при комнатной температуре и наносят в качестве защитного и корригирующего покрытия 1-2 слоя сиропа сахарного 64% с помощью распылителя и высушивают каждый слой в течение одного часа при комнатной температуре. Полученное лечебное средство представляет собой драже правильной шарообразной формы, диаметром 8 мм, массой 0,42 г, содержащее растительный экстракт 0,1 г с гладкой и ровной поверхностью однородного коричневого цвета со светло-коричневыми вкраплениями. Драже растворяются через 7 часов.
Пример 2. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, глюкоза (1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1-2 слоя; сироп сахарный 64% - 1 слой. Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 1,5 часа, не обладает пролонгированным действием.
Пример 3. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы - 5% - 6 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1 слой.
Изготавливают драже аналогичным образом. Драже приготовлены неудовлетворительно, неровные, рассыпаются.
Пример 4. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.
Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 19 минут, не обладает пролонгированным действием.
Пример 5. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 4-5 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но перед покрытием сахарным сиропом драже покрывают 10% коллидона-25 в гексане 2-3 слоя. Драже растворяются через 10-11 часов. Действующие вещества высвобождаются очень медленно и не полностью, драже набухает, удерживая действующее вещество (растительный экстракт), что объясняется увеличенным количеством высокомолекулярных соединений.
Из приведенных примеров видно, что оптимальными с точки зрения растворимости и эффективности лечения является состав, описанный в примере 1 (см. табл.1, 2, 3.1, 3.2, 3.3).
Клинические испытания показали, что количество используемого препарата при данном соотношении компонентов, одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине в гастроэнтерологии, в зависимости от течения заболевания дисбактериоза кишечника для санации от условно-патогенной микрофлоры кишечника, рекомендовать больным индивидуально необходимое количество драже со временем растворения 7 часов для самостоятельного лечения кишечника, что делает заявляемые драже перспективной лекарственной формой в гастроэнтерологии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества разработанных драже планируется оформление фармакопейной статьи.
| Таблица 1 | |||||
| ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА | |||||
| Влияние вспомогательных веществ на растворимость драже | |||||
| Состав на 1 драже (массой 1,0) | Серии исследований | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| Растительный экстракт | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Соотношение растительного экстракта и смеси вспомогательных веществ | 4:1 | 4:1 | 3:1 | 5:1 | 6:1 |
| Раствор АФЦ 5% (кол-во слоев) | 20-25 | 20-25 | 20-25 | 20-25 | 20-25 |
| Раствор коллидона-25 (кол-во слоев) | 1 | 2 | 3 | 4-6 | |
| Растворимость полученных драже в кишечном соке (часы) | 2 | 4 | 5 | 5,5-6 | 7 |
| Таблица 2 | |||||||||||||
| ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА | |||||||||||||
| Влияние концентрации растворов АФЦ, МФЦ и ЭЦ на показатели качества драже с растительным экстрактом | |||||||||||||
| Показатели качества | Связывающие вещества в спиртоацетоновой смеси | ||||||||||||
| АФЦ,% | МФЦ,% | ЭЦ, % | |||||||||||
| 2,5 | 5,0 | 7,5 | 10,0 | 2,5 | 5,0 | 7,5 | 10,0 | 2,5 | 5,0 | 7,5 | 10,0 | ||
| Внешн. вид | Неровн. | Сфера | Сфера | Неровн | Неровн. | Сфера | Сфера | Неровн. | Неровн | Сфера | Сфера | Неровн. | |
| Прочность, кг/см2 | 99,2±0,03 | 99,3±0,15 | 99,1±0,24 | 99,2±0,03 | 99,5±0,15 | 89,4±0,09 | 89,8±0,18 | 99,2±0,13 | 99,3±0,51 | 100,2±0,06 | 101,2±0,05 | 102,2±0,01 | |
| Целостность, % | 95,1±0,24 | 99,4±0,18 | 99,3±0,35 | 99,6±0,10 | 95,5±0,14 | 105,3±0,23 | 107,1±0,12 | 110,6±0,07 | 100±0,51 | 110±0,25 | 107±0,03 | 110±0,10 | |
| Скорость распадаемости, мин. | ИЖС | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| ИКС | 150±05 | 300±05 | 340±05 | 390±05 | 130±05 | 245±05 | 270±05 | 310±05 | - | - | - | - | |
| Потери исходн. веществ, % | 6,20±0,2 | 5,03±0,1 | 7,14±0,3 | 14,3±0,2 | 5,24±0,6 | 5,52±0,1 | 5,73±0,2 | 6,12±0,1 | 5,41±0,2 | 6,13±0,3 | 6,12±0,3 | 6,03±0,1 | |
| Средний диаметр, мм | 7,98±0,03 | 8,06±0,02 | 8,08±0,06 | 8,1±0,04 | 7,96±0,07 | 8,03±0,05 | 8,08±0,04 | 8,14±0,05 | 8,01±0,02 | 8,05±0,03 | 8,13±0,08 | 8,5±0,05 | |
| Средняя масса, г | 0,448±0,05 | 0,450±0,04 | 0,452±0,03 | 0,457±0,17 | 0,443±0,15 | 0,441±0,08 | 0,442±0,12 | 0,446±0,08 | 0,443±0,22 | 0,453±0,11 | 0,458±0,05 | 0,458±0,14 | |
| Примечание: - драже не распадаются. |
| Таблица 3.1 | |||||||||
| ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА | |||||||||
| Стабильность драже в процессе хранения | |||||||||
| Состав драже | Стабильность драже (после приготовления и хранения 24 часа) при температуре | Стабильность драже (хранение при 20±С° в. течение времени, мес.) | Качество драже | ||||||
| После пригот. | +20°С | +5°С | +45°С | 3 | 6 | 12 | 15 | ||
| Растительного экстракта из расчета ОД для получения одного драже массой 0,45; вспомогательные вещества - остальное количество | + | + | + | + | + | + | + | + | Удовл. |
| Примечание: «+» - высокая стабильность. |
| Таблица 3.2 | |||||
| ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА | |||||
| Стабильность драже с растительным экстрактом в процессе хранения | |||||
| Показатели качества | 0 месяцев | Через 3 месяцев | Через 6 месяцев | Через 12 месяцев | Через 15 месяцев |
| Внешний вид | + | + | + | + | + |
| Подлиность | + | + | + | + | + |
| ⌀ср., мм | 9,07±0,06 | 9,06±0,07 | 9,05±0,07 | 9,02±0,05 | 9,01±0,05 |
| Средняя масса, г. | 0,453±0,042 | 0,452±0,040 | 0,450±0,039 | 0,449±0,038 | 0,448±0,036 |
| Целостность,% | 99,35±0,17 | 99,33±0,16 | 99,28±0,17 | 99,24±0,18 | 98,82±0,24 |
| Прочность, кг/см2 | 4±1 | 4±1 | 4±1 | 3,7±1 | 3,5±1 |
| Распадаемость, мин | 300±15 | 310±12 | 305±20 | 300±17 | 320±25 |
| «+» - удовлетворяет требованиям |
| Таблица 3.3 | |||||
| ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА | |||||
| Результаты определения стабильности драже в процессе хранения | |||||
| № | Условия хранения, 0°С, и сроки хранения, мес. 5°С±2°С Упаковка | Внешний вид | Однородность смеси вспомогательных веществ | Подлинность | Содержание флавоноидных соединений, мг % |
| 1 | Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0 | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 27,56±0,04 |
| 2 | 3 месяца | 27,56±0,05 | |||
| 3 | 6 месяцев | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 27,56±0,03 |
| 4 | 12 месяцев | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 26,55±0,03 |
| 5 | |||||
| 20°С±2°С | |||||
| 1 | Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0 | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 27,56±0,03 |
| 2 | 3 месяца | 27,56±0,02 | |||
| 3 | 6 месяцев | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 27,55±0,03 |
| 4 | 12 месяцев | Удовл. | Однородн. | Соответств. | 26,55±0,04 |
Средство в форме драже для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что в качестве действующего вещества содержит сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно, а в качестве вспомогательных веществ смесь крахмала картофельного, желатина и глюкозы в соотношении 1:1:1, спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%-ный, раствор коллидона-25 в гексане 10%-ный, сахарный сироп 64%-ный при следующем соотношении компонентов на 1 драже:
| Сухой экстракт из сбора лекарственных растений | 0,1 г |
| Смесь картофельного крахмала, желатина и глюкозы (1:1:1) | 0,42 г |
| Спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%-ный | 12-15 слоев |
| Раствор коллидона-25 в гексане 10%-ный | 3-5 слоев |
| Сироп сахарный 64%-ный | 1-2 слоя |
