Фармацевтическая композиция противовирусного препарата и способ профилактики и лечения вирусных заболеваний этим препаратом


 


Владельцы патента RU 2429875:

Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) (RU)
Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф.Гамалеи" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи Минздравсоцразвития России) (RU)

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения вирусных заболеваний, содержащую дипептид, отличающуюся тем, что в качестве дипептида используется водный раствор дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрации 0,9-1,1%, дополнительно нипагин в качестве консерванта, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г/л. Изобретение обеспечивает расширение ассортимента противовирусных лекарственных средств, повышение эффективности профилактики и лечения вирусной инфекции. 3 н.п. ф-лы, 5 табл.

 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к разработке фармацевтической композиции и способу применения противовирусного препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro, обладающего противовирусным действием.

Актуальность разработки новых противовирусных препаратов определяется широким распространением вирусных заболеваний, таких как грипп, герпес, цитомегаловирусные инфекции, гепатит и т.д., и недостаточностью лекарственных препаратов для их лечения. В последние годы наблюдается популяционное снижение иммунитета, связанное с ухудшением среды обитания человека, что также способствует увеличению вирусных заболеваний.

Известен способ профилактики и лечения вирусных заболеваний, включающий применение лекарственного средства [Ридостин, Циклоферон, Даларгин, Гриппферон, Арбидол-Лэнс, Ацикловир-Акри]. Однако данный известный способ не во всех случаях эффективен.

Известна фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, включающая 0,004-0,040 г гидрохлорида 2-бензилбензимидазола гидрохлорида (дибазол), 0,025-0,100 г аскорбиновой кислоты и 0,0005-0,005 г дипептида мононатриевой соли L-глутамил-L-триптофана (тимоген) в качестве иммуномодулятора, которую можно рассматривать в качестве прототипа [патент РФ №2165254]. В данной композиции дибазол выполняет функции индуктора эндогенного интерферона, дипептид является иммуномодулятором, аскорбиновая кислота антиоксидантом. В прототипе предлагается фармацевтическая композиция, которая собирается в одну лекарственную форму, которая может быть расфасована в желатиновые капсулы или выпускаться в виде таблеток или таблеток, покрытых оболочкой. Недостатком этой известной композиции является сложность ее производства, требуются специальные меры защиты дипептида в желудочно-кишечном тракте от протеолиза.

Указанный технический результат достигается применением дипептида формулы (I) Gly-Pro в качестве противовирусного препарата в водном растворе. Подобные пептиды, относящиеся к глипролинам, устойчивы в желудочно-кишечном тракте и в то же время, как показывают примеры, обладают специфическим противовирусным действием. Фармацевтическая композиция, содержащая дипептид формулы (I) Gly-Pro, проста в изготовлении, что сильно снижает стоимость лекарственного препарата.

Известен способ профилактики и лечения вирусных заболеваний за счет применения гептапептида Селанк формулы Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro путем интраназального введения его 0,12-0,18% раствора в суточной дозе 550-650 мкг в течение 10-18 дней [патент РФ №2337703, 10.11.2008 г., бюл. №31, Андреева Л.А., Ершов Ф.И., Зозуля А.А., Мезенцева М.В., Мясоедов Н.Ф., Середенин С.Б., Сургучева И.М., Учакина О.Н., Учакин П.Н., Средство профилактики и лечения вирусных заболеваний и способ профилактики и лечения вирусных заболеваний].

Данный способ можно считать прототипом предлагаемого изобретения.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является расширение ассортимента противовирусных лекарственных средств, повышение эффективности профилактики и лечения вирусных заболеваний, снижение стоимости препарата за счет значительного упрощения синтеза предлагаемого дипептида формулы (I) Gly-Pro вместо гептапептида Селанк.

Указанный технический результат достигается тем, что дипептид формулы (I) Gly-Pro применяют в качестве средства профилактики и лечения вирусных заболеваний вирусной этиологии (грипп, герпес, цитомегаловирусные инфекции) в следующей фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, содержащая водный раствор дипептида формулы (I) Gly-Pro, отличается тем, что содержит дипептид формулы (I) Gly-Pro в концентрации 0,9-1,5%, дополнительно нипагин в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, г/л:

дипептид формулы (I) 9,0-15,0
нипагин 0,9-1,1
дистиллированная вода до 1 л.

Достигается указанный технический результат за счет способа профилактики и лечения вирусных заболеваний, предусматривающего применение лекарственного препарата, где в качестве лекарственного препарата используют дипептид формулы (I) Gly-Pro путем интраназального введения его 0,9-1,5%-ного раствора в суточной дозе 12-20 мг/сутки в течение 2-3 дней, а именно:

способа профилактики вирусных заболеваний, включающего введение фармацевтической композиции 2 капли в каждый носовой ход 6 раз в сутки течение 2 суток;

способа лечения вирусных заболеваний, включающего введение фармацевтической композиции 3 капли в каждый носовой ход 7 раз в сутки в течение 3 суток.

Собственными исследованиями было установлено, что препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro способен подавлять репродукцию вирусов гриппа, вируса простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, цитомегаловирусные инфекции и может быть применен для профилактики и лечения вирусных заболеваний, вызванных вирусами, не оказывая при этом неблагоприятного побочного действия.

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение.

Пример 1. Изучение влияния способа введения препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro на противовирусную активность в отношении вируса энцефаломиокардита (ВЭМК)

Исследования проводились на белых беспородных мышах весом 14-16 грамм по 5 мышей на каждый способ введения. Животных инфицировали вирусом энцефаломиокардита (ВЭМК).

Препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрациях 1%; 0,5%; 0,2%; 0,1% с добавкой 0,1% нипагина в качестве консерванта вводили животным внутрибрюшинно, интраназально, перорально по 0,2 мл/мышь в момент заражения.

Контрольную группу составляли мыши, зараженные гриппом и получавшие плацебо. Срок наблюдения - 15 дней.

Противовирусный эффект препарата оценивали по выживаемости мышей (% выживаемости, % защиты, средняя гармоническая величина времени жизни).

Оценку активности препарата проводили, учитывая:

1) среднюю гармоническую величину времени жизни для каждой группы мышей, включающую в себя информацию о всех особях, вычисляемую по формуле:

1/τ=(X1/t1+X2/t2+…+Xa/ta):n, где t - день гибели животных, Х - количество погибших животных в день t, а - день наблюдения; n - количество животных в группе (5 мышей);

2) кратность защиты (КЗ) - кратность уменьшения количества заболевших и павших животных в опытной группе по сравнению с контролем, вычисляемую по формуле:

КЗ = % павших животных в контрольной группе/% павших животных в опытной группе;

3) индекс эффективности препарата (ИЭ), вычисляемый по формуле:

ИЭ=[(КЗ-1)/КЗ]×100%.

Таблица 1
Противовирусная активность препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro при разных способах введения в отношении вируса энцефаломиокардита
№ п.п. Способ введения Концентрация препарата % выживаемости % защиты τ*
1 перорально 0,5 20 20 7,63
2 интраназально 0,5 40 40 8,33
3 внутрибрюшинно 0,5 20 20 7,14
4 контроль 100 LD50 0 0 5,35
Примечание: τ* - средняя гармоническая величина времени жизни животных.

Исследования противовирусной активности препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в отношении ВЭМК показали, что препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro способствует защите 20-40% мышей в зависимости от способа введения. Наибольшая защита наблюдалась при интраназальном способе введения препарата.

Пример 2. Изучение способа введения препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro на противовирусную активность в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68

Исследования проводились на белых беспородных мышах весом 14-16 грамм по 5 мышей на каждый способ введения. Животных инфицировали вирусом гриппа A/Aichi/1/68. Препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрации 0,5% с добавкой 0,1% нипагина в качестве консерванта вводили животным внутрибрюшинно, интраназально, перорально по 0,3 мл/мышь в момент заражения. Контрольная группа состояла из 10 мышей, зараженных гриппом и получивших плацебо. Срок наблюдения - 15 дней. Противовирусный эффект препарата оценивали по выживаемости мышей (кратность защиты (КЗ), индекс эффективности препарата (ИЭ), τ* - средняя гармоническая величина времени жизни животных).

Таблица 2
Противовирусная активность препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro при разных способах введения в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68
№ п.п. Способ введения Концентрация препарата Кратность защиты (КЗ) Индекс эффективности препарата (ИЭ)
1 перорально 0.5 1,25 20
2 интраназально 0,5 1,67 60
3 внутрибрюшинно 0,5 1,25 40
4 контроль вируса 100 LD50 1,0 0

Исследование противовирусной активности препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68 показала, что препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro способствует защите 20-40% мышей в зависимости от способа введения. Наибольшая защита наблюдалась при интраназальном способе введения.

Пример 3. Изучение влияния дозы вводимого препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro на противовирусную активность в отношении вируса энцефаломиокардита мышей (ВЭМК)

Исследования проводились на мышах весом 14-16 грамм - по 5 мышей на каждую точку. Животных заражали вирусом энцефаломиокардита (ВЭМК) в дозе 100 LD50.

Препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрациях 1%; 0,5%; 0,2%; 0,1% с добавкой 0,1% нипагина в качестве консерванта вводили животным интраназально по 0,2 мл/мышь в момент заражения. Контрольную группу составляли мыши, зараженные ВЭМК и получавшие плацебо. Срок наблюдения - 15 дней. Противовирусный эффект препарата оценивали по выживаемости мышей (% выживаемости, % защиты, средняя гармоническая величина времени жизни) по формулам, приведенным выше (см. пример 2). Данные приведены в таблице 3.

Таблица 3
Зависимость противовирусной активности в отношении вируса ВЭМК от дозы препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro
№ п.п. Вводимая доза препарата, % % выживаемости % защиты τ*
1 1,0 20 20 6,76
2 0,5 40 40 8,33
3 0,2 20 20 8,06
4 0,1 40 40 9,80
контроль 0 0 0 5,35

Как видно из приведенных данных, наилучший результат по отношению к вирусу энцефаломиокардита достигается при введении интраназально 0,09-0,15% раствора препарата с добавкой 0,1% нипагина в качестве консерванта, что соответствует введению примерно 12-14 мг/кг в сутки.

Пример 4. Изучение влияния дозы вводимого препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro на противовирусную активность в отношении вируса гриппа A/Aichi/1/68

Исследования проводились на белых беспородных мышах весом 14-16 грамм - по 5 мышей на каждый способ введения. Животных заражали вирусом гриппа A/Aichi/1/68.

Препарат на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрациях 1%; 0,5%; 0,2%; 0,1% вводили животным интраназально по 0,3 мл/мышь в момент заражения.

Контрольная группа состояла из 10 мышей, зараженных вирусом гриппа A/Aichi/1/68 и получавших плацебо. Срок наблюдения - 15 дней. Противовирусный эффект препарата оценивали по выживаемости мышей (кратность защиты (КЗ), индекс эффективности препарата (ИЭ)). Полученные данные приведены в таблице 4.

Таблица 4
Зависимость противовирусной активности от дозы препарата
№ п.п. Вводимая доза препарата (% раствор препарата) Кратность защиты (КЗ) Индекс эффективности препарата (ИЭ)
1 1,0 1,25 20
2 0,5 1,67 40
3 0,2 1,25 20
4 0,1 1,67 40
контроль 0 1,0 0

Как видно из приведенных данных, наилучший результат по отношению к вирусу гриппа A/Aichi/1/68 достигается при введении интраназально 0,3 мл 0,09-0,15% раствора препарата, содержащего 0,1% нипагина в качестве консерванта, что соответствует введению 18-20 мг/кг в сутки.

Таким образом, данные, приведенные в таблицах 3-4, показывают, что дозы 12-20 мг/кг в сутки при интраназальном способе введения обеспечивают противовирусную защиту животных.

Пример 5. Исследование противовирусной активности препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro при разных схемах введения

Исследовалась эффективность препарата при инфекции, вызванной вирусом энцефаломиокардита мышей (ВЭМК), при введении по следующим схемам:

профилактика -

1) за 24 часа до заражения;

2) 2 дня подряд за 24 и 48 часов до заражения;

лечение -

1) через 24 часа после заражения;

2) через 24 и 48 часов после заражения;

3) 3 раза подряд через 24, 48 и 72 часа после заражения.

Препарат вводили, исходя из предыдущих экспериментов, интраназально.

Заражение проводили вирусом энцефаломиокардита мышей (ВЭМК) в дозе 100 LD50.

Результаты по изучению противовирусной активности препарата при разных схемах введения в отношении вируса гриппа на модели экспериментальной инфекции, вызванной ВЭМК у мышей, представлены в таблице 5. Показано, что препарат защищал животных от действия ВЭМК. Выживших животных было при профилактической схеме введения препаратов в 3,5 больше по сравнению с контролем и в 4 раза - при использовании препарата на основе дипептида формулы (I) Gly-Pro для лечения мышей.

Таблица 5
Выживаемость мышей при разных схемах введения препарата
Схема введения препарата % выживаемости
Профилактическое
1-разовое введение за 24 часа до инфицирования
50
Профилактическое
2-разовое введение за 48 и 24 часа до инфицирования
70
Лечение
1-разовое введение через 24 часа после инфицирования
60
Лечение
2-разовое введение через 24 инфицирования и 48 часов после инфицирования
60
Лечение
3-разовое через 24, 48 и 72 часа после инфицирования
80
Контроль 20

Полученные данные показали, что наибольший противовирусный эффект в отношении ВЭМК достигается при введении препарата до заражения один раз в сутки в течение двух суток, а в случае лечения после заражения вирусом - один раз в сутки в течение трех суток.

В целом приведенные примеры показывают противовирусный эффект препарата при интраназальном способе введения животным в дозе 12-20 мг/кг в сутки. Для профилактики препарат вводится в течение двух суток, в случае лечения - в течение трех суток.

Из данных, приведенных в таблицах 3 и 4, следует, что эффективность препарата при интраназальном способе введения мышам при использовании 0,1%; 0,2%; 0,5%; 1,0% раствора препарата с добавлением 0,1% нипагина в качестве консерванта примерно одинакова. Однако для создания суточной дозы 12-20 мг/кг сутки удобно использовать 1% раствор препарата. В этом случае суточная доза 12 мг/сутки соответствует 24 каплям, т.е. 2 капли в каждый носовой ход 6 раз в сутки, а суточная доза 20 мг/сутки соответствует 40 каплям, т.е. 3 капли в каждый носовой ход 7 раз в сутки.

1. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, содержащая дипептид, отличающаяся тем, что в качестве дипептида используется водный раствор дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрации 0,9-1,1%, дополнительно нипагин в качестве консерванта при следующем соотношении компонентов, г/л:

дипептид формулы (I) 9,0-11,0
нипагин 0,9-1,1
дистиллированная вода до 1 л

2. Способ профилактики вирусных заболеваний, включающий введение фармацевтической композиции по п.1 по 2 капли в каждый носовой ход 6 раз в сутки в течение 2 суток.

3. Способ лечения вирусных заболеваний, включающий введение фармацевтической композиции по п.1 по 3 капли в каждый носовой ход 7 раз в сутки в течение 3 суток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению класса 19 ,28-эпокси-18 -олеанановых 2,3-секотритерпеноидов, конкретно к ацетилгидразону 1-циано-19 ,28-эпокси-2,3-секо-18 -олеан-3-аля, который проявляет ингибирующую активность в отношении вируса везикулярного стоматита (ВВС) штамм «Индиана».

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к жидким водным фармацевтическим композициям амброксола, жидким лекарственным средствам на ее основе (например, сироп, раствор или элексир).
Изобретение относится к медицине и найдет применение при лечении вирусных респираторных инфекций. .

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтической промышленности и касается нового соединения, конкретно N-{3,5-диoкco-4-aзaтeтpaциклo[5.3.2.02,6 .08,10]додец-11-eн-4-ил}-4-гидpoкcибeнзaмида формулы I, проявляющего высокую противовирусную активность по отношению к различным видам ортопоксвирусов и может найти применение в медицине и ветеринарии для лечения широкого спектра ортопоксвирусных инфекций.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования течения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей в первые дни заболевания и своевременного назначения иммуномодулирующих препаратов.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения инфекционного заболевания, лечения рака, заживления ран и/или детоксификации субъекта, которое содержит наночастицы гетерокристаллического минерала, выбранного из группы гетерокристаллических минералов SiO2, кварцита, сфена, лейкоксена и рутилированного кварца.

Изобретение относится к новым конденсированным пиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующими свойствами в отношении Р13 киназы.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества - амида N-(6-фенилгексаноил) глицин-L-триптофана (ГБ-115) (Патент РФ 2227144, Бюл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиологии и реаниматологии, и может быть использовано при остановке сердца в диастолу. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и дерматологии, точнее к способам лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности рожистого воспаления, фурункулеза, угревой болезни.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и представляет собой фармацевтическую композицию с антипсихотическим действием, включающую в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей крахмал, лактозу и вспомогательные вещества на ее основе, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, модифицированные крахмалы, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.

Изобретение относится к липодипептиду, представляющему собой 1-гексадецил-5-(1-пиренбутил)-N-(L-орнитил)-L-глутамат бисхлорид, который проявляет способность доставлять нуклеиновые кислоты в клетки и содержит в своей структуре стабильную флуоресцентную метку в виде пирена.

Изобретение относится к новому средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой гидроксизамещенные флаваноиды общей формулы 1, где R1, R2, R3, и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенный гидроксил; R4 представляет собой атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный моносахарид, за исключением -D-глюкопиранозила и -L-рамнопиранозила(6-дезокси- -L-маннопиранозила), необязательно замещенный дисахарид; R6 представляет собой атом водорода или метил.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам на основе пептидов для лечения заболеваний предстательной железы
Наверх