Производные 1-аллилимидазола



Производные 1-аллилимидазола
Производные 1-аллилимидазола
Производные 1-аллилимидазола
Производные 1-аллилимидазола
Производные 1-аллилимидазола
Производные 1-аллилимидазола

 


Владельцы патента RU 2430090:

Закрытое акционерное общество "Ацизол Фарма" (RU)

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-аллилимидазола с солями металлов, где R - аллил, Э - металл, например: Zn (II) или Со (II), An - хлор или ацетат, n - 2. Технический результат: получены новые производные 1-аллилимидазола, обладающие противогипоксическими действиями. 7 табл.

 

Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, в частности, 1-аллилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности, антигипоксической.

Поиск новых химических соединений, обладающих выраженной антигипоксической активностью при различных видах гипоксии, является актуальной проблемой современной фармакологии.

Известны металлокомплексы цинка с производными бис 1-винилимидазола и этилвинилимидазола, обладающие антигипоксическими свойствами при отравлениях монооксидом углерода (патенты №2038079, №2115653) и кобальта в качестве гемостимулятора (патент №2157813).

Цель изобретения - новые металлокомплексные соединения производных 1-аллилимидазола, обладающих ценной биологической активностью, в частности, антигипоксическими свойствами при различных видах гипоксии.

Поставленная цель достигается путем синтеза новых металлокомплексов с производными 1-аллилимидазола и изучения их биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях.

Ниже приведены примеры синтеза новых производных 1-аллилимидазола и результаты исследования их фармакологической активности.

Синтез комплексов на основе 1-аллилимидазолов

Пример 1. Бис(1-аллилимидазол) кобальтдихлорид (шифр CoAL)

Соединение получено при комнатной температуре добавлением стехиометрического количества хлорида кобальта к раствору аллилимидазола в этаноле. К раствору 5,41 г (50,0 ммоль) 1-аллилимидазола в 150 мл абсолютного этанола при перемешивании и комнатной температуре в течение 30 мин прибавляли 5,94 г (25,0 ммоль) CoCl2·H2O. Образующийся через 20 ч перемешивания интенсивно синий осадок отфильтровывали, промывали эфиром, сушили в вакууме до постоянного веса и получали 7,26 г (83,9%) бис(1-аллилимидазол) кобальтдихлорида с Т.пл. 122-123°С. Продукт растворим в воде, ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде (ДМСО), не растворим в эфире, спирте. Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) вследствие парамагнитности полученного комплекса снять не удалось. ИК спектр, ν, см-1: 554 сл, 591 сл, 627, 656 с, 750 с, 763, 778 с, 829 с, 857, 875 сл, 930 с, 952 с, 962 плечо, 988, 995 плечо, 1028 сл, 1093 о.с, 1108 с, 1116, 1220 сл, 1235 с, 1288 с, 1334 сл, 1343 сл, 1397, 1419, 1443, 1452, 1509 плечо, 1522 с, 1532 с, 1587 сл, 1612 сл, 1647 сл (С=СН2), 2940 сл, 2984 сл, 3017 сл, 3044 сл, 3112, 3131.

Найдено, %: С 41,94; Н 4,61; Сl 20,34. C12H16N4Cl2Co. Вычислено, %: С 41,64; Н 4,66; N 16,19; Cl 20,49, Со 17,02

Структурная формула

Пример 2. Бис(1-аллилимидазол) цинкдиацетат (шифр ALL)

Соединение получено при комнатной температуре добавлением ацетата цинка к раствору аллилимидазола [Zn(OAc)2:аллилимидазол=1:2,0-2,2] в смеси ацетона и эфира (3:1).

К раствору 3,20 г (29,6 ммоль) 1-аллилимидазола в 100 мл смеси абсолютный эфир: ацетон (3:1) при перемешивании и комнатной температуре постепенно прибавляли (в течение 0.5-1 ч) 2,54 г (13,8 ммоль) Zn(ОСОСН3)2. Образующийся через 48 ч перемешивания белый осадок отфильтровывали, промывали эфиром, сушили в вакууме до постоянного веса и получали 5,24 г (94,9%) бис(1-аллилимидазол)цинкдиацетата с Т.пл. 114-116°С. Продукт растворим в воде, спирте, ацетоне, хлороформе, ДМСО, не растворим в эфире. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 8.13 с (1Н, Н2), 7.34 с (1Н, Н5), 6.90 с (1Н, Н4), 5.90 м (1Н, СН=), 5.31 д (1Н, =СНцис, Jцис=10.0 Гц), 5.23 д (1Н,=СНтранс, Jтранс=17.0 Гц), 4.56 д (2Н, NCH2, J=5.9 Гц), 2.06 с (3Н, МеСОО); спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 179.02 (COO), 139.09 (С2), 131.49 (СН=), 128.77 (С4), 120.13 (С5), 119.37 (=CH2), 50.32 (NCH2),23.12 (МеСОО). ИК спектр, ν, см-1: 490 сл, 499 сл, 555 сл, 586 сл, 621, 627 плечо, 657 с, 663 с, 673 с, 750, 758, 776, 877, 890, 926, 936, 953 с, 991, 1010 сл, 1069 сл, 1094 с, 1108 с, 1240, 1284, 1293, 1333 с, 1388 с, 1440, 1515, 1535, 1585 с, 1619 с, 1646 (С=СН2), 2928 сл, 2991 сл, 3013 сл, 3122.

Найдено, %: С 47,69; Н 5,59; Zn 15,60. C16H22N4O4Zn. Вычислено, %: С 48,07; Н 5,55; N 14,02; Zn 16,36.

Структурная формула:

Изучение биологической активности производных аллилимидазола

Исследования проводились в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).

Методика исследования

Опыты проведены на 210 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) «подъемом» со скоростью 50 м/с на высоту 10000 м над уровнем моря в барокамере «Вита», острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК - помещением каждой мыши в стеклянный прозрачный сосуд емкостью 250 мл, острую гемическую гипоксию (ОГеГ) - введением под кожу спины натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) - введением под кожу спины натрия нитропруссида (20 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах. Потребление кислорода лабораторными животными определяли с помощью аппарата закрытого типа в модификации Миропольского (И.В. Саноцкий, 1970) в течение 10 минут после 10-минутной адаптации в рабочей камере. Результаты измерений рассчитывали в мл за 1 минуту на 100 г массы тела. Температуру тела измеряли электрическим термометром в прямой кишке (О.Н. Елизарова, 1974). Параметры острой токсичности определяли по методу Литчфильда-Уилкоксона (М.Л. Беленький, 1963). Цифровые данные опытов обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента [2].

Результаты исследования

Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.

В условиях ОГеГ продолжительность жизни мышей повышал среди исследованных производных аллилимидазола (табл.1) CoAL в четырех дозах (10, 25, 50 и 100 мг/кг). При этом продолжительность жизни мышей увеличивалась на 46, 35, 55 и 77% соответственно. Препарат под шифром ALL не проявлял эффективность.

На модели ОГсГК (табл.2) увеличивали время жизни мышей оба соединения. Степень выраженности антигипоксического действия и широта эффективных доз была больше у комплексного соединения ALL. Так, ALL в дозах 10, 25, 50 и 100 мг/кг увеличивал выживаемость на 25, 29, 90 и 95%, a CoAL в этих же дозах на 17, 17, 42 и 38% соответственно. Лекарственное средство сравнения гипоксен оказывало антигипоксическое действие, увеличивая продолжительность жизни мышей на 20, 33 и 27%.

Высокий противогипоксический эффект в условиях ОГБГ проявляли все соединения, которые в трех дозах увеличивали время жизни мышей на 269, 197, 169, 255, 289 и 186% (табл.3). Среди изученных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, увеличивая продолжительность жизни подопытных мышей в дозах 50, 100 и 150 мг/кг на 144, 151 и 166%.

В условиях ОГТГ продолжительность жизни мышей повышало соединение под шифром CoAL в четырех дозах (10, 25, 50 и 100 мг/кг) на 17, 45, 67 и 83% соответственно (табл.4). Соединение под шифром ALL не проявляло антигипоксический эффект. Среди лекарственных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, повышая время жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно на 40 и 94%.

Все исследованные соединения достоверно снижали потребление кислорода и температуру тела (табл.5, 6), что также свидетельствует об их антигипоксической активности.

Параметры острой токсичности приведены в таблице 7.

Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что вновь синтезированные металлокомплексы производных аллилимидазола являются малотоксичными и оказывают выраженное защитное действие на моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известного антигипоксанта гипоксен.

Общая формула 1 производных аллимидазола:

Э - металл, например Zn (II) или Со (II);

An -анион Сl- или СН3СООН-

Литература

1. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.

2. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и достоверного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.

Таблица 1
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,5 1 5 10 25 50 100 150 200
1 ALL - - - 100±4 91±8 108±3 100±3 - -
2 CoALL - - 108±3 146±8* 135±7* 155±4* 177±4* - -
3 Гипоксен - - - - - - 111±2* 119±2* 110±6
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.
Таблица 2
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
1 5 10 25 50 100 150 200
1 ALL 105±5 115±3 125±3* 129±4* 190±7* 195±4* - -
2 CoALL - - 117±5* 117±5* 142±6* 138±8* - -
3 Гипоксен - - - - 99±2 120±7 133±2* 127±5*
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.
Таблица 3
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,5 1 5 10 25 50 100 150 200
1 ALL - - 130±5* 349±8* 389±7* 284±10* 310±8* - -
2 CoALL - - 123±6* 151±6* 168±8* 271±9* 286±7* - -
3 Гипоксен - - - - 110±18 244±9 251±7* 266±8* 123±18
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.
Таблица 4
Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных аллилимидазола и гипоксена на продолжительность жизни мышей в условиях острой гистотоксической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10)
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг
0,5 1 5 10 25 50 100 150 200
1 ALL - - - 108±8 92±10 87±5 80±4 - -
2 CoALL - - 108±2 117±2* 146±6* 160±4* 183±7* - -
3 Гипоксен - - - - 101±5 140±3* 194±2* 115±8 -
Примечание.
1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.
2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы.
Таблица 5
Потребление кислорода мышами при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Потребление кислорода, %
Исходное Через 1 час Через 3 часа Через 6 часов Через 24 часа
1 ALL 50 100 62±3* 60±3* 79±4* 96±3
2 CoALL 50 100 63±4* 60±3* 79±4* 95±3
Примечание.
Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением.
Таблица 6
Ректальная температура мышей при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола
№ п/п Шифр химического соединения Доза, мг/кг Ректальная температура, %
Исходная Через 1 час Через 3 часа Через 6 часов Через 24 часа
1 ALL 50 100 95±0,8* 81±1* 95±0,7* 100±1
2 CoALL 50 100 92±2* 91±1* 92±1* 100±1
Примечание.
Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением.
Таблица 7
Острая токсичность новых металлокомплексных соединений производных имидазола при внутрибрюшинном введении мышам
№ п/п Шифр химического соединения Токсичность, мг/кг
ЛД16 ЛД50 ЛД84
1 ALL 125 160 185
2 CoALL 135 160 187

Производные 1-аллилимидазола общей формулы 1, обладающие противогипоксическими действиями

где R - аллил,
Э - металл, например: Zn (II) или Со (II),
An - хлор или ацетат,
n - 2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам. .

Изобретение относится к электролюминесцентному устройству на основе хелатных комплексов цинка в качестве активного люминесцентного слоя. .

Изобретение относится к производным 1-алкенилимидазола общей формулы 1 где R - винил, алленил или изопропенил, R1 - водород или метил, Э - Zn(II) или Fe(III), An - хлор или ацетат, n - 1, 2 или 4, за исключением соединений, где R - винил, R1 - водород, Э - Zn(II), An - хлор или ацетат, n - 2.

Изобретение относится к бис[2-(тозиламино)бензилиден-N-алкилиминатам]цинка общей формулы где Ts=тозил, R=C7-C18 алкил. .

Изобретение относится к электролюминесцентным материалам, содержащим органическое люминесцентное вещество. .

Изобретение относится к новому соединению - мезо-трифенилтетра-[4-(п-трифенилметилфеноксибензо)]моноазапорфиринату цинка, который может быть использован в качестве жирорастворимого красителя зеленого цвета для крашения полимеров, материала для тонкопленочной микроэлектроники, катализатора, а также в других областях науки и техники.
Изобретение относится к химической технологии органических соединений, в частности к способу получения соединений металлов(+2) с 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислотой состава Н3 NCH2СН2NH3M(СН3С(ОН)(РО 3Н)2)2·2Н2O, где М означает медь(+2), цинк(+2), никель(+2).

Изобретение относится к новому соединению - мезо-транс-дигексадецилтетрабензопорфиринату цинка, который может быть использован в качестве жирорастворимого красителя зеленого цвета для крашения парафинов и полиэтилена в массе, материала для тонкопленочной микроэлектроники, а также в других областях науки и техники.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к усовершенствованию способа получения металлокомплекса бис-(1-винил-имидазол)цинкдиацетата. .

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению нового производного 2,3-дикарбоксиантрахинона как исходного соединения для синтеза металлокомплексов тетра[4,5]([6,7]1-ацетил-2Н-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-5,8-дион)фталоцианина, которые могут быть использованы в качестве красителей и катализаторов.

Изобретение относится к тетра[4,5]([6,7]1-ацетил-2Н-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-5,8-дион)фталоцианинам меди и кобальта формулы где М - Cu, Со. .

Изобретение относится к тетра-(5-ацетиламино-7-гептилокси)антрахинонопорфиразинам меди и кобальта формулы Полученные соединения могут быть использованы в качестве красителей и катализаторов.

Изобретение относится к тетра-(5-ацетиламино-7-гидрокси)антрахинонопорфиразинам меди и кобальта формулы Полученные соединения могут быть использованы в качестве красителей и катализаторов.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к улучшенному способу получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта или 2,3,9,10,16,7,23,24-октакарбоновой кислоты фталоцианина кобальта (терафтала), который является синтетическим препаратом для каталитической («темновой») терапии рака, основанной на генерации в сочетании с аскорбиновой кислотой, активных форм кислорода непосредственно в опухоли химическим путем без использования физического воздействия.

Изобретение относится к синтезу солей платиновых металлов, в частности солей палладия, а именно ацетата палладия (II). .

Изобретение относится к новым производным металлопорфиразина формулы I, которые могут быть использованы в качестве красителей, катализаторов различных процессов. .

Изобретение относится к новым производным металлопорфиразина формулы I, которые могут быть использованы в качестве красителей, катализаторов различных процессов, материалов чувствительных элементов датчиков газов.

Изобретение относится к малоразветвленному высокомолекулярному поливинилацетату, способу его получения, а также поливиниловому спирту, полученному на его основе.

Изобретение относится к областям химии металлоорганических соединений и полимеров, а именно к комплексам алкилкобальта(III) с тридентатными основаниями Шиффа, в которых алкильный лиганд содержит функциональную, а именно гидроксильную, карбоксильную или аминогруппу, формулы I, где W - мостиковая двухзвенная ненасыщенная углеводородная группа, а именно -С(Н)=С(СН3)- (пропен-1,2-диил), или о-С6Н4 (о-фенилен); Х (функциональная группа)=ОН, NH2 или COONa; Y - однозарядный анион, а именно Cl-, Br-, I-, NO 3 - или ClO4 -, и Z - насыщенная углеводородная мостиковая, а именно полиметиленовая, (CH2)n, группа, где число звеньев n=3-11, если Х=ОН или NH2, и n=2-11, если Х=COONa; Полученные комплексы используют в качестве инициаторов эмульсионной полимеризации и сополимеризации диеновых и виниловых мономеров для получения реакционноспособных бифункциональных олигомеров и полимеров с такими концевыми группами.
Наверх