Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты

Изобретение относится к 5'-уретановым производным АЗТ, имеющим общую формулу

где X=-NH2, -NHMe, -NHEt,

, .

Соединения могут быть использованы как антивирусные агенты, так как обладают низкой токсичностью, способностью эффективно ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS. 2 табл.

 

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к новым производным нуклеозидов - уретановым производным АЗТ. Эти соединения обладают противовирусным действием и могут быть использованы для подавления репродукции вируса иммунодефицита человека.

В настоящее время в медицинской практике используется целый ряд соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ. Среди них различают нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы. Среди производных нуклеозидов наиболее часто применяются 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ, Зидовудин®), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC, Зальцитабин®), 2',3'-дидезоксиинозин (ddI, Диданозин®), 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидин (d4T, Ставудин®) и 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (3ТС, Ламивудин®) [De Clercq, Е., 2002. New development in anti-HIV chemotherapy. Biochim. Biophys. Acta, 1587, 258-275].

Механизм действия перечисленных соединений состоит в том, что после проникновения в инфицированные клетки они подвергаются трифосфорилированию и специфично блокируют синтез ДНК, катализируемый обратной транскриптазой ВИЧ. Высокая изменчивость ВИЧ приводит к быстрому возникновению резистентных штаммов вируса [Groschel, В., Cinatl, J.H., and Cinatl J. Jr., 1997. Viral and cellular factors for resistance against antiretroviral agents. Intervirology, 40, 400-407; Antonelli, G, Turriziani, O., Verri, A., Narciso, P., Ferri, F., D'Offizi, G.; and Dianzini, F., 1996. Long-term exposure to zidovudine affects in vitro and in vivo the efficiency of thymidine kinase. AIDS Res Hum Retrovir., 12, 223-228] и, следовательно, к необходимости смены препарата. К тому же из-за низкой эффективности внутриклеточных превращений используемые препараты требуют высоких доз применения, что вызывает появление выраженных токсических эффектов.

Следствиями токсичности АЗТ являются подавление деятельности клеток спинного мозга, нарушения функции печени и миопатия [Chariot, P., Drogou, I., De Lacroix-Szmania, I., Eliezer-Vanerot, M.C., Chazaud, В., Lombes, A., Schaeffer, A., arid Zafrani, E.S., 1999. Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steanosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondial DNA depletion. J. Hepatol. 30, 156-160; Kellam, P., Boucher, C.A., and Larder, B.A., 1992. Fifth mutations in HIV reverse transcriptase contributes to the development of high level resistance to zidovudine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 1934-1938; Ren, J., Esnouf, R.M., Hopkins, A.L., Jones, E.Y., Kirby, I., Keeling, J., Ross, C.K., Larder, B.A., Stuart, D.I., and Stammers, D.K., 1998. 3'-Azido-3'-deoxythymidine drug resistance mutations in HIV-1 reverse transcriptase can induce long range conformational changes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 9518-9523]. Быстрое выведение АЗТ из организма требует частого приема препарата. Кроме того, при длительном применении АЗТ достаточно быстро образуются резистентные штаммы вируса и лечение теряет эффективность. Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, АЗТ по-прежнему остается наиболее широко применяемым анти-ВИЧ препаратом.

Известен Н-фосфонат АЗТ (Никавир®), одобренный в России для терапии СПИД, менее токсичен, чем АЗТ [Skoblov Yu., Karpenko I., Shirokova E., Popov K., Andronova V., Galegov G., Kukhanova M., 2004. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrohenphosphonate of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Reserch, 63, 107-113]. Действие Никавира основано на способности высвобождать АЗТ, который после внутриклеточного превращения в АЗТ-5'-трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ. По данным фармакокинетических исследований клинические преимущества Никавира объясняются более медленным и плавным нарастанием концентрации АЗТ в крови, чем при приеме собственно АЗТ; при этом Смакс АЗТ из Никавира<Смакс АЗТ из Зидовудина, а Т1/2 АЗТ из Никавира>Т1/2 АЗТ из Зидовудина. Тем не менее токсичность Никавира остается достаточно высокой. Другим недостатком является возникновение резистентности к Никавиру.

К настоящему времени описано много потенциальных депо-форм АЗТ, в частности 5'-эфирные и 5'-карбонатные производные [Parang К., Weibe L.I., Knaus Е.Е. Current Medical Chemistry. 2000. V.7. P.995-1039]. Наиболее близким аналогом заявляемых соединений является 5'-диэтиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин [Hammer К, Hatlelid J, Gritli М, Arukwe J, Klaveness J, Rise F, Undheim K. Ether, carbonate and urethane deoxynucleoside derivatives as prodrugs. Acta Chem Scand. 1996. 50(7):609-22], для которого была показана выраженная анти-ВИЧ активность в клеточной системе. Следует отметить, что фармакокинетические исследования не проводились.

Данным изобретением решается задача создания низкотоксичных производных АЗТ, обладающих способностью проникать внутрь клетки и постепенно высвобождать активный нуклеозид - АЗТ. Это позволит поддерживать внутриклеточную концентрацию препарата, достаточную для проявления терапевтического действия в течение длительного времени и, таким образом, снизить частоту приема и уменьшить побочные эффекты.

Задача решена созданием соединений, 5'-уретановых производных 3'-азидо-3'-дезокситимидина, общей формулы:

где X = остаток аммиака или амина (метиламина, этиламина, морфолина, пиперазина):

X=-NH2, -NHMe, -NHEt, , .

Новые соединения подавляют репродукцию вируса иммунодефицита человека 1-го типа в культуре клеток SEM SS (лимфобластоидная Т-клеточная линия), обеспечивают защиту клеток от цитопатогенного действия вируса и не проявляют токсичности в отношении хозяйских клеток вплоть до крайне высоких концентраций (Таблица). Из полученных экспериментальных данных видно, что исследуемые соединения, не оказывая токсического действия на клетки в эффективных концентрациях (50% токсические дозы на 3-4 порядка превышают 50%-ные ингибирующие дозы) в высокой степени подавляют репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS. Терапевтические индексы исследуемых соединений (IS), определяемые как отношение токсической дозы препарата к его эффективной дозе, сравнимы с таковыми для Н-фосфоната АЗТ. Вирусологические тесты проведены в соответствии со стандартными протоколами.

Предлагаемые нами соединения обладают хорошей растворимостью в воде, чем выгодно отличаются от описанного ранее 5'-диэтиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидина [Hammer К, Hatlelid J, Graitli М, Arukwe J, Klaveness J, Rise F, Undheim K. Ether, carbonate and urethane deoxynucleoside derivatives as prodrugs. Acta Chem Scand. 1996. 50(7):609-22]. Показано также, что заявляемые 5'-уретаны АЗТ хорошо всасываются при пероральном приеме и являются метаболитическими предшественниками АЗТ в организме лабораторных животных (собаки).

Целевые уретановые производные получали по следующей схеме:

Вначале 3'-азидо-3'-дезокситимидин обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом, затем прибавляют водный аммиак или амин (метиламин, этиламин, морфолин, пиперазин и др.). Реакцию проводят в среде апротонного растворителя - диметилформамида, диоксана, ацетонитрила и т.д.

Ниже приведены конкретные примеры, раскрывающие сущность изобретения.

Пример 1.

5'-Морфолинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (1а).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при 18°С, добавляли морфолин (1,5 мл, 17 ммоль), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 10% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,91 г (82%) уретана (Ia). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,23 с (3-NH) 7,40 с (1H, Н-6), 6,10 дд (1Н, J=6,2 Гц, 6,9 Гц, Н-1'), 4,45 м (1Н, Н-3'), 4,27 м (2Н, Н-5'), 3,98 м (1Н, Н-4'), 3,55 м, 3,36 м (8Н, морфолин), 2,39 м (2Н, Н-2'), 1,79 д (3Н, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,6 с (С4), 154,2 с (NC(O)O), 150,3 с (С2), 135,9 с (С6), 109,9 с (С5), 83,9 с (С1'), 80,9 с (С4'), 65,7 с (два С-O (морфолин)), 64,2 с (С3'), 60,1 с (С5'), 43,8 с (два C-N (морфолин)), 35,7 с (С2'), 11,9 с (5-Ме).

Пример 2.

5'-Пиперазинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Ib).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (1 г, 3,7 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (97%, 1 г, 6 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 18°С, добавляли пиперазин (0,95 г, 11 ммоль) в диоксане (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на обращеннофазовой колонке (RP-8) с силикагелем (2,5×25 см). Элюировали в градиенте ацетонитрила в воде (от 0% до 40%). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,84 г (60%) уретана (Ib). 1Н ЯМР (D2O): 7,53 с (1Н, Н-6), 6,24 т (1Н, J=6,4 Гц, Н-1'), 4,52 м (2Н, Н-3' и Н-5'а), 4,42 дд (1Н, J=12 и 4,3 Гц, Н-5'b), 4,29 к (1H, J=4,4 Гц, Н-4'), 3,55 уш.с (4Н, 2 CH2-NCO), 2,90 уш.с (4Н, 2 CH2-NH), 2,59 м (2Н, Н-2'), 1,99 с (3Н, 5-СН3).

Пример 3.

5'-Аминокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (1 с).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 3 часа при 18°С, добавляли 32% водный аммиак (7 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 10% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,76 г (78%) уретана (Ic). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,3 с (1Н, 3-NH), 7,43 с (1H, Н-6), 6,62 уш.с (2Н, NH2), 6,12 т (1Н, J=6,5 Гц, Н-1'), 4,40 м (1Н, Н-3'), 4,21 дд (1Н, J=11,8 и 3,4 Гц, Н-5'а), 4,08 дд (1Н, J=11,8 и 5,2 Гц, Н-5'b), 3,98 м (1Н, Н-4'), 2,47 м (1Н, Н-2'а), 2,30 м (1Н, Н-2'b), 1,79 с (3Н, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,8 с (С4), 156,4 с (NC(O)O), 150,5 с (С2), 135,9 с (С6), 110,0 с (С5), 83,8 с (С1'), 81,4 с (С4'), 63,5 с (С3'), 60,9 с (С5'), 35,8 с (С2'), 12,2 с (5-Ме).

Пример 4.

5'-Метиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Id).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при 18°С, добавляли 40% водный метиламин (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 7% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,66 г (65%) уретана (Id). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,34 с (1Н, 3-NH), 7,43 д (1H, J=0,9 Гц, Н-6), 7,20 кв (2Н, J=4,7 Гц, MeNH), 6,12 т (1Н, J=6,8 Гц, Н-1'), 4,42 м (1Н, Н-3'), 4,24 дд (1H, J=11,8 и 3,4 Гц, Н-5'а), 4,10 дд (1Н, J=11,8 и 5,2 Гц, Н-5'b), 3,98 м (1Н, Н-4'), 2,59 д (2Н, J=4,4 Гц, MeN), 2,45 м (1Н, Н-2'а), 2,29 м (1Н, Н-2'b), 1,78 д (3Н, J=0,9 Гц, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,7 с (С4), 156,3 с (NC(O)O), 150,4 с (С2), 135,9 с (С6), 109,9 с (С5), 83,6 с (С1'), 81,2 с (С4'), 63,8 с (С3'), 60,8 с (С5'), 35,8 с (С2'), 27,0 с (Me-N), 12,1 с (5-Ме).

Пример 5.

5'-Этиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Iе).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при 18°С, добавляли 70% водный этиламин (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте этанола в хлороформе (от 0% до 10% этанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,76 г (72%) уретана (Ie). 1Н ЯMP (DMSO-d6): 11,29 с (1H, 3-NH), 7,43 с (1Н, Н-6), 7,24 т (2Н, J=5,3 Гц, EtNH), 6,12 дд (1Н, J=6,9 и 6,5 Гц, Н-1'), 4,41 м (1Н, Н-3'), 4,23 дд (1Н, J=11,8 и 3,7 Гц, Н-5'а), 4,10 дд (1Н, J=11,8 и 5,0 Гц, Н-5'b), 3,99 м (1Н, Н-4'), 3,03 м (2Н, СН2СН3), 2,48 м (1Н, Н-2'а), 2,30 м (1Н, Н-2'b), 1,79 с (3Н, 5-СН3), 1,02 т (3Н, J=7,2 Гц, СН2СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,6 с (С4), 155,6 с (NC(O)O), 150,4 с (С2), 135,8 с (С6), 109,8 с (С5), 83,7 с (С1'), 81,3 с (С4'), 63,7 с (С3'), 60,8 с (С5'), 35,6 с (С2'); 35,1 с (СН2(Et)), 14,9 с (СН3(Et)), 12,1 с (5-Ме).

Пример 6.

Исследование ингибирования репродукции ВИЧ включает культивирование первично инфицированных лимфобластоидных Т-клеток СЕМ SS в присутствии исследуемых соединений, конечные концентрации которых в культуральной среде составляют 0,001-100 мкг/мл, на протяжении одного пассажа - в течение 4 суток.

Ингибирование репродукции ВИЧ в культуре чувствительных клеток определяют по снижению накопления вирусспецифического белка р24 (по данным иммуноферментного анализа), а также по увеличению жизнеспособности клеток в присутствии препарата по сравнению с контролем, определяемому на 4-е сутки культивирования при окрашивании бромидом 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ).

Оценка цитотоксичности соединений.

Цитотоксичность препарата оценивают путем добавления его разведений в бессывороточной среде RPMI-1640 к клеточной суспензии СЕМ SS, помещенной в лунки 96-луночного планшета («Cel-Cult», England), до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°С в течение 4 суток. Посевная концентрация составляет 0,5×106 клеточных частиц в миллилитре. Контролем служат клетки без добавления препарата, вместо которого вносят такое же количество бессывороточной среды. Жизнеспособность клеток подсчитывают на 4 сутки культивирования, пользуясь формазановым методом (прижизненным окрашиванием клеток МТТ). Токсичность различных доз препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля, по полученным результатам строят дозозависимую кривую и определяют концентрацию, на 50% снижающую жизнеспособность клеток (CD50). Исследуемые соединения не оказывают токсического действия на клетки СЕМ SS в эффективных концентрациях. Следует также отметить, что 50% токсичные дозы на 3-4 порядка превышают эффективные дозы в отношении ВИЧ-1 дозы (таблица).

Влияние исследуемых соединений на репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток СЕМ SS исследовано по известной методике.

Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS) считают как отношение 50%-ной токсической концентрации соединения к его 50%-ной эффективной дозе (результаты представлены в таблице). На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия заявляемых соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации ВИЧ-1 в культуре-клеток СЕМ SS, сравнимой с эффективностью Никавира.

Таблица 1
Противовирусная активность уретановых производных АЗТ против ВИЧ-1:
Соединение CD50,
µM
ID50,
µМ
IS
236,6 0,3154 750
Ib 6060 0,632 9583
AZT 29 0,0011 26896

Пример 7.

Собаке весом 12 кг вводили исследуемое вещества орально (в смеси с творогом). Через определенные промежутки времени отбирали пробы крови (1 мл) из бедренной вены. Пробы центрифугировали (10 минут, 2000 об/мин), супернатант отделяли. Из супернатанта отбирали аликвоты (0,25 мл), добавляли оксетан (0,25 мкг, как внутренний стандарт) и метанол (0,75 мл). Полученную смесь центрифугировали 3 минуты при 5000 об/мин. Супернатант отделяли и упаривали в токе воздуха при 40°С, к остатку добавляли воду (1 мл). Аликвоты (20 мкл) анализировали методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Gynkotec, Германия; аналитическая колонка Ultrasphere ODC «Beckman» USA. Элюент: 6% ацетонитрил в 0,1% Н3РO4 (рН 2,1) в присутствии 0,15% триэтиламина. Детекция при λmax 265 нм, температура 30°С. Фармакокинетические параметры, полученные в результате анализа данных, приведены в таблице 2.

Таблица 2
Фармакокинетические параметры азидотимидина после введения собаке внутрь 250 мг АЗТ, 250 мг Никавира, 630 мг 1а.
соединение Основные фармакокинетические параметры по наблюдаемому в плазме крови АЗТ
Cмакс
мг/л
Тмакс
час
Т1/2,
час
AUC
мг. ч/л
Ia 1,0 8,0 12 5,2
никавир 1,89 4,0 7,2 16,6
АЗТ 9,77 2,5 5,2 58,8

Таким образом, показано, что заявленные соединения обладают низкой токсичностью, способны эффективно ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS и генерировать АЗТ в организме млекопитающих, обеспечивая плавное нарастание его концентрации в крови.

5'-Уретановые производные АЗТ, имеющие общую формулу

где X=-NH2, -NHMe, -NHEt, , .



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пиримидиновому нуклеозидному соединению общей формулы (1), в которой один из Х и Y является цианогруппой, а другой - водородом; R1 представляет собой водород, (R3)(R4)(R5)Si- или карбонильную группу, включающую алкил, монозамещенный аминогруппой; R2 представляет собой водород или (R6)(R 7)(R8)Si- при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом; или R 1 и R2 вместе образуют 6-членную циклическую группу -Si(R9)(R10)-, где каждый R 9 и R10 представляет собой линейный или разветвленный алкил; R3, R4 и R5 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, или циклоалкил; R6, R7 и R 8 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкил или фенил, или к его фармакологически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения 2'-дезокси- -L-тимидина, включающему взаимодействие 5'-O-тритил- или 5'-O-диметокситритил-защищенного 2,2'-ангидро-1- -L-арабинофуранозилтимина с восстановителем RedAl и комплексообразующим агентом 15-краун-5-эфиром в полярном растворителе 1,2-диметоксиэтане (DME) или тетрагидрофуране (ТГФ) с получением 5'-O-тритил- или 5'-O-диметокситритил-защищенного 2'-дезокси-(3-L-тимидина, подвергающегося при необходимости удалению защиты.

Изобретение относится к способу получения обогащенного -аномером 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина формулы (I), который включает стадии: (i) взаимодействие обогащенного -аномером соединения 1-галогенрибофуранозы формулы (III) с нуклеиновым основанием формулы (IV) в растворителе с получением обогащенного -аномером нуклеозида формулы (II) при постоянном удалении образующегося в процессе реакции силилгалогенида формулы (V) дистилляцией с использованием носителя или пропусканием инертного газа через реакционную смесь и (ii) удаление защитной группы из обогащенного -аномером нуклеозида формулы (II).

Изобретение относится к (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиду ( -D или -L), где Х обозначает О; R1 и R7 независимо обозначают Н; R3 обозначает водород и R 4 обозначает NH2; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения эффективного количества -L-2'дезокси-нуклеозида формулы I или II для производства лекарственного средства для лечения гепатита В, содержащих их фармацевтических композиций и способов лечения гепатита В.

Изобретение относится к производным 2'-амино-2'-дезоксинуклеозидов, имеющим формулу где R = Н, алкил, аминоалкил, R1 = (R2 NR3), где R2 и/или R3 = Н, ОН, NH2, алкил, бензил, при условии, что R не представляет собой Н или метил, когда R2 и R3 = Н.

Изобретение относится к производным гемцитабина формулы (I), где R1, R2, R3 независимо выбирают из водорода и C18 и С20 насыщенных и мононенасыщенных ацильных групп, при условии, что R1, R2, R3 не могут все быть водородом.

Изобретение относится к химии нуклеозидов, в частности к усовершенствованному способу получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина (азидотимидина, AZT), применяемого в медицине как противовирусный препарат для лечения больных, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим CCR2B антагонистической активностью, и к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к пищевому продукту для пациентов с ВИЧ. .

Изобретение относится к соединениям, описываемых структурной формулой в которой: R1 выбран из группы, включающей R9-фенил и R2 выбран из группы, включающей Н и (С 1-С6)-алкил; R3 выбран из группы, включающей (С1-С6)-алкил, (С1 -С6)-алкокси-(С1-С6)-алкил- и R9-(C6-С10)-арил; R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей Н и (С1-С6)-алкил; R8 выбран из группы, включающей и ; R9 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген и -CF3; R10 выбран из группы, включающей Н и (С1 -С6)-алкил; R11 является (С3 -С10)-циклоалкил-S(O2)-; R15 и R16 независимо являются (С1-С6 )-алкилом; R17 является R20O-; R20 выбран из группы, включающей Н и (С1-С6 )-алкил-(С6-С10)-арил; Q является N; Z является СН; n равно 0; s равно 2; и t равно 2.

Изобретение относится к новым 5-замещенным пиримидинам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, возможно, в виде их стереохимически изомерной формы, обладающих антивирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям возможно в виде стереохимически изомерной формы, обладающим антивирусной активностью в отношении ВИЧ-инфекции, в частности, обладающих свойствами ингибитора ВИЧ и предназначенных для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой оральную фармацевтическую препаративную форму для лечения и/или предупреждения рака, которая включает (i) капсулу и (ii) ядро, включающее кристаллический 2'-циано-2'-дезокси-N 4-пальмитоил-1- -D-арабинофуранозилцитозин и жидкий носитель, выбранный из масла триглицерида со средней длиной цепи и полигликолизированного глицерида.

Изобретение относится к 5'-уретановым производным АЗТ, имеющим общую формулу где X-NH2, -NHMe, -NHEt,,

Наверх