Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты



Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты
Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты
Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты
Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты
Уретановые производные азт - потенциальные противовирусные препараты

 


Владельцы патента RU 2430103:

Голубева Наталья Александровна (RU)
Волосюк Татьяна Павловна (RU)
Сольев Павел Николаевич (RU)
Кононов Александр Васильевич (RU)
Ясько Максим Владимирович (RU)
Хандажинская Анастасия Львовна (RU)
Бибилашвили Роберт Шалвович (RU)
Шипицын Александр Валерьевич (RU)

Изобретение относится к 5'-уретановым производным АЗТ, имеющим общую формулу

где X=-NH2, -NHMe, -NHEt,

, .

Соединения могут быть использованы как антивирусные агенты, так как обладают низкой токсичностью, способностью эффективно ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS. 2 табл.

 

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к новым производным нуклеозидов - уретановым производным АЗТ. Эти соединения обладают противовирусным действием и могут быть использованы для подавления репродукции вируса иммунодефицита человека.

В настоящее время в медицинской практике используется целый ряд соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ. Среди них различают нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы. Среди производных нуклеозидов наиболее часто применяются 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ, Зидовудин®), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC, Зальцитабин®), 2',3'-дидезоксиинозин (ddI, Диданозин®), 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидин (d4T, Ставудин®) и 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (3ТС, Ламивудин®) [De Clercq, Е., 2002. New development in anti-HIV chemotherapy. Biochim. Biophys. Acta, 1587, 258-275].

Механизм действия перечисленных соединений состоит в том, что после проникновения в инфицированные клетки они подвергаются трифосфорилированию и специфично блокируют синтез ДНК, катализируемый обратной транскриптазой ВИЧ. Высокая изменчивость ВИЧ приводит к быстрому возникновению резистентных штаммов вируса [Groschel, В., Cinatl, J.H., and Cinatl J. Jr., 1997. Viral and cellular factors for resistance against antiretroviral agents. Intervirology, 40, 400-407; Antonelli, G, Turriziani, O., Verri, A., Narciso, P., Ferri, F., D'Offizi, G.; and Dianzini, F., 1996. Long-term exposure to zidovudine affects in vitro and in vivo the efficiency of thymidine kinase. AIDS Res Hum Retrovir., 12, 223-228] и, следовательно, к необходимости смены препарата. К тому же из-за низкой эффективности внутриклеточных превращений используемые препараты требуют высоких доз применения, что вызывает появление выраженных токсических эффектов.

Следствиями токсичности АЗТ являются подавление деятельности клеток спинного мозга, нарушения функции печени и миопатия [Chariot, P., Drogou, I., De Lacroix-Szmania, I., Eliezer-Vanerot, M.C., Chazaud, В., Lombes, A., Schaeffer, A., arid Zafrani, E.S., 1999. Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steanosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondial DNA depletion. J. Hepatol. 30, 156-160; Kellam, P., Boucher, C.A., and Larder, B.A., 1992. Fifth mutations in HIV reverse transcriptase contributes to the development of high level resistance to zidovudine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 1934-1938; Ren, J., Esnouf, R.M., Hopkins, A.L., Jones, E.Y., Kirby, I., Keeling, J., Ross, C.K., Larder, B.A., Stuart, D.I., and Stammers, D.K., 1998. 3'-Azido-3'-deoxythymidine drug resistance mutations in HIV-1 reverse transcriptase can induce long range conformational changes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 9518-9523]. Быстрое выведение АЗТ из организма требует частого приема препарата. Кроме того, при длительном применении АЗТ достаточно быстро образуются резистентные штаммы вируса и лечение теряет эффективность. Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, АЗТ по-прежнему остается наиболее широко применяемым анти-ВИЧ препаратом.

Известен Н-фосфонат АЗТ (Никавир®), одобренный в России для терапии СПИД, менее токсичен, чем АЗТ [Skoblov Yu., Karpenko I., Shirokova E., Popov K., Andronova V., Galegov G., Kukhanova M., 2004. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrohenphosphonate of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Reserch, 63, 107-113]. Действие Никавира основано на способности высвобождать АЗТ, который после внутриклеточного превращения в АЗТ-5'-трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ. По данным фармакокинетических исследований клинические преимущества Никавира объясняются более медленным и плавным нарастанием концентрации АЗТ в крови, чем при приеме собственно АЗТ; при этом Смакс АЗТ из Никавира<Смакс АЗТ из Зидовудина, а Т1/2 АЗТ из Никавира>Т1/2 АЗТ из Зидовудина. Тем не менее токсичность Никавира остается достаточно высокой. Другим недостатком является возникновение резистентности к Никавиру.

К настоящему времени описано много потенциальных депо-форм АЗТ, в частности 5'-эфирные и 5'-карбонатные производные [Parang К., Weibe L.I., Knaus Е.Е. Current Medical Chemistry. 2000. V.7. P.995-1039]. Наиболее близким аналогом заявляемых соединений является 5'-диэтиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин [Hammer К, Hatlelid J, Gritli М, Arukwe J, Klaveness J, Rise F, Undheim K. Ether, carbonate and urethane deoxynucleoside derivatives as prodrugs. Acta Chem Scand. 1996. 50(7):609-22], для которого была показана выраженная анти-ВИЧ активность в клеточной системе. Следует отметить, что фармакокинетические исследования не проводились.

Данным изобретением решается задача создания низкотоксичных производных АЗТ, обладающих способностью проникать внутрь клетки и постепенно высвобождать активный нуклеозид - АЗТ. Это позволит поддерживать внутриклеточную концентрацию препарата, достаточную для проявления терапевтического действия в течение длительного времени и, таким образом, снизить частоту приема и уменьшить побочные эффекты.

Задача решена созданием соединений, 5'-уретановых производных 3'-азидо-3'-дезокситимидина, общей формулы:

где X = остаток аммиака или амина (метиламина, этиламина, морфолина, пиперазина):

X=-NH2, -NHMe, -NHEt, , .

Новые соединения подавляют репродукцию вируса иммунодефицита человека 1-го типа в культуре клеток SEM SS (лимфобластоидная Т-клеточная линия), обеспечивают защиту клеток от цитопатогенного действия вируса и не проявляют токсичности в отношении хозяйских клеток вплоть до крайне высоких концентраций (Таблица). Из полученных экспериментальных данных видно, что исследуемые соединения, не оказывая токсического действия на клетки в эффективных концентрациях (50% токсические дозы на 3-4 порядка превышают 50%-ные ингибирующие дозы) в высокой степени подавляют репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS. Терапевтические индексы исследуемых соединений (IS), определяемые как отношение токсической дозы препарата к его эффективной дозе, сравнимы с таковыми для Н-фосфоната АЗТ. Вирусологические тесты проведены в соответствии со стандартными протоколами.

Предлагаемые нами соединения обладают хорошей растворимостью в воде, чем выгодно отличаются от описанного ранее 5'-диэтиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидина [Hammer К, Hatlelid J, Graitli М, Arukwe J, Klaveness J, Rise F, Undheim K. Ether, carbonate and urethane deoxynucleoside derivatives as prodrugs. Acta Chem Scand. 1996. 50(7):609-22]. Показано также, что заявляемые 5'-уретаны АЗТ хорошо всасываются при пероральном приеме и являются метаболитическими предшественниками АЗТ в организме лабораторных животных (собаки).

Целевые уретановые производные получали по следующей схеме:

Вначале 3'-азидо-3'-дезокситимидин обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом, затем прибавляют водный аммиак или амин (метиламин, этиламин, морфолин, пиперазин и др.). Реакцию проводят в среде апротонного растворителя - диметилформамида, диоксана, ацетонитрила и т.д.

Ниже приведены конкретные примеры, раскрывающие сущность изобретения.

Пример 1.

5'-Морфолинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (1а).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 2 часа при 18°С, добавляли морфолин (1,5 мл, 17 ммоль), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 10% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,91 г (82%) уретана (Ia). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,23 с (3-NH) 7,40 с (1H, Н-6), 6,10 дд (1Н, J=6,2 Гц, 6,9 Гц, Н-1'), 4,45 м (1Н, Н-3'), 4,27 м (2Н, Н-5'), 3,98 м (1Н, Н-4'), 3,55 м, 3,36 м (8Н, морфолин), 2,39 м (2Н, Н-2'), 1,79 д (3Н, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,6 с (С4), 154,2 с (NC(O)O), 150,3 с (С2), 135,9 с (С6), 109,9 с (С5), 83,9 с (С1'), 80,9 с (С4'), 65,7 с (два С-O (морфолин)), 64,2 с (С3'), 60,1 с (С5'), 43,8 с (два C-N (морфолин)), 35,7 с (С2'), 11,9 с (5-Ме).

Пример 2.

5'-Пиперазинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Ib).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (1 г, 3,7 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (97%, 1 г, 6 ммоль). Смесь перемешивали 1 час при 18°С, добавляли пиперазин (0,95 г, 11 ммоль) в диоксане (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на обращеннофазовой колонке (RP-8) с силикагелем (2,5×25 см). Элюировали в градиенте ацетонитрила в воде (от 0% до 40%). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,84 г (60%) уретана (Ib). 1Н ЯМР (D2O): 7,53 с (1Н, Н-6), 6,24 т (1Н, J=6,4 Гц, Н-1'), 4,52 м (2Н, Н-3' и Н-5'а), 4,42 дд (1Н, J=12 и 4,3 Гц, Н-5'b), 4,29 к (1H, J=4,4 Гц, Н-4'), 3,55 уш.с (4Н, 2 CH2-NCO), 2,90 уш.с (4Н, 2 CH2-NH), 2,59 м (2Н, Н-2'), 1,99 с (3Н, 5-СН3).

Пример 3.

5'-Аминокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (1 с).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 3 часа при 18°С, добавляли 32% водный аммиак (7 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 10% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,76 г (78%) уретана (Ic). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,3 с (1Н, 3-NH), 7,43 с (1H, Н-6), 6,62 уш.с (2Н, NH2), 6,12 т (1Н, J=6,5 Гц, Н-1'), 4,40 м (1Н, Н-3'), 4,21 дд (1Н, J=11,8 и 3,4 Гц, Н-5'а), 4,08 дд (1Н, J=11,8 и 5,2 Гц, Н-5'b), 3,98 м (1Н, Н-4'), 2,47 м (1Н, Н-2'а), 2,30 м (1Н, Н-2'b), 1,79 с (3Н, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,8 с (С4), 156,4 с (NC(O)O), 150,5 с (С2), 135,9 с (С6), 110,0 с (С5), 83,8 с (С1'), 81,4 с (С4'), 63,5 с (С3'), 60,9 с (С5'), 35,8 с (С2'), 12,2 с (5-Ме).

Пример 4.

5'-Метиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Id).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при 18°С, добавляли 40% водный метиламин (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте метанола в хлороформе (от 3% до 7% метанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,66 г (65%) уретана (Id). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 11,34 с (1Н, 3-NH), 7,43 д (1H, J=0,9 Гц, Н-6), 7,20 кв (2Н, J=4,7 Гц, MeNH), 6,12 т (1Н, J=6,8 Гц, Н-1'), 4,42 м (1Н, Н-3'), 4,24 дд (1H, J=11,8 и 3,4 Гц, Н-5'а), 4,10 дд (1Н, J=11,8 и 5,2 Гц, Н-5'b), 3,98 м (1Н, Н-4'), 2,59 д (2Н, J=4,4 Гц, MeN), 2,45 м (1Н, Н-2'а), 2,29 м (1Н, Н-2'b), 1,78 д (3Н, J=0,9 Гц, 5-СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,7 с (С4), 156,3 с (NC(O)O), 150,4 с (С2), 135,9 с (С6), 109,9 с (С5), 83,6 с (С1'), 81,2 с (С4'), 63,8 с (С3'), 60,8 с (С5'), 35,8 с (С2'), 27,0 с (Me-N), 12,1 с (5-Ме).

Пример 5.

5'-Этиламинокарбонил-3'-азидо-3'-дезокситимидин (Iе).

К раствору 3'-азидо-3'-дезокситимидина (0,8 г, 3 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали 4 часа при 18°С, добавляли 70% водный этиламин (5 мл), перемешивали 18 часов. Упаривали реакционную массу и хроматографировали на колонке с силикагелем (2×15 см). Элюировали в градиенте этанола в хлороформе (от 0% до 10% этанола). Целевые фракции упаривали, растворяли в воде и лиофилизовали, получали 0,76 г (72%) уретана (Ie). 1Н ЯMP (DMSO-d6): 11,29 с (1H, 3-NH), 7,43 с (1Н, Н-6), 7,24 т (2Н, J=5,3 Гц, EtNH), 6,12 дд (1Н, J=6,9 и 6,5 Гц, Н-1'), 4,41 м (1Н, Н-3'), 4,23 дд (1Н, J=11,8 и 3,7 Гц, Н-5'а), 4,10 дд (1Н, J=11,8 и 5,0 Гц, Н-5'b), 3,99 м (1Н, Н-4'), 3,03 м (2Н, СН2СН3), 2,48 м (1Н, Н-2'а), 2,30 м (1Н, Н-2'b), 1,79 с (3Н, 5-СН3), 1,02 т (3Н, J=7,2 Гц, СН2СН3). 13С ЯМР (DMSO-d6): 163,6 с (С4), 155,6 с (NC(O)O), 150,4 с (С2), 135,8 с (С6), 109,8 с (С5), 83,7 с (С1'), 81,3 с (С4'), 63,7 с (С3'), 60,8 с (С5'), 35,6 с (С2'); 35,1 с (СН2(Et)), 14,9 с (СН3(Et)), 12,1 с (5-Ме).

Пример 6.

Исследование ингибирования репродукции ВИЧ включает культивирование первично инфицированных лимфобластоидных Т-клеток СЕМ SS в присутствии исследуемых соединений, конечные концентрации которых в культуральной среде составляют 0,001-100 мкг/мл, на протяжении одного пассажа - в течение 4 суток.

Ингибирование репродукции ВИЧ в культуре чувствительных клеток определяют по снижению накопления вирусспецифического белка р24 (по данным иммуноферментного анализа), а также по увеличению жизнеспособности клеток в присутствии препарата по сравнению с контролем, определяемому на 4-е сутки культивирования при окрашивании бромидом 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ).

Оценка цитотоксичности соединений.

Цитотоксичность препарата оценивают путем добавления его разведений в бессывороточной среде RPMI-1640 к клеточной суспензии СЕМ SS, помещенной в лунки 96-луночного планшета («Cel-Cult», England), до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°С в течение 4 суток. Посевная концентрация составляет 0,5×106 клеточных частиц в миллилитре. Контролем служат клетки без добавления препарата, вместо которого вносят такое же количество бессывороточной среды. Жизнеспособность клеток подсчитывают на 4 сутки культивирования, пользуясь формазановым методом (прижизненным окрашиванием клеток МТТ). Токсичность различных доз препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля, по полученным результатам строят дозозависимую кривую и определяют концентрацию, на 50% снижающую жизнеспособность клеток (CD50). Исследуемые соединения не оказывают токсического действия на клетки СЕМ SS в эффективных концентрациях. Следует также отметить, что 50% токсичные дозы на 3-4 порядка превышают эффективные дозы в отношении ВИЧ-1 дозы (таблица).

Влияние исследуемых соединений на репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток СЕМ SS исследовано по известной методике.

Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS) считают как отношение 50%-ной токсической концентрации соединения к его 50%-ной эффективной дозе (результаты представлены в таблице). На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия заявляемых соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации ВИЧ-1 в культуре-клеток СЕМ SS, сравнимой с эффективностью Никавира.

Таблица 1
Противовирусная активность уретановых производных АЗТ против ВИЧ-1:
Соединение CD50,
µM
ID50,
µМ
IS
236,6 0,3154 750
Ib 6060 0,632 9583
AZT 29 0,0011 26896

Пример 7.

Собаке весом 12 кг вводили исследуемое вещества орально (в смеси с творогом). Через определенные промежутки времени отбирали пробы крови (1 мл) из бедренной вены. Пробы центрифугировали (10 минут, 2000 об/мин), супернатант отделяли. Из супернатанта отбирали аликвоты (0,25 мл), добавляли оксетан (0,25 мкг, как внутренний стандарт) и метанол (0,75 мл). Полученную смесь центрифугировали 3 минуты при 5000 об/мин. Супернатант отделяли и упаривали в токе воздуха при 40°С, к остатку добавляли воду (1 мл). Аликвоты (20 мкл) анализировали методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Gynkotec, Германия; аналитическая колонка Ultrasphere ODC «Beckman» USA. Элюент: 6% ацетонитрил в 0,1% Н3РO4 (рН 2,1) в присутствии 0,15% триэтиламина. Детекция при λmax 265 нм, температура 30°С. Фармакокинетические параметры, полученные в результате анализа данных, приведены в таблице 2.

Таблица 2
Фармакокинетические параметры азидотимидина после введения собаке внутрь 250 мг АЗТ, 250 мг Никавира, 630 мг 1а.
соединение Основные фармакокинетические параметры по наблюдаемому в плазме крови АЗТ
Cмакс
мг/л
Тмакс
час
Т1/2,
час
AUC
мг. ч/л
Ia 1,0 8,0 12 5,2
никавир 1,89 4,0 7,2 16,6
АЗТ 9,77 2,5 5,2 58,8

Таким образом, показано, что заявленные соединения обладают низкой токсичностью, способны эффективно ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток СЕМ SS и генерировать АЗТ в организме млекопитающих, обеспечивая плавное нарастание его концентрации в крови.

5'-Уретановые производные АЗТ, имеющие общую формулу

где X=-NH2, -NHMe, -NHEt, , .



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пиримидиновому нуклеозидному соединению общей формулы (1), в которой один из Х и Y является цианогруппой, а другой - водородом; R1 представляет собой водород, (R3)(R4)(R5)Si- или карбонильную группу, включающую алкил, монозамещенный аминогруппой; R2 представляет собой водород или (R6)(R 7)(R8)Si- при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом; или R 1 и R2 вместе образуют 6-членную циклическую группу -Si(R9)(R10)-, где каждый R 9 и R10 представляет собой линейный или разветвленный алкил; R3, R4 и R5 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, или циклоалкил; R6, R7 и R 8 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкил или фенил, или к его фармакологически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения 2'-дезокси- -L-тимидина, включающему взаимодействие 5'-O-тритил- или 5'-O-диметокситритил-защищенного 2,2'-ангидро-1- -L-арабинофуранозилтимина с восстановителем RedAl и комплексообразующим агентом 15-краун-5-эфиром в полярном растворителе 1,2-диметоксиэтане (DME) или тетрагидрофуране (ТГФ) с получением 5'-O-тритил- или 5'-O-диметокситритил-защищенного 2'-дезокси-(3-L-тимидина, подвергающегося при необходимости удалению защиты.

Изобретение относится к способу получения обогащенного -аномером 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина формулы (I), который включает стадии: (i) взаимодействие обогащенного -аномером соединения 1-галогенрибофуранозы формулы (III) с нуклеиновым основанием формулы (IV) в растворителе с получением обогащенного -аномером нуклеозида формулы (II) при постоянном удалении образующегося в процессе реакции силилгалогенида формулы (V) дистилляцией с использованием носителя или пропусканием инертного газа через реакционную смесь и (ii) удаление защитной группы из обогащенного -аномером нуклеозида формулы (II).

Изобретение относится к (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиду ( -D или -L), где Х обозначает О; R1 и R7 независимо обозначают Н; R3 обозначает водород и R 4 обозначает NH2; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения эффективного количества -L-2'дезокси-нуклеозида формулы I или II для производства лекарственного средства для лечения гепатита В, содержащих их фармацевтических композиций и способов лечения гепатита В.

Изобретение относится к производным 2'-амино-2'-дезоксинуклеозидов, имеющим формулу где R = Н, алкил, аминоалкил, R1 = (R2 NR3), где R2 и/или R3 = Н, ОН, NH2, алкил, бензил, при условии, что R не представляет собой Н или метил, когда R2 и R3 = Н.

Изобретение относится к производным гемцитабина формулы (I), где R1, R2, R3 независимо выбирают из водорода и C18 и С20 насыщенных и мононенасыщенных ацильных групп, при условии, что R1, R2, R3 не могут все быть водородом.

Изобретение относится к химии нуклеозидов, в частности к усовершенствованному способу получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина (азидотимидина, AZT), применяемого в медицине как противовирусный препарат для лечения больных, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим CCR2B антагонистической активностью, и к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к пищевому продукту для пациентов с ВИЧ. .

Изобретение относится к соединениям, описываемых структурной формулой в которой: R1 выбран из группы, включающей R9-фенил и R2 выбран из группы, включающей Н и (С 1-С6)-алкил; R3 выбран из группы, включающей (С1-С6)-алкил, (С1 -С6)-алкокси-(С1-С6)-алкил- и R9-(C6-С10)-арил; R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей Н и (С1-С6)-алкил; R8 выбран из группы, включающей и ; R9 означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Н, галоген и -CF3; R10 выбран из группы, включающей Н и (С1 -С6)-алкил; R11 является (С3 -С10)-циклоалкил-S(O2)-; R15 и R16 независимо являются (С1-С6 )-алкилом; R17 является R20O-; R20 выбран из группы, включающей Н и (С1-С6 )-алкил-(С6-С10)-арил; Q является N; Z является СН; n равно 0; s равно 2; и t равно 2.

Изобретение относится к новым 5-замещенным пиримидинам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым аддитивным солям, возможно, в виде их стереохимически изомерной формы, обладающих антивирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям возможно в виде стереохимически изомерной формы, обладающим антивирусной активностью в отношении ВИЧ-инфекции, в частности, обладающих свойствами ингибитора ВИЧ и предназначенных для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой оральную фармацевтическую препаративную форму для лечения и/или предупреждения рака, которая включает (i) капсулу и (ii) ядро, включающее кристаллический 2'-циано-2'-дезокси-N 4-пальмитоил-1- -D-арабинофуранозилцитозин и жидкий носитель, выбранный из масла триглицерида со средней длиной цепи и полигликолизированного глицерида.
Наверх