Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот



Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот
Новые депо-формы зидовудина и ламивудина на основе производных фосфоновых кислот

 


Владельцы патента RU 2430104:

Голубева Наталья Александровна (RU)
Волосюк Татьяна Павловна (RU)
Кононов Александр Васильевич (RU)
Ясько Максим Владимирович (RU)
Хандажинская Анастасия Львовна (RU)
Бибилашвили Роберт Шалвович (RU)
Куханова Марина Александровна (RU)
Шипицын Александр Валерьевич (RU)

Изобретение относится к динуклеозидным эфирам фосфоновых кислот, которые могут быть использованы как антивирусные агенты формулы:

где Azt - остаток 3'-азидо-3'-дезокситимидина,

3ТС - остаток 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина,

R = электронно-акцепторная группа, например СlСН2-, CH3C(O)CH2-, H2NCO, PhCH2CH2HNCO-,

PhOCH2, СН3ОСН2-, N3CH2-.

Технический результат - получение новых антивирусных агентов. 2 табл.

 

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к применению новых производных нуклеозидов, а именно, динуклеозидных эфиров фосфоновых кислот для подавления репродукции вирусов.

В настоящее время в медицинской практике используется целый ряд соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ. Среди них различают нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы. Среди производных нуклеозидов наиболее часто применяются 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ, Зидовудин®) и 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (3ТС, Lamivudine®) [De Clercq, Е., 2002. New development in anti-HIV chemotherapy. Biochim. Biophys. Acta, 1587 258-275].

Механизм действия указанных соединений состоит в том, что после проникновения в инфицированные клетки они подвергаются трифосфорилированию и специфично блокируют синтез ДНК, катализируемый обратной транскриптазой ВИЧ. Высокая изменчивость ВИЧ приводит к быстрому возникновению резистентных штаммов вируса [Groschel, В., Cinatl, J.H., and Cinatl J. Jr., 1997. Viral and cellular factors for resistance against antiretroviral agents. Intervirology, 40, 400-407; Antonelli, G, Turriziani, O., Verri, A., Narciso, P., Ferri, F., D'Offizi, G., Dianzini, F., 1996. Long-term exposure to zidovudine affects in vitro and in vivo the efficiency of thymidine kinase. AIDS Res. Hum. Retrovir., 12, 223-228], и, следовательно, к необходимости смены препарата. К тому же из-за низкой эффективности внутриклеточных превращений используемые препараты требуют высоких доз применения, что вызывает появление выраженных токсических эффектов.

Так, например, следствиями токсичности АЗТ являются подавление деятельности клеток спинного мозга, нарушения функции печени и миопатия [Chariot, P., Drogou, 1, De Lacroix-Szmania, I., Eliezer-Vanerot, M.C., Chazaud, В., Lombes, A., Schaeffer, A., and Zafrani, E.S., 1999. Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steanosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondial DNA depletion. J. Hepatol. 30, 156-160; Kellam, P., Boucher, C.A., and Larder, B.A., 1992. Fifth mutations in HIV reverse transcriptase contributes to the development of high level resistance to zidovudine. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 1934-1938; Ren, J., Esnouf, R.M., Hopkins, A.L., Jones, E.Y., Kirby, I, Keeling, J., Ross, C.K., Larder, B.A., Stuart, D.I., Stammers, D.K., 1998. 3'-Azido-3'-deoxythymidine drug resistance mutations in HIV-1 reverse transcriptase can induce long-range conformational changes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 95, 9518-9523]. Быстрое выведение АЗТ из организма требует частого приема препарата. Кроме того, при длительном применении АЗТ достаточно быстро формируются резистентные штаммы вируса и лечение теряет эффективность. Другие антивирусные препараты нуклеозидной природы обладают сходными побочными эффектами. Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, АЗТ по-прежнему остается наиболее широко применяемым анти-ВИЧ препаратом.

Одним из способов улучшения фармакологических свойств антивирусных агентов является создание их депо-форм (латентных форм), то есть таких производных, которые после попадания в организм подвергаются химическим или ферментативным биотрансформациям, высвобождая активное соединение. В настоящее время описаны различные депо-формы нуклеозидных антивирусных препаратов [Parang К., Weibe L.I., Knaus Е.Е. // Current Medical Chemistry. 2000. V.7. P.995-1039.]. В частности Н-фосфонат АЗТ (Никавир®), одобренный в России для терапии СПИД, менее токсичен, чем АЗТ [Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrohenphosphonate of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Research 63 (2004), 107-113]. По данным фармакокинетических исследований, клинические преимущества Никавира объясняются более медленным и плавным нарастанием концентрации АЗТ в крови, чем при приеме собственно АЗТ; при этом Смакс АЗТ из Никавира<Смакс АЗТ из Зидовудина, а Т1/2 АЗТ из Никавира>T1/2 АЗТ из Зидовудина [Y. Skoblov et al. / Antiviral Research 63 (2004) 107-113]. Тем не менее, токсичность Никавира остается достаточно высокой. Другим недостатком является возникновение резистентности к Никавиру.

Еще один путь повышения эффективности анти-ВИЧ терапии - это использование комбинации (или коктейля) противовирусных препаратов. Наиболее известный из «комбинированных» препаратов - это комбивир, таблетки которого в качестве активного вещества содержат 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина®. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Клинические наблюдения in vivo показывают, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Данным изобретением решена задача создания низко токсичных динуклеозидных эфиров фосфоновых кислот, обладающих способностью постепенно высвобождать активные нуклеозиды в организме. Это позволит поддерживать постоянную внутриклеточную концентрацию двух препаратов в течение длительного времени и таким образом снизить разовую дозу препарата и/или частоту приема и уменьшить побочные эффекты.

Первые соединения подобной структуры, а именно бис-азидодезоксити-мидинметилфосфонат и бис-дидезоксицитидинметилфосфонат, были синтезированы группой Имбаха в 1990 году [Puech F, Gosselin G, Balzarini J, Good SS, Rideout JL, De Clercq E, Imbach JL. Synthesis and biological evaluation of dinuc-leoside methylphosphonates of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 2',3'-dideoxycytidine. Antiviral Res. 1990 Jul; 14(1): 11-23], однако эти метилфосфонаты оказались слишком стабильными и не гидролизовались ни в клеточных культурах, ни в организмах животных. В 1995 году Крис Меер и др. впервые показали, что ди-нуклеозид-альфа-гидроксифосфонаты, несущие два одинаковых нуклеозида, могут выступать в качестве эффективной депо-формы [Meier С, Habel L, Laux W, De Clercq E, Balzarini J. Homo dinucleoside-ct-hydroxyphosphonate diesters as prodrugs of the antiviral nucleoside analogues 2',3'-dideoxythymidine and 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Nucleosides&Nucleotides, 1995; 14(3-5):759-762]. Эти два примера наглядно показывают важность структуры заместителя R.

Задача решена созданием соединений общей формулы:

где Azt - остаток 3'-азидо-3'-дезокситимидина, 3ТС - остаток 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина, R=электронно-акцепторная группа, например С1СН2-, CH3C(O)CH2-, H2NCO-, PhCH2CH2HNCO-, , PhOCH2-, СН3ОСН2- или N3CH2-.

Новые соединения подавляют репродукцию вируса иммунодефицита человека в культуре перевиваемых лимфоцитов МТ-4, обеспечивают защиту клеток от цитопатогенного действия вируса и не проявляют токсичности в отношении хозяйских клеток вплоть до крайне высоких концентраций (табл.1). Из полученных экспериментальных данных видно, что исследуемые соединения, не оказывая токсического действия на клетки в эффективных концентрациях (50%-ные токсические дозы на 2-4 порядка превышают 50%-ные ингибирующие дозы), в высокой степени подавляют репродукцию вируса иммунодефицита в культуре клеток МТ-4. Терапевтические индексы исследуемых соединений (IS), определяемые как отношение токсической дозы препарата к его эффективной дозе, сравнимы с таковыми для АЗТ и Никавира. Вирусологические тесты проведены в соответствии с описанными ранее протоколами.

Целевые фосфонаты получали по следующей схеме:

Ниже приведены конкретные примеры, раскрывающие сущность изобретения.

Пример 1

Общая методика синтеза фосфонатов (II)

К раствору фосфонатов (I), полученных по методу [Широкова Е.А., Ясько М.В., Хандажинская А.Л., Иванов А.В., Январев Д.В., Скоблов Ю.С., Проняева Т.Р., Федюк Н.В., Покровский А.Г., Куханова М.К. Новые производные 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фосфономуравьиной кислоты, Биоорган. Химия, 2004, 30, №3, 273-280.] (0,2 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли соответствующий нуклеозид (0,4 ммоль), охлаждали до 0°С и прибавляли TPSC1 (0,6 ммоль). Реакционную массу перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке (2×25 см) с силикагелем, элюировали в градиенте концентраций метанола в хлороформе (0→10%). Фракции, содержащие целевые продукты (II), упаривали досуха в вакууме.

5'-Хлорометилфосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIа). Получен с выходом 29%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,89 (1Н, д, J 4,1, Н-6 (3ТС)), 7,48 (1Н, 2 с, Н-6 (Azt)), 6,32 (1Н, т, Н-1', J 5,3 (3ТС)), 6,15 (2Н, т, J 6,6 Н-1' (Azt)), 5,49 (1Н, уш.с, Н-4' (3ТС)), 4,54-4,41 (5Н, м, Н-3', Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,07 (1Н, уш.с, Н-4' (Azt)), 3,95 и 3,92 (2Н, 2д, J 10,6 и 11,2, СН2Сl), 3,60 и 3,12 (2Н, 2 м, Н-2' (3ТС)), 2,55-2,34 (2Н, м, Н-2' (Azt)), 1,89 и 1,88 (3Н, 2 с, 5-СН3). 31Р-ЯМР (CD3OD): 23,5 с и 23,1 с.

5'-(2-Оксопропил)фосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIb). Получен с выходом 51%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,87 (1H, д, J 4,1, Н-6 (3ТС)), 7,47 (2Н, 2 с, J 1,2, Н-6 (Azt)), 6,12 (2Н, 2 т, J 6,5, Н-1'(Azt)), 5,47 (1H, м, Н-4' (3ТС)), 4,52-4,40 (3Н, м, Н-3' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,23 (2Н, м, Н-5' (Azt)), 3,99 (2Н, м, Н-4'), 3,58 (1Н, м, Н-2'а (3ТС), 3,42 (2Н, д, J 21,8, СН2-Р), 3,10 (2Н, 2 м, Н-2'b (3ТС)), 2,31-2,45 (4Н, м, Н-2'), 2,21 (3Н, с, СН3С(O)), 1,78 (6Н, с, 5-СН3). 31Р-ЯМР (DMSO-d6): 23,12 с и 23,34 с.

5'-Аминокарбонилфосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIc). Получен с выходом 27%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,70 (1Н, м, Н-6 (3ТС)), 7,47 (1H, 2 с, Н-6 (Azt)), 6,23 (1Н, т, Н-1', J 5,6 (3ТС)), 6,13 (2Н, т, J 6,6, Н-1' (Azt)), 5,76 (1Н, д, J 7,4, Н-5' (3ТС)), 5,38 (1Н, м, Н-4' (3ТС)), 4,49 (1Н, м, Н-3' (Azt)), 4,38-4,30 (4Н, м, Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,04 (1Н, уш.с, Н-4' (Azt)), 3,07-3,02 (2Н, м, Н-2' (3ТС)), 2,39-2,34 (2Н, м, Н-2' (Azt)), 1,78 (3Н, 2 с, 5-СН3). 31Р-ЯМР (CD3OD): 1,99 с и 2,31 с.

5'-Фенилэтиламинокарбонилфосфоно-3,-азидо-3'-дезокситимидилил(5,-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IId). Получен с выходом 36%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,85 (1Н, м, Н-6 (3ТС)), 7,46 (1Н, с, Н-6 (Azt)), 7,29-7,18 (5Н, м, Ph) 6,37 (1Н, т, J 5,3, Н-1' (3ТС)), 6,12 (1Н, т, J 6,5, Н-1' (Azt)), 5,94 (1Н, д, J 7,5, Н-5' (3ТС)), 5,47 (1Н, м, Н-4' (3ТС)), 4,45-4,31 (6Н, м, Н-3', Н-4' и Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,04 (2Н, м, CH2N), 3,52 (1Н, м, Н-2'а (3ТС)), 3,15 (1Н, м, Н-2'b (3ТС)), 2,85 (2Н, т, J 7,2, СН2Ph, 2,45 (2Н, м, Н-2' (Azt)), 1,88 (3Н, с, 5-СН3 (Azt)). 31Р-ЯМР (CD3OD): 1,21 с и 1,28 с.

5'-Морфолинокарбонилфосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIе). Получен с выходом 47%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,81 (1H, м, Н-6 (3ТС)),7,25 (1Н, 2 с, Н-6 (Azt)), 6,32 (1Н, т, J 5,3, Н-1' (3ТС)), 6,06 (1Н, т, J 6,6, Н-1' (Azt)), 5,76 (1H, м, Н-5 (3ТС)), 5,36 (1Н, м, Н-4' (3ТС)), 4,40 (1Н, м, Н-3' (Azt)), 4,38-4,30 (4Н, м, Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,02, 3,96, 3,71, 3,65 (9Н, 4 м, морфолин и Н-4' (Azt)), 2,53-2,38 (2Н, м, Н-2'), 1,91 (3Н, с, 5-СН3). 31Р-ЯМР (CD3OD): 2,11 с и 1,96 с.

5'-Феноксиметилфосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIf). Получен с выходом 39%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,84 и 7,82 (1Н, 2 д, J 5, Н-6 (3ТС)), 7,51 и 7,49 (1Н, 2 д, J 0,9, Н-6 (Azt)), 7,34-7,26 (2Н, м, o-PhO), 7,05-6,94 (3Н, м, m- и p-PhO), 6,32 и 6,31 (1Н, 2 т, J 6, Н-1' (3ТС)); 6,14 (1Н, т, J 7,5, Н-1' (Azt)), 5,86 и 5,85 (1Н, 2 д, Н-5), 5,44 (1Н, м, Н-4' (3ТС)), 4,54-4,41 (7Н, м, Н-3' (Azt), Н-5' (Azt), РСН2O и Н-5' (3ТС)), 4,08 (1Н, уш.с, Н-4' (Azt)), 3,48 и 3,12 (2Н, 2 м, Н-2' (3ТС)), 2,51-2,38 (2Н, м, Н-2' (Azt)), 1,83 и 1,81 (3Н, 2 д, 5-СН3 (Azt)). 31Р-ЯМР (CD3OD): 24,1 с и 23,4 с.

5'-Метоксиметилфосфоно-3,-азидо-3'-дезокситимидилил(5'-5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIg). Получен с выходом 31%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,84 (1H, м, Н-6 (3ТС)), 7,48 (1Н, с, Н-6 (Azt)), 6,35 (1Н, т, J 5,3, Н-1' (3ТС)), 6,14 (1Н, т, J 6,5, Н-1' (Azt)), 5,92 (1Н, д, J 7,5, Н-5 (3ТС)), 5,46 (1Н, м, Н-4' (3ТС)), 4,44-4,30 (5Н, м, Н-3' и Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,27 (1Н, м, Н-4' (Azt)), 4,07 и 4,05 (2Н, 2д, J 8,7, СН2-Р), 3,50 (1Н, м, Н-2'а (3ТС)), 3,44 (3Н, d, J 0,9, CH3O), 3,14 (1H, м, Н-2'b (3ТС)), 2,47 (2Н, м, Н-2' (Azt)), 1,89 (3Н, с, 5-СН3 (Azt)). 31Р-ЯМР (CD3OD): 24,7 с и 24,1 с.

5'-Азидометилфосфоно-3'-азидо-3'-дезокситимидилил(5',5')-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (IIh). Получен с выходом 65%. 1Н-ЯМР (CD3OD): 7,83 (1Н, м, Н-6 (3ТС)), 7,49 и 7,45 (1H, 2 с, J 1,2, H-6(Azt)), 6,34 (1Н, т, J 5,4, Н-1' (3ТС)), 6,13 и 6,07 (2Н, 2 т, J6,5, Н-1' (Azt)), 5,92 (1Н, д, J 7,5, Н-5 (3ТС)), 5,44 (1H, м, Н-4' (3ТС)), 4,35 (5Н, м, Н-3', Н-5' (Azt) и Н-5' (3ТС)), 4,06 (2Н, м, Н-4' (Azt)), 3,93 и 3,90 (2Н, 2д, J 11,8, СН2-Р), 3,50 и 3,15 (2Н, 2 м, Н-2' (3ТС)), 2,41 (2Н, м, H-2' (Azt)). 31Р-ЯМР (CD3OD): 25,3 с и 24,9 с.

Пример 2

Исследование ингибирования репродукции ВИЧ включает культивирование первично инфицированных лимфоидных клеток линии МТ-4 в присутствии исследуемых соединений, конечные концентрации которых в культуральной среде составляют 0,001-100 мкг/мл, на протяжении одного пассажа - в течение 4 суток.

Ингибирование репродукции ВИЧ в культуре чувствительных клеток определяют по снижению накопления вирусспецифического белка р24 (по данным иммуноферментного анализа), а также по увеличению жизнеспособности клеток в присутствии препарата по сравнению с контролем, определяемому на 4 сутки культивирования при окрашивании бромидом 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ).

Оценка цитотоксичности соединений

Цитотоксичность препарата оценивают путем добавления его разведений в бессывороточной среде RPMI-1640 к клеточной суспензии МТ-4, помещенной в лунки 96-луночного планшета ("Cel-Cult", UK), до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°С в течение 4 суток. Посевная концентрация составляет 0,5×106 клеточных частиц в миллилитре. Контролем служат клетки без добавления препарата, вместо которого вносят такое же количество бессывороточной среды. Жизнеспособность клеток подсчитывают на 4 сутки культивирования, пользуясь формазановым методом (прижизненным окрашиванием клеток МТТ). Токсичность различных доз препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля, по полученным результатам строят дозозависимую кривую и определяют концентрацию, на 50% снижающую жизнеспособность клеток (CD50). Исследуемые соединения не оказывают токсического действия на клетки МТ-4 в эффективных концентрациях. Следует также отметить, что 50%-ные токсичные дозы на 2-4 порядка превышают эффективные в отношении ВИЧ-1 дозы (табл. 1).

Влияние исследуемых соединений на репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 исследовано по известной методике.

Терапевтический индекс или индекс селективности (IS) считают как отношение 50%-ной токсической концентрации соединения к его 50%-ной эффективной дозе (результаты представлены в табл. 1). На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия заявляемых соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4, сравнимой с эффективностью Никавира.

Пример 3

Тестируемое соединение (10 мкг) добавляли к 1 мл крови собаки, стабилизированной гепарином. Инкубировали при 37°С в течение 6 часов. Пробы отбирали каждый час, центрифугировали (10 минут, 2000 об/мин), супернатант отделяли. Из супернатанта отбирали аликвоты (0,25 мл), добавляли оксетан (0,25 мкг как внутренний стандарт) и метанол (0,75 мл). Полученную смесь центрифугировали 3 минуты при 5000 об/мин. Супернатант отделяли и упаривали в токе воздуха при 40°С, к остатку добавляли воду (1 мл). Аликвоты (20 мкл) анализировали методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Gynkotec, Германия; аналитическая колонка Ultrasphere ODC "Beckman" USA. Элюент: 6% ацетонитрил в 0,1% Н3РО4 (рН 2,1) в присутствии 0,15% триэтиламина. Детекция при λmax 265 нм, температура 30°С. Данные, полученные в результате анализа, приведены в табл. 2.

Таблица 1
Анти-ВИЧ активность препаратов в культуре клеток МТ-4, инфицированных ВИЧ-1 ГКВ-4046 (добавление препаратов после адсорбции вируса)
Соединение CD50, mM PD50, mМ По ингибированию накопления р24
ID50, mМ IS
>>2,6 <0,0258 0,258 >10016
>2,1 <0,0465 0,536 >3920
AZT 0,142 <0,0374 0,037 3838
Никавир 0,184 <0,0262 0,131 1405
Таблица 2
Данные по гидролизу заявляемых соединений в плазме крови собаки после добавления в 1 мл крови 10 мкг тестируемых соединений (продукты гидролиза АЗТ, 3ТС и соответствующие фосфонаты I)
соединение Т1/2 часы
IIа ~6
IIe 0,5
IIf >6
Никавир 3

Таким образом, показано, что исследуемые соединения обладают низкой токсичностью и способностью эффективно ингибировать репродукцию вируса иммунодефицита в культуре клеток МТ-4. Кроме того, заявляемые соединения способны генерировать смесь АЗТ и 3ТС в организме млекопитающих, обеспечивая плавное нарастание их концентраций в крови.

Динуклеозидные эфиры фосфоновых кислот, имеющие общую формулу

где Azt - остаток 3'-азидо-3'-дезокситимидина, 3ТС - остаток
2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина, R = электронно-акцепторная группа, например СlСН2-, CH3C(O)CH2-, H2NCO-, PhCH2CH2HNCO-,
, PhOCH2-, СН3ОСН2-, N3CH2-.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 5'-фосфорсодержащим производным 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина общей структурной формулы, приведенной ниже, где R=Н, NH2-C(O)-. .

Изобретение относится к комбинации, по меньшей мере, двух описанных здесь пролекарств. .
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению нуклеозид-5'-трифосфатов, меченных фосфором-32 (фосфором-33) в альфа-положении, и может быть использовано для исследований в области молекулярной биологии, генетики и медицинской биохимии.

Изобретение относится к новым 5'-фосфонатам АЗТ общей формулы (I), обладающим анти-ВИЧ активностью и применению 5'-фосфонатов АЗТ в качестве активного компонента для приготовления лекарственных средств, обладающих анти-ВИЧ активностью.

Изобретение относится к новому соединению 5'-холинфосфат 3'-азидо-3'-дезокситимидину формулы I, обладающему противовирусной активностью. .

Изобретение относится к ациклическим нуклеозидфосфонатным производным формулы (1) где - одинарная или двойная связь; R1 - водород; R 2, R3 - водород или C1-С7 -алкил; R7 и R8 - водород или С1 -С4-алкил; R4 и R5 - водород или C1-C4-алкил, возможно замещенный одним или более галогенами, или -(СН2)m-OC(=О)-R 6, где m - целое число от 1 до 5 и R6 - С1-С7-алкил или 3-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и О; Y - -О-, -CH(Z)-, =C(Z)-, -N(Z)-, где Z - водород, гидрокси или галоген или С1-С7-алкил; Q (см.

Изобретение относится к фосфорамидатам нуклеозидных аналогов, включающим 5'-фосфодиморфолидат 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидина (формула I) и фосфорамидаты 3'-азидо-3'-дезокситимидина (формулы II и III), ингибирующим активность репродукции вируса иммунодефицита человека.

Изобретение относится к новым противовирусным производным 5'-Н-фосфоната 3'-азидо 3'-дезокситимидина общей формулы I где R представляет собой изопропил, неопентил или циклогексил, и содержащим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины и касается новых биологически активных соединений, а именно солей 5'-аминокарбонилфосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора РНК полимеразы HCV NS5B, и к способам их получения. Соединения могут быть использованы для лечения и профилактики вирусных инфекций, включая гепатит C, возможно с дополнительными агентами, выбранными из ингибитора инозин-5-монофосфата дегидрогеназы, например Рибамидина, ингибитора протеазы гепатита С NS3, например Asunaprevir (BMS-650032), ингибитора протеазы гепатита С NS3/4A, например Sofosbuvir (TMC435), ингибитора РНК-полимеразы NS5A, например Daclatasvir (BMS-790052) или Ledipasvir (GS-5885). В общей формуле 1 R1 представляет собой C1-C4алкил; R2 и R3 представляют собой фтор, или R2 представляет собой фтор, а R3 представляет собой метил; один из R4 и R5 представляет собой водород, а другой из R4 и R5 представляет собой C1-C6ацил, необязательно замещенный α-аминоацил, выбранный из группы, включающей (диметиламино)ацетил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пропилкарбонил, 1-метилпирролидин-2-карбонил, 1-метилпиперидин-3-карбонил и 1-метилпиперидин-4-карбонил, R6 представляет собой водород, метил, метокси или галоген. 12 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 14 пр.

Изобретение относится к соединениям для лечения гепатита С формулы I: его стереоизомерным формам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород, нафтил или фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и C1-C6алкила; R3 и R4 представляют собой водород или C1-C6алкил; R5 представляет собой C1-C10алкил, необязательно замещенный C1-C6алкоксигруппой, C3-C7циклоалкил или бензил; R8 представляет собой водород. Предложены новые эффективные против гепатита С соединения и композиции на их основе. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр., 1 табл.

Изобретение относится к С3алкиловым эфирам (S)-2-{[(2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами нуклеозидных ингибиторов РНК-полимеразы HCV NS5B и могут найти применение для лечения и профилактики вирусных заболеваний, таких как гепатит C. В формуле 1 R1 представляют собой С1-С4алкил. Фармацевтическая композиция на основе соединения формулы 1 может дополнительно содержать ингибитор РНК-полимеразы NS5A, такой как Рибавирин, Рибамидин или гидрохлорид метилового эфира [(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)пирролидин-2-ил-3H-имидазол-4-ил]бута-1,3-диинил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]}-карбаминовой кислоты (AV-4025). 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.
Наверх