Тиазолилдигидрохиназолины
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора PI3-киназы. В общей формуле (I)
А обозначает N, Ra обозначает С1-С8алкил, фенил, замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей галоген и C1-С6галогеналкил, Rb обозначает водород, R1 обозначает водород или С1-С8алкил, R2 обозначает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей: C1-С8алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C1-С6алкоксигруппы, -(CO)-O-C1-С6алкила, N(С1-С6алкил)2; 6-членный гетероциклоалкил, включающий атом азота в качестве гетероатома, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из оксогруппы и фенила; (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода)-С1-С4алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из -(СО)-О-С1-С6алкила, C1-С6алкила, -(СО)-О-бензила, оксогруппы, бензила, замещенного C1-С6алкилом, 6-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов; фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из 6-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного -(СО)-О-С1-С6алкилом, (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C1-С6алкилом)-С1-С4алкила, необязательно замещенного оксогруппой, -(C1-С4алкил)-NR7-(CO)-O-C1-С6алкила; фенил-С1-С5алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из NH2, N(С1-С6алкил)2, C1-С6алкила, N(C1-С6алкил)2-C1-С6алкила, OR7, OCF3, галоС1-С6алкила, CN, SO2R7, NR7COR8, CONH2, NR7-(СО)О-С1-С6алкила; -(C1-С4алкил)-NR7-(CO)O-C1-С6алкила, 5-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, (5-6-членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода), необязательно замещенного оксогруппой, (5-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, С1-С6алкила)-С1-С4алкила, -С(О)-NH-(С3-С8циклоалкил), -С(О)-NH-(С1-С6алкил), -C(O)-N(C1-С6алкил)2, COR7, NR7(CO)NR8R9; (5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода)-С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, CN и ОН; (9-членный гетероарил, включающий атом азота в качестве гетероатома)-С1-С4алкил; С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный 5-членным гетероциклоалкилом, включающим 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный оксогруппой; С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С4алкила-(СО)OR8, NR(CO)OR8; 1,3-бензодиоксол-С1-С4алкил; 1,4-бензодиоксан-С1-С4алкил; изоиндолин-С1-С4алкил, замещенный 1 заместителем CO-NH2; или R1 и R2 совместно образуют пяти-, шестичленное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН, C1-С6алкила, (CO)OR8, (С1-С4алкил)-(СО)OR8, NR7(CO)OR8, -(С1-С4алкил)-NR7(СО)OR8, NR7COR8, -(C1-С4алкил)-NR7COR8, -NH-C(O)CF3, -СН(ОН)-фенила, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)CH2NR8R8, -NR7(SO2)R8, фенила, необязательно замещенного C1-С6алкокси, ОН, 9-10-членного бициклического гетероарила, включающего 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного оксогруппой фенила, замещенного гидроксигруппой, -СН2-изохинолина, замещенного оксогруппой, 5-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенного оксогруппой, -СН2-О-(фенил, замещенный 3 заместителями, независимо выбранными из галогена и амино); или R1 и R2 совместно образуют насыщенную девяти-одинадцатичленную спироциклическую систему с 1-2 дополнительными гетероатомами азота, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из -С1-С6алкила, ОН, оксогруппы и фенила; или R2 обозначает остаток, выбранный из группы остатков общих формул: ,
,
,
,
,
,
где X обозначает С1-С7алкилен, Q обозначает С1-С7алкилен, R3, R4 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С1-С6алкилом, фенил, замещенный С1-С4алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, (С3-С8циклоалкил)-С1-С4алкил-, или R3, R4 совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома, R7, R8, R9 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, С3-С8циклоалкил, C1-С6галоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил-, С1-С4алкокси-С1-С4алкил-. Изобретение также относится к применению соединений изобретения для приготовления лекарственного средства и к фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. 3 н.и 7 з. п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы (I)
,
в которой А обозначает N,
Ra обозначает C1-С8алкил, фенил, замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей галоген и C1-С6галогеналкил,
Rb обозначает водород,
R1 обозначает водород или С1-С8алкил,
R2 обозначает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей:
С1-С8алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из C1-С6алкоксигруппы, -(СО)-О-С1-С6алкила, N(C1-С6алкил)2;
6-членный гетероциклоалкил, включающий атом азота в качестве гетероатома, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из оксогруппы и фенила;
(5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода)-С1-С4алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из -(СО)-О-С1-С6алкила, С1-С6алкила, -(СО)-О-бензила, оксогруппы, бензила, замещенного С1-С6алкилом, 6-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов;
фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из 6-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного -(СО)-О-С1-С6алкилом, (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С1-С6алкилом)-С1-С4алкила, необязательно замещенного оксогруппой, -(С1-С4алкил)-NR7-(СО)-О-С1-С6алкила;
фенил-С1-С5алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из NH2, N(C1-С6алкил)2, C1-С6алкила, N(С1-С6алкил)2-С1-С6алкила, OR7, OCF3, галоС1-С6алкила, CN, SO2R7, NR7COR8, CONH2, NR7-(CO)O-C1-С6алкила; -(C1-С4алкил)-NR7-(CO)O-C1-С6алкила, 5-членного гетероарила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, (5-6-членного гетероциклоалкила, включающего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода), необязательно замещенного оксогруппой, (5-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксогруппы, С1-С6алкила)-С1-С4алкила, -С(О)-NH-(С3-С8циклоалкил), -С(О)-NH-(С1-С6алкил), -C(O)-N(C1-С6алкил)2, COR7, NR7(CO)NR8R9;
(5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода)-С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, CN и ОН;
(9-членный гетероарил, включающий атом азота в качестве гетероатома)-С1-С4алкил;
С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный 5-членным гетероциклоалкилом, включающим 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный оксогруппой;
С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С4алкила-(СО)OR8, NR(CO)OR8;
1,3-бензодиоксол-С1-С4алкил;
1,4-бензодиоксан-С1-С4алкил;
изоиндолин-С1-С4алкил, замещенный 1 заместителем CO-NH2; или
R1 и R2 совместно образуют пяти-, шестичленное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОН, C1-С6алкила, (CO)OR8, (C1-С4алкил)-(CO)OR8, NR7(CO)OR8, -(C1-С4алкил)-NR7(CO)OR8, NR7COR8, -(C1-С4алкил)-NR7COR8, -NH-C(O)CF3, -СН(ОН)-фенила, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)CH2NR8R8, -NR7(SO2)R8, фенила, необязательно замещенного C1-С6алкокси, ОН, 9-10-членного бициклического гетероарила, включающего 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного оксогруппой фенила, замещенного гидроксигруппой, -СН2-изохинолина, замещенного оксогруппой, 5-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенного оксогруппой, -СН2-О-(фенил, замещенный 3 заместителями, независимо выбранными из галогена и амино); или
R1 и R2 совместно образуют насыщенную девяти-одиннадцатичленную спироциклическую систему с 1-2 дополнительными гетероатомами азота, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из -С1-С6алкила, ОН, оксогруппы и фенила; или
R2 обозначает остаток, выбранный из группы остатков общих формул (A1), (A2), (A3), (А10), (А11) и (А16)
, 
, 
, 
, 
, и 
,
где X обозначает С1-С7алкилен,
Q обозначает С1-С7алкилен,
R3, R4 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей C1-С8алкил, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C1-С6алкилом, фенил, замещенный С1-С4алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, (С3-С8циклоалкил)-С1-С4алкил-, или
R3, R4 совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода в качестве дополнительного гетероатома,
R7, R8, R9 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, С3-С8циклоалкил, С1-С6галоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил-, С1-С4алкокси-С1-С4алкил-,
необязательно в виде их энантиомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей,
при условии, что из объема изобретения исключены следующие соединения:
а) 8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
б) 1-метил-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
в) 1,1-диметил-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
г) 1-(2-диметиламиноэтил)-3-(8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
д) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
е) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид пиперидин-1-карбоновой кислоты,
ж) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,
з) 1-метил-3-(8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
и) (8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
к) 1,1-диметил-3-(8-о-толил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)мочевина,
л) [8-(2-метоксифенил)-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил]мочевина и
м) (8-фенил-4,5-дигидротиазоло[4,5-h]хиназолин-2-ил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты.
2. Соединения по п.1, в которых
А, X, Q могут иметь указанные выше значения, а
Ra обозначает остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, фенил, замещенный 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей C1-С6галоалкил и галоген,
Rb обозначает водород,
R1 обозначает водород или С1-С8алкил,
R2 обозначает водород или остаток, выбранный из группы, включающей
С1-С8алкил, замещенный одним остатком, выбранными из группы, включающей ОМе и -(СО)О-С1-С6алкил;
С6гетероциклоалкил, включающий атом азота в качестве гетероатома, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из =O;
(5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1-2 гетероатома, выбранные из азота и кислорода)-С1-С4алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, =О и -(CO)O-С1-С6алкила;
фенил, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из 6-членного гетероциклоалкила, включающего 2 атома азота в качестве гетероатомов, необязательно замещенного -(СО)-О-С1-С6алкилом, (5-6-членный гетероциклоалкил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С1-С6алкилом)-С1-С4алкила, необязательно замещенного оксогруппой, -(С1-С4алкил)-NR7-(СО)-О-С1-С6алкила;
фенил-С1-С5алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из NH2, C1-С6алкила, ОМе, CN, NR7COC1-С6алкила;
(5-6-членный гетероарил, включающий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода)-С1-С6алкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, CN и OH;
(9-членный гетероарил, включающий атом азота в качестве гетероатома)-С1-С4алкил;
С3-С8циклоалкил, замещенный оксогруппой;
С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил, или
R1 и R2 совместно образуют пяти-, шестичленное насыщенное кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно 1 или 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород и азот, и которое необязательно может быть замещено 1-3 одинаковыми или разными остатками, выбранными из группы, включающей ОН, C1-С6алкил, -NH(СО)-С1-С4алкил и -(СО)О-С1-С4алкил, или
R1 и R2 совместно образуют насыщенную девяти-одиннадцатичленную спироциклическую систему с 1-2 дополнительными гетероатомами азота, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6алкила, ОН, оксогруппы и фенила; или
R2 обозначает остаток, выбранный из группы остатков общих формул (A1), (A2), (A3), (А10), (А11) и (А16)
, , , , , и ,
где R3, R4 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей C1-С8алкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4алкил-, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C1-С6алкилом, фенил, замещенный С1-С4алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, или
R3, R4 совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, которое состоит из атомов углерода и содержит дополнительный гетероатом кислорода;
R7, R8, R9 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С2-С6галоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил-, С5-С6гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых
A, R1-R9 могут иметь указанные выше значения, а
Ra обозначает фенил или C1-С6алкил и
Rb обозначает водород.
4. Соединения по одному из пп.1-3, в которых
A, Ra и Rb могут иметь указанные выше значения, а
R1 обозначает водород, С1-С5алкил,
R2 обозначает водород, C1-С5алкил, С3-С8циклоалкил или фенил, или
R1 и R2 совместно образуют необязательно замещенное 2-3 заместителями пяти- либо шестичленное кольцо, состоящее из атомов углерода и необязательно 1 или 2 атомов азота, или
R1 и R2 совместно образуют необязательно замещенную девяти-, одиннадцатичленную спироциклическую систему, или
R1, R2 обозначают остаток, выбранный из группы остатков общих формул (А1)-(А3), (А10), (А11) и (А16), где
X обозначает C1-С3алкилен,
Q обозначает C1-С3алкилен,
R3, R4 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С4алкил, C1-С3алкил-С3-С6циклоалкил, 9-членный бициклический гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, замещенный C1-С6алкилом, фенил, замещенный С1-С4алкилом, 6-членный гетероарил, включающий 2 атома азота в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, включающий 1 атом азота в качестве гетероатома, или
R3, R4 совместно образуют шестичленное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и дополнительно содержащее 1 гетератом кислорода.
5. Соединения по п.1 или 2, в которых
A, Ra и Rb могут иметь указанные выше значения, а
R1 обозначает Н или Me,
R2 обозначает водород,
R7, R8, R9 имеют одинаковые или разные значения и обозначают водород или остаток, выбранный из группы, включающей С1-С5алкил, С5-С6гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода, и С3-С6циклоалкил.
6. Соединения по п.1, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.
7. Применение соединений по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы, предназначенного для лечения заболеваний, в патологии которых участвует активность РI3-киназ и при которых соединения формулы (I) способны при их применении в терапевтически эффективных дозах проявлять терапевтическое действие.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора РI3-киназы, содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 в эффективном количестве.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, вводимая путем ингаляции и содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, вводимая перорально и содержащая соединение формулы (I) по одному из пп.1-5.
