Новая лекарственная форма



Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма
Новая лекарственная форма

 


Владельцы патента RU 2431473:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Группа изобретений относится к лекарственным средствам и касается способа изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки. Для этого активный фармацевтический ингредиент формулы I

являющийся антагонистом рецептора NK1, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами. Экструзия из горячего расплава, единственными компонентами которого являются активный ингредиент формулы I и водорастворимый полоксамер, приводит к получению микрокристаллической твердой дисперсии, при объединении которой с другими ингредиентами получают таблетку, обладающую характеристиками растворимости, необходимыми для биодоступности лекарственного средства. 2 н. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу изготовления фармацевтических композиций и в частности к фармацевтическим композициям для перорального введения лекарственных средств.

Пероральные лекарственные формы предназначены для обеспечения достаточной доступности активного соединения в месте его действия. Биодоступность лекарства зависит от нескольких параметров, как, например, от физико-химической природы активного соединения, от лекарственной формы, а также от физиологических факторов.

Для многих веществ, полученных в результате использования современных методик открытия лекарственных средств, возникает такая проблема, как их недостаточная биодоступность. Такие молекулы часто проявляют очень низкую растворимость в воде и ограниченную растворимость в маслах. Кроме того, многие вещества проявляют значительные пищевые эффекты, то есть когда лекарства и некоторые пищевые продукты принимают одновременно, они могут взаимодействовать таким образом, что уменьшается эффективность принимаемого лекарства или уменьшается всасывание питательных веществ пищи. Кроме того, витаминные и растительные добавки, принимаемые с прописанным лекарством, могут привести в результате к неблагоприятным реакциям.

Можно привести следующие примеры того, как могут взаимодействовать пищевые продукты и лекарства:

- Пища может ускорять или замедлять действие лекарственного средства.

- Нарушенное всасывание витаминов и минералов в организме.

- Стимуляция или подавление аппетита.

- Лекарственные средства могут изменять утилизацию питательных веществ в организме.

В настоящее время обнаружено, что группа антагонистов рецептора NK-1 формулы

где

R представляет собой низший алкил, низший алкокси, галоген или трифторметил;

R1 представляет собой галоген или атом водорода; и когда р равно 1, R1 может, в дополнение к вышеуказанным заместителям, быть взятым вместе с R с образованием

-СН=СН-СН=СН-;

R2 и R2' каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген, трифторметил, низший алкокси или циано;

и когда n равно 1, R2 и R2' могут, в дополнение к вышеуказанным заместителям, образовать -СН=СН-СН=СН-, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или низшего алкокси;

R3 и R3' представляют собой атом водорода, низший алкил или, взятые вместе с присоединенным атомом углерода, образуют группу циклоалкил;

R4 представляет собой атом водорода, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-низший алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,

R5 представляет собой атом водорода, С3-6-циклоалкил, бензил или низший алкил;

R6 представляет собой атом водорода, гидрокси, низший алкил, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-низший алкил, гидрокси-низший алкил, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH,

-СНО или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где один из атомов углерода в указанном кольце является незамещенным или замещенным группой оксо, где это гетероциклическое кольцо непосредственно связано или связано через алкиленовую группу с остальной частью молекулы;

представляет собой циклический третичный амин, который может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, где любой атом серы, присутствующий в кольце, представляет собой тио или может быть окислен до сульфоксида или диоксида серы, посредством которого указанный циклический третичный амин непосредственно присоединен к остальной части молекулы или присоединен через линкер -(CH2)nN(R5)-;

X представляет собой -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- или

-N(R5)(CH2)m-;

n, p и q каждое независимо равно от 1 до 4; и

m равно 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в кристаллической форме, которая практически нерастворима в воде (например, <0,0001 мг/мл) и в моделированном желудочном соке (например, 0,08 мг/мл) при 25°С, можно включать в лекарственный препарат, который является пригодным и применимым для пациентов-людей. Посредством такого препарата можно преодолеть недостаток практической нерастворимости в моделированной кишечной жидкости для этих соединений. Предпочтительный лекарственный препарат представляет собой таблетку, содержащую 400 мг активного ингредиента.

Соединения формулы I являются известными соединениями и описаны в ЕР 1035115 как активные антагонисты рецептора NK1 для лечения расстройств ЦНС, таких как депрессия, тревога и рвота.

Предпочтительным соединением формулы I является соединение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамид, имеющий структурную формулу

который проявляет отмеченную выше нерастворимость, то есть <0,0001 мг/мл в воде и водных буферных растворах рН 3,0-7,0.

Как основная цель увеличения биодоступности и снижения побочных эффектов, таких как пищевые эффекты, в 400 мг таблетке, был исследован новый метод изготовления фармацевтических препаратов. Обнаружено, что метод экструзии из горячего расплава (ЭГР) позволяет решить вышеупомянутые проблемы.

Объектом настоящего изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки, где активный фармацевтический ингредиент формулы I или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами, и где композиция в виде таблетки может быть затем покрыта композицией, содержащей систему покрытия оболочкой немедленного высвобождения и очищенную воду.

Обнаружено, что метод экструзии из горячего расплава (ЭГР), где активный ингредиент и водорастворимый полоксамер, такой как Полоксамер 188 (Lutrol F68), связующее вещество и смачивающий агент таблеток, являются единственными компонентами, которые обрабатывают посредством экструзии, приводит к получению микрокристаллической твердой дисперсии, имеющей мелкий размер частиц, приемлемую диспергируемость частиц и характеристики растворимости, при объединении которых с другими ингредиентами получают таблетку, обладающую желаемыми характеристиками растворимости лекарства.

Приведенные ниже определения общих терминов, используемых здесь, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании. Необходимо отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте четко не указано иное.

Термин "низший алкил" обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Не ограничивающие примеры низшего алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил и тому подобное.

Термин "алкиленовая группа" обозначает низший алкильный линкер, который связан с группой на любом конце. Не ограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен и тому подобное.

Термин "низший алкокси" обозначает алкильную группу, как определено выше, которая присоединена через атом кислорода. Не ограничивающие примеры низших алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и тому подобное.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу (например, неароматическое кольцо), содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.

Антифрикционные добавки - это эксципиенты, которые улучшают обрабатываемость препарата посредством улучшения, например, сыпучести и избегания прилипания. Одним из типов антифрикционных добавок является "коллоидный диоксид кремния", субмикроскопический порошок кремнезема с размером частиц примерно 15 нм. Он представляет собой легкий, рыхлый, голубовато-белого цвета, без запаха, безвкусный не абразивный аморфный порошок. Не ограничивающие примеры коллоидных диоксидов кремния, полезных в изобретении, включают Aerosil 380 и Cab-O-Sil.

Не ограничивающие примеры наполнителя/разбавителя для таблеток включают крахмал, модифицированные производные крахмала, целлюлозу, соли кальция, сахар и сахарные спирты. Крахмал представляет собой вещество, состоящее из амилазы и амилопектина, двух полисахаридов на основе α-глюкозы. Одним из типов крахмала, который можно использовать в изобретении, является кукурузный крахмал. Не ограничивающие примеры кукурузных крахмалов, которые можно использовать в изобретении, включают Pure-Cote, Pure-Bind, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Melojel, Meritena, Paygel55, Perfectamyl D6PH, Purity 21, Purity 826 и Tablet White.

Одним из типов целлюлозы, который можно использовать в качестве наполнителя/разбавителя для таблеток, является микрокристаллическая целлюлоза. "Микрокристаллическая целлюлоза" (МКЦ) представляет собой природный полимер, состоящий из единиц глюкозы, соединенных 1-4β-гликозидной связью. МКЦ может быть получена из специального сорта альфа-целлюлозы. Не ограничивающие примеры МКЦ, которые можно использовать в изобретении, включают Avicel, Vivapur, Vivacel, Emcocel. Одним из типов сахарного спирта, который можно использовать в качестве наполнителя/разбавителя для таблеток, является маннит. Не ограничивающие примеры маннита, который можно использовать в изобретении, включают Parteck М 200.

Различные типы разрыхлителей, такие как набухающие в воде полимеры NVP, производные кроскармелозы и целлюлозы, можно использовать в изобретении. "Набухающий в воде полимер NVP" представляет собой нерастворимый, набухающий гомополимер или гетерополимер, включающий N-винилпирролидон, например N-винил-2-пирролидон.

"Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывают соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

"Водорастворимые полоксамеры" представляют собой блок-сополимеры этиленоксида, то есть полиоксиэтилен (ПОЭ) и пропиленоксид, то есть полиоксипропилен (ПОП), которые растворимы в воде и используются в качестве смачивающих агентов в фармацевтических препаратах. Не ограничивающие примеры полоксамеров, которые можно использовать в изобретении, включают Lutrol F68 (полоксамер 188).

"Экструзия" представляет собой процесс превращения сырого материала в продукт однородной формы и плотности путем его проталкивания через экструзионную головку в контролируемых условиях.

В настоящем изобретении предложена композиция, которая включает экструдат из горячего расплава, который содержит соединение формулы I и водорастворимый полоксамер. В частности, в настоящем изобретении предложена композиция, включающая экструдат из горячего расплава, который содержит соединение формулы I, такое как 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид, и водорастворимый полоксамер, такой как Lutrol F68.

Новая фармацевтическая композиция в виде таблетки содержит

а) активный ингредиент формулы I 30-60%
б) водорастворимый полоксамер 10-20%
в) наполнитель 20-30%
г) разрыхлитель 1-10%
д) антифрикционную добавку 0-10%
и, если желательно,
е) систему покрытия оболочкой
немедленного высвобождения 2-5% массы таблетки
ж) очищенную воду
Пример репрезентативной композиции препарата включает ингредиенты мг/таблетка
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид 400,00
Lutrol F68 133,35
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН102) 162,65
Parteck М 200 (маннит) 30,00
Polyplasdone XL 16,00
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 380) 16,00
Кукурузный крахмал 30,00
Стеарат магния 12,00
Общая масса сердцевины 800,00

Пример репрезентативной композиции для покрытия включает

Opadry Yellow 03К 12429 25,00
Очищенная вода 131,25
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой 825,00

Способ изготовления:

Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки согласно настоящему изобретению включает следующие стадии:

1) смешивание активного фармацевтического ингредиента с водорастворимым полоксамером,

2) получение экструдатов из горячего расплава с использованием порошкообразной смеси со стадии 1,

3) пропускание экструдированного материала через просеивающий аппарат в целях получения измельченного материала, где может быть необходима более чем одна стадия просеивания в целях получения материала в желаемом интервале размера частиц,

4) смешивание измельченного экструдата со стадии 3 в первой стадии с наполнителем(ями) и разрыхлителем,

5) приготовление конечной смеси путем смешивания смеси со стадии 4 с антифрикционной добавкой и

6) прессование конечной смеси, приготовленной на стадии 5, в таблетки.

Более конкретно способ включает следующие стадии:

- Примерно 50% активного фармацевтического ингредиента/лекарственного вещества помещают в смеситель, например миксер РК, Bin или Bohle.

- Добавляют водорастворимый полоксамер, а затем добавляют оставшуюся часть лекарственного вещества.

- Материал смешивают примерно в течение 30 минут.

- Порошкообразную смесь со стадии 3 переносят в экструдер из горячего расплава (например, Leistritz), используя бункер-питатель (например, К-Тгоп Soder), и порошкообразную смесь пропускают через экструдер из горячего расплава.

- Продукт экструзии из горячего расплава собирают при комнатной температуре.

Затем экструдированный материал сначала пропускают через просеивающий аппарат, например установку FitzMill, используя низкоскоростные ножи в направлении вперед через сито #3, а затем используя среднескоростные ножи в направлении вперед через сито #2.

- Примерно 50% измельченного материала помещают в смеситель РК или его эквивалент вместе с наполнителем (например, Avicel РН 102 или Parteck М 200 после пропускания через сито #40 меш), кукурузным крахмалом, разрыхлителем (например, Polyplasdone XL) и другими эксципиентами (например, Aerosil 380 после пропускания через сито #12 меш), а затем добавляют оставшийся измельченный материал и перемешивают в течение 30 минут.

- Примерно 50% порошкообразной смеси удаляют, к оставшемуся в смесителе материалу добавляют глидант (например, стеарат магния после пропускания через сито #40 меш), и снова добавляют остаток порошкообразной смеси и перемешивают в течение 5 минут.

- Конечную смесь прессуют в таблетки, используя, например, пуансоны овальной формы 0,738"×0,344".

Сердцевины можно покрывать следующим образом:

1) В контейнере нержавеющей стали полный состав системы покрытия оболочкой, например Opadry Yellow, диспергируют в очищенной воде путем перемешивания в течение 45 минут до полного диспергирования с образованием суспензии для покрытия.

2) Сердцевины помещают в чан для покрытия с отверстиями и нагревают приточным воздухом при 45°+/-5°С при периодическом встряхивании до тех пор, пока отходящий воздух не достигает 40°+/-5°С.

3) Затем приточную температуру повышают до 60°+/-5°С, и сердцевины покрывают суспензией для покрытия при непрерывном перемешивании и при использовании системы распыления сжатым воздухом, нанося определенное количество пленочного покрытия (примерно от 2 до 5% массы таблетки) на сухую основу для таблетки.

4) Покрытые таблетки сушат путем встряхивания до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 2%.

5) Таблетки охлаждают до комнатной температуры и хранят в плотном контейнере с двойной полиэтиленовой выстилкой.

1. Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки, где активный фармацевтический ингредиент формулы I

где R представляет собой низший алкил, низший алкокси, галоген или трифторметил;
R1 представляет собой галоген или атом водорода; и, когда р равно 1, R1 может, в дополнение к вышеуказанным заместителям, быть взятым вместе с R с образованием -СН=СН-СН=СН-;
R2 и R2' каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген, трифторметил, низший алкокси или циано; и, когда n равно 1, R2 и R2' могут, в дополнение к вышеуказанным заместителям, образовать -СН=СН-СН=СН-, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или низшего алкокси;
R3 и R3' представляют собой атом водорода, низший алкил или, взятые вместе с присоединенным атомом углерода, образуют группу циклоалкил;
R4 представляет собой атом водорода, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2- низший алкил, -N(R5)S(O)2- фенил, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
или
R5 представляет собой атом водорода, С3-6-циклоалкил, бензил или низший алкил;
R6 представляет собой атом водорода, гидрокси, низший алкил, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-низший алкил, гидрокси-низший алкил, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH, -СНО или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где один из атомов углерода в указанном кольце является незамещенным или замещенным группой оксо, где это гетероциклическое кольцо непосредственно связано или связано через алкиленовую группу с остальной частью молекулы;
представляет собой циклический третичный амин, который может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, где любой атом серы, присутствующий в кольце, представляет собой тио или может быть окислен до сульфоксида или диоксида серы, посредством которого указанный циклический третичный амин непосредственно присоединен к остальной части молекулы или присоединен через связь -(CH2)nN(R5)-; X представляет собой -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-или N(R5)(CH2)m-;
n, p и q каждое независимо равно от 1 до 4; и
m равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами, и где композиция в виде таблетки может быть затем покрыта композицией, содержащей систему для покрытия оболочкой немедленного высвобождения и очищенную воду.

2. Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки по п.1, включающий следующие стадии, на которых:
1) смешивают активный фармацевтический ингредиент с водорастворимым полоксамером,
2) получают экструдаты из горячего расплава с использованием порошкообразной смеси со стадии 1,
3) пропускают экструдированный материал через просеивающий аппарат в целях получения измельченного материала,
4) смешивают измельченный экструдат со стадии 3 в первой стадии с наполнителем(ями) и разрыхлителем,
5) получают конечную смесь путем смешивания смеси со стадии 4 с антифрикционной добавкой,
6) прессуют конечную смесь, приготовленную на стадии 5, в таблетки.

3. Фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая активностью антагониста NK1, изготовленная по п.1 или 2, включающая
а) активный ингредиент формулы I 30-60%, б) водорастворимый полоксамер 10-20%, в) наполнитель 20-30%, г) разрыхлитель 1-10%, д) антифрикционную добавку 0-10% и, если желательно, е) систему для покрытия оболочкой немедленного высвобождения 2-5% массы таблетки, ж) очищенную воду.

4. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где таблетка содержит 400 мг активного ингредиента формулы I.

5. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где активный ингредиент представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамид.

6. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где водорастворимый полоксамер представляет собой блок-сополимер этиленоксида (ПОЭ) или пропиленоксида (ПОП).

7. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.6, где водорастворимый полоксамер представляет собой Lutrol F68.

8. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где наполнитель представляет собой смесь кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта.

9. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.8, где наполнитель представляет собой pure-Cote, либо Pure-Bind, либо Pure-Dent, либо Pure Gel, либо Pure-Set, либо Melojel, либо Meritena, либо Paygel55, либо perfectamylD6PH, либо Purity 21, либо Purity 826, либо Tablet White, и Avicel, либо Vivapur, либо Vivacel, либо Emcocel, и Parteck М 200.

10. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где антифрикционная добавка представляет собой коллоидный диоксид кремния.

11. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.10, где антифрикционная добавка представляет собой Aerosil 380 или Cab-O-Sil.

12. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где разрыхлитель представляет собой Polyplasdone XL.

13. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где антифрикционная добавка содержит стеарат магния.

14. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, содержащая, мг:

2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид 400,00
LutrolF 68 133,35
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 162,65
Parteck M 200 (маннит) 30,00
Polyplasdone XL 16,00
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 380) 16,00
Кукурузный крахмал 30,00
Стеарат магния 12,00
Opadry Yellow 03К 12429 25,00
Очищенная вода 131,25


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла, стабилизированной трегалозой, способа ее получения, заключающегося в том, что гидрат эрбумина периндоприла растворяют в воде или в смеси воды и спирта, к этому раствору добавляют раствор щелочного стабилизатора и инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в вакууме или в потоке воздуха при не более 40°С с последующим гранулированием и получением гранулята.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для лечения цереброваскулярных заболеваний на основе лекарственных растений.

Изобретение относится к составу для нанесения сахарных покрытий методом распыления непосредственно на материал ядра с получением твердой лекарственной формы. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства внутреннего применения в форме таблеток, основным действующим веществом в составе которых служит мексидол.
Изобретение относится к производству биологически активных добавок (БАД). .
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается жидкой композиции для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту, содержащей бупивакаин в количестве от 30 до 5% мас.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, включающей производное фениламидина, либо соль соответствующего производного, представленного общей формулой, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают необязательно замещенную С3-4-алкильную группу; и одно или более средств, выбранных из группы, включающей азоловые противогрибковые средства, полиеновые противогрибковые средства, кандиновые противогрибковые средства и фторпиримидиновые противогрибковые средства.

Изобретение относится к новым производным аминоиндана формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом антагониста NMDA рецептора и могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения деменции.

Изобретение относится к соединениям общей структурной формулы или к их фармацевтически приемлемым солям, где Z обозначает -О- или -CH2- или -CH 2-СН2-; X1 обозначает ковалентную связь или -O-; Y1 обозначает ковалентную связь или C1-С10 алкилен, при условии, что Y 1 является ковалентной связью только тогда, когда X 1 обозначает ковалентную связь; R1 обозначает а) (С3-С7)циклоалкил или б) фенил или гетероарил, который представляет собой одновалентный гетероароматический моноциклический кольцевой радикал, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, возможно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, (С 1-С6)алкила или (С1-С6 )-алкокси; R2 обозначает -ОС(O)(NH2), -OC(O)(NHR 9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NH 2), -C(O)(NHR9) или -NHC(O)H, где R9 обозначает линейный или разветвленный C1-С5 алкил или линейный или разветвленный (С1-С5 )алкоксиалкил; R3 обозначает Н, C1-C 5 алкил, -NHC(O)R10 или ОН, где R10 обозначает C1-С3 алкил, при условии, что когда R3 обозначает -ОН, тогда X1 не является О и R2-Y1-X1 не является -OC(O)(NH 2), -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 или -NHC(O)H; Q обозначает Q1 или Q4: где N и N присоединены к связям, обозначенным волнистой чертой; R4 обозначает Н; R5 и R6 независимо обозначают: а) Н, (С1-С 10)алкил, (С4-С10)циклоалкилалкил, гидроксилированный (С4-С10)циклоалкилалкил, гало(С4-С10)циклоалкилалкил, (C1 -С2)алкил(С4-С10)циклоалкилалкил, (С4-С10)бициклоалкил(С1-С 3)алкил, (С1-С5)алкокси(С1 -С5)алкил; или насыщенный гетероциклил (С1 -С3)алкил, где насыщенное гетероциклическое кольцо выбрано из 5-, 6- и 7-членных гетероциклических колец, которые содержат 1 гетероатом, независимо выбранный из N и О; или б) фенил(С1-С2)алкил, феноксиметил, каждый из которых является возможно замещенным 1-3 группами, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что R 5 и R6 оба не являются Н; G обозначает NH 2 или NHR7; R7 обозначает (C 1-С6)алкил; или R5 и R7 вместе обозначают -СН2, -(CH2)2 или -(СН2)3, возможно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С8)-алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С 6)циклоалкил(С1-С2)алкила или (C 1-C8)алкокси.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения первого соединения - селективного антагониста 5-НТ6-рецептора и второго соединения - селективного антагониста 5-НТ2А-рецептора, где первое соединение имеет сродство к 5-НТ6-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, и второе соединение имеет сродство к 5-НТ2А-рецептору с величиной pKi, большей или равной 8, причем каждое из указанных соединений обладает по меньшей мере 30-кратной селективностью относительно 5-НТ2С-рецептора, допаминового D2-рецептора, гистаминового H1-рецептора и мускариновых M1 и М2-рецепторов, или комбинированного селективного антагониста 5-НТ6/5-НТ2А-рецепторов для изготовления лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с когнитивным расстройством.

Изобретение относится к применению соединений общей формулы (I) где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C 1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R 10, С1-С6алкилтио, С1-С 6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2 )q, где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу n представляет собой 0; каждый R4 , R5, R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, либо R4, R5, R6 и R 7 вместе представляют собой C1-С4 алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, либо каждый R5, R6 и R7 представляет собой атом водорода и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл; R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или он связан с R 4, как определено выше; каждый R9 и R10 независимо представляет собой атом водорода; R15 представляет собой -OC(O)NR17R18 или -NHC(O)R 20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-C 6галогеноалкокси, -NR21R22, С 1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, фенил или C1-С6алкил; каждый R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; R20 представляет собой группу С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С5-С6 циклоалкенил, фенил либо 5-6-членную азотсодержащую гетероциклическую кольцевую систему, которая может быть замещена C1-С 6алкилом; каждый R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода; либо к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспалительного заболевания.
Наверх