Комбинированное противотуберкулезное средство и способ его получения


 


Владельцы патента RU 2431487:

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" (RU)
ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "ФАРМАСИНТЕЗ" (RU)

Комбинированное противотуберкулезное средство содержит основные компоненты при следующем соотношении (масс.%): рифабутин - 4,40-18,5, пиразинамид - 35,53-56,50, протионамид - 1,52-11,10, пиридоксин гидрохлорид - 0,8-1,30. В качестве вспомогательных веществ средство содержит кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный и/или кукурузный, кроссповидон, лактозу, стеариновую кислоту и/или ее соли, поливинлпирролидон среднемолекулярный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния гидросиликат, целлюлоза микрокристаллическая, красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки. Изобретение также относится к способу получения указанной композиции, в котором каждый основной компонент проходит собственную стадию влажной грануляции и сушки, после чего смешивается и таблетируется. Комбинированное средство обладает повышенной эффективностью лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза и сниженной токсичностью. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается состава фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью.

Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий основные и вспомогательные вещества. В качестве действующего начала известная композиция содержит рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол гидрохлорид и пиридоксин гидрохлорид. В качестве вспомогательных веществ композиция включает крахмал и лубрикант (патент РФ №2195937, 2003).

Способ получения данной фармацевтической композиции осуществляют следующим образом. Гранулы этамбутола гидрохлорида, рифампицина, пиразинамида, микрокристаллической целлюлозы, натрийкроскармелозы и кукурузного крахмала сушат при 35-40°С, а затем измельчают на установке для получения гранулята. К измельченному грануляту добавляют смесь пиридоксина гидрохлорида, крахмала и лубриканта (8,4 г аэросила, 4,4 г талька и 4,0 г стеарата магния). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав марки Opadry Brown до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки шоколадно-коричневого цвета со средней массой 1110 мг.

Состав на 1 таблетку:

Рифампицин 1,0,

Изониазид 0,4-1,0,

Пиразинамид 2,0-3,5,

Этамбутола гидрохлорид 1,3-2,25,

Пиридоксина гидрохлорид 0,05-0,2,

Крахмал 0,3-2,5,

Лубрикант 0,02-1,4.

К недостаткам данной фармацевтической композиции следует отнести то, что антимикробный эффект на микобактерии туберкулеза, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратом, отсутствует, так как в состав этой композиции входят только основные противотуберкулезные препараты, позволяющие осуществлять лечение больных без лекарственной устойчивости. Длительное применение ограниченного ассортимента противотуберкулезных средств, входящих в стандартные схемы лечения, вызвало появление штаммов микобактерии, устойчивых к основным средствам (Фтизиатрия: национальное руководство. / Под ред. М.И.Перельмана. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, с.120).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является комбинированное противотуберкулезное средство, содержащее в качестве действующего начала ломефлоксацин, протионамид, пиразинамид, этамбутол гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ: крахмал, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу, аэросил и стеарат магния. Соотношение ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0,

Протионамид 0,4-1,2,

Пиразинамид 1,35-2,75,

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3,

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0.

Известный состав оказывает антимикробное действие на микобактерии туберкулеза, так как содержит два препарата резервного ряда - ломефлоксацин и протионамид (Комбинированный состав с противотуберкулезным действием. Патент №2247560 Рос. Федерация, МКИ7 A61K 31/4709, A61K 31/44 … / ОАО «Акрихин»; опубл. 2005.03.10).

Способ получения данного лекарственного состава проводят известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, включающими метод влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формование окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесение оболочки.

К недостаткам известного средства и способа его получения следует отнести то, что он не может быть применен для лечения туберкулеза при лекарственной устойчивости к входящим в его состав основным препаратам.

Задачей заявляемого технического решения является разработка состава, позволяющего повысить эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.

Учитывая недисциплинированность больных, сложность постоянного контроля за приемом противотуберкулезных препаратов, Всемирная организация здравоохранения рекомендует использование многокомпонентных комбинированных лекарственных препаратов, содержащих три и более действующих вещества (Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. - ВОЗ. - Женева, 1998. - Пер. с англ. - С.47). Важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения, а также спектр антимикробной активности.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного противотуберкулезного средства, у которого токсическое побочное действие на желудочно-кишечный тракт минимально выражено.

Техническим результатом предлагаемого состава является повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза - прекращение бактериовыделения, достижение положительной рентгенологической динамики у больных с лекарственной устойчивостью к основным противотуберкулезным препаратам, а также в существенном снижении токсичности комбинированного противотуберкулезного препарата по изобретению.

Технический результат достигается тем, что предлагаемый противотуберкулезный препарат содержит терапевтически эффективное количество основных действующих компонентов, в качестве которых содержит комбинацию рифабутина, пиразинамида, протионамида и пиридоксина гидрохлорида.

Отличия заявляемого состава заключаются в том, что в качестве основного компонента дополнительно введен рифабутин.

Предлагаемый комбинированный противотуберкулезный препарат имеет следующее соотношение компонентов действующего начала, мас.%:

Рифабутин - 4,40-18,5,

Пиразинамид - 35,53-56,50,

Протионамид - 1,52-11,10,

Пиридоксина гидрохлорид - 0,8-1,30.

Предлагаемое сочетание действующих компонентов в указанном соотношении является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Приемы способа получения комбинированного противотуберкулезного средства включают влажную грануляцию, добавление к сухим гранулам лубриканта, формование окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесение оболочки.

Отличительные приемы заявляемого способа заключаются в том, что каждый основной компонент проходит собственную стадию влажной грануляции и сушки. Только после этого все компоненты смешиваются и табетируются.

Сопоставительный анализ с прототипом показал, что заявляемый противотуберкулезный препарат и способ его получения отличаются от известных, и, следовательно, заявляемое техническое решение соответствует критерию патентоспособности «новизна».

В предлагаемый лекарственный препарат впервые в качестве основного компонента дополнительно введен активный ингредиент рифабутин, фармакологически синергидный с пиразинамидом, протионамидом и пиридоксина гидрохлоридом.

Предлагаемый состав противотуберкулезного средства содержит два препарата, применяемые для лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза, а именно - рифабутин и протионамид, что определяет область его применения во фтизиатрии в условиях широкой распространенности лекарственно-резистентных штаммов возбудителя.

Предлагаемый фармацевтический состав может быть выполнен в виде твердой лекарственной формы, например в форме таблетки, покрытой оболочкой. Наличие оболочки придает стабильность в процессе хранения, улучшает внешний вид таблетки и ее органолептические свойства.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный и/или кукурузный, кроссповидон, лактоза, стеариновая кислота и/или ее соли, поливинлпирролидон среднемолекулярный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния гидросиликат, целлюлоза микрокристаллическая, в необходимых случаях - различные красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки.

Клиническими исследованиями авторов заявляемого состава установлено, что введение рифабутина в предлагаемом составе позволяет достигнуть лучшей переносимости (менее выражен гепатотоксический эффект).

По нашим наблюдениям противотуберкулезная/антимикробная активность рифабутина позволяет сократить сроки лечения туберкулеза легких на 2 недели.

Все компоненты предлагаемого противотуберкулезного средства и их соотношение найдено экспериментальным путем и является оптимальным для получения лечебного эффекта. При этом заявляемый препарат обладает прочностью и растворимостью, отвечающий предъявляемым требованиям Госфармакопеи XI.

При анализе известных составов для лечения туберкулеза было выявлено отсутствие сведений о влиянии отличительных признаков предлагаемого состава для достижения технического результата, что позволяет считать заявляемое изобретение соответствующим критерию «изобретательский уровень».

Состав, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Возможность его осуществления подтверждена описанными в заявке приемами и средствами. Заявляемый состав обеспечивает достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно добиться 100% прекращения бактериовыделения и сократить сроки закрытия полости распада на 2 недели.

Из изложенного следует, что предлагаемый состав соответствует критерию изобретения «промышленная применимость».

Предлагаемый способ получения противотуберкулезного средства включает влажную грануляцию, добавление к сухим гранулам лубриканта, формирование окончательной смеси ингредиентов и образование лекарственной формы заданной конфигурации с нанесением оболочки.

Отличительными приемами заявляемого способа является то, что каждый основной компонент проходит стадию влажной грануляции и сушки, и только после этого компоненты смешиваются и таблетируются.

Раздельное получение гранул рифабутина, протионамида и пиразинамида позволяет исключить взаимодействие компонентов при технологическом процессе.

Пиридоксина гидрохлорид вводят в таблеточную смесь при опудривании, т.к. он представляет собой мелкокристаллический порошок с хорошей текучестью для однородного распределения по всему объему таблетируемой массы.

Пиразинамид гранулируют с крахмалом картофельным, целлюлозой микрокристаллической, крахмалом прежелатинизированным и увлажняют 5% раствором поливинилпирролидона.

Субстанцию рифабутина гранулируют с целлюлозой микрокристаллической и увлажняют 12% раствором повидона. Субстанцию протионамида гранулируют с добавлением лактозы, целлюлозы микрокристаллической, кроссповидона и увлажняют 15% раствором повидона. Полученный влажный гранулят пиразинамида, рифабутина и протионамида раздельно пропускают через гранулятор.

Гранулят сушат при 45±5°С до остаточной влажности 1,5-2,0%, смешивают, опудривают смесью талька и стеарата магния.

Полученную готовую массу прессуют на таблет-прессе. На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав. Наслаивание продолжают до получения пленки необходимой толщины.

Клиническими исследованиями авторов заявляемого состава установлено, что комбинированное противотуберкулезное средство в предлагаемом составе рифабутина, фармакологически синергидного с пиразинамидом, протионамидом и пиридоксина гидрохлоридом, способствует излечению больных туберкулезом, имеющих моно- либо полирезистентность к основным противотуберкулезным препаратам, что подтверждается прекращением бактериовыделения, уменьшением интоксикационного синдрома и результатами рентгенологических исследований, свидетельствующих о рассасывании инфильтративных изменений в легких.

Изучение токсического действия предлагаемого противотуберкулезного средства показало, что препарат в терапевтической дозе не вызывает статистически значимых отклонений от динамического контроля по физиологическим, гематологическим, биохимическим и патоморфологическим показателям.

При введении препарата в токсических дозах, значительно превышающих терапевтическую, выявлены признаки интоксикации, свойственные отдельным компонентам таблеток. По результатам проведенных исследований предлагаемый препарат отнесен к IV классу, т.е. к практически не токсичным и не обладающим мутагенным действием препаратам.

Для подтверждения действия предлагаемого состава при лечении туберкулеза приводим результаты клинических наблюдений.

Больные, получавшие лечение в противотуберкулезном стационаре, были разделены на две группы: 20 - основной и 10 - группы сравнения. 1-я и 2-я группы сопоставимы по полу, возрасту, характеру туберкулезного процесса.

1-я группа (основная) - больные получали комбинированный противотуберкулезный препарат. 1-ая группа была разделена на две подгруппы IA и IБ (по 10 человек в каждой). IA подгруппа получала комбинированный ПТП в следующей дозировке: пиразинамид (400 мг) + протионамид (17 мг) + рифабутин (50 мг) + пиридоксина гидрохлорид (9 мг), а IБ подгруппа получала этот же препарат, но в максимально возможной дозировке: пиразинамид (638 мг) + протионамид (126 мг) + рифабутин (209 мг) + пиридоксина гидрохлорид (14,7 мг);

2-я (группа сравнения) получала препарат по прототипу, содержащий ломефлоксацина гидрохлорида - 200 мг, протионамида - 150 мг, пиразинамида - 370 мг, этамбутола гидрохлорида - 325 мг, пиридоксина гидрохлорида - 10 мг.

Пациентов с лекарственной устойчивостью в 1-й группе было 100% и 33% во 2-й группе. Структура сопутствующей патологии достоверно не различалась в обеих группах.

Сравнительный анализ результатов лечения представлен в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Динамика клинических проявлений туберкулеза легких при лечении комбинированным противотуберкулезным лекарственным препаратом по изобретению и по прототипу
Клинические проявления Основная группа (n=20) абс./%(среднестатистические показатели, суммированные для IA и IБ подгрупп) Группа сравнения (n=10) абс./%
До лечения После лечения До лечения После лечения
Слабость 10 чел./50% 2 чел./10% 5 чел./50% 3 чел./30%
Повышение температуры 10 чел./50% 0 чел./0,0% 6 чел./60% 2 чел./20%
Дефицит массы 6 чел./30% 0 чел./0,0% 7 чел./70% 1 чел./10%
Кашель 10 чел./50% 1 чел./5% 6 чел./60% 3 чел./30%
Наличие мокроты 4 чел./20% 0 чел./0,0% 6 чел./60% 2 чел./20%
Одышка 7 чел./35% 1 чел./5% 8 чел./80% 3 чел./30%

Как видно из таблицы 1, у большей части больных основной группы через 4 месяца лечения, проведенного в соответствии с заявляемым способом, исчезли клинические проявления туберкулеза легких, тогда как у больных группы сравнения клинические симптомы туберкулеза сохранялись.

Таблица 2
Эффективность лечения туберкулеза легких при включении в схему стандартной терапии комбинированного противотуберкулезного препарата по изобретению и по прототипу
Показатели Основная группа (n=20) абс./% (среднестатистические показатели, суммированные для IA и IБ подгрупп) Группа сравнения (n=10) абс./%
Закрытие полостей распада 10 чел./50% 4 чел./40%
Прекращение бактериовыделения 9 чел./45% 3 чел./30%
Рассасывание инфильтрации 10 чел./50% 4 чел./40%

Как видно из таблицы 2, в результате лечения, проведенного в соответствии с заявляемым способом, в основной группе выявлено повышение эффективности лечения: закрытие полостей выше в 1,25 раза, прекращение бактериовыделения - в 1,5 раза, рассасывание инфильтрации легочной ткани - в 1,25 раза.

Кроме того, наблюдалось сокращение сроков лечения. Так, эффективность лечения в основной группе была следующей: прекращение бактериовыделения достигнуто в среднем через 4,2 мес., положительная рентгенологическая динамика - через 2 мес., закрытие полостей распада (среди пациентов с деструкцией) - через 4,0 мес., а эффективность лечения в группе сравнения: прекращение бактериовыделения достигнуто в среднем через 4,0 мес; положительная рентгенологическая динамика - через 2 мес., закрытие полостей распада (среди пациентов с деструкцией) - через 4,8 мес.

О гепатотоксичности проводимой противотуберкулезной химиотерапии заявляемым комбинированным ПТП судили по клинической симптоматике и результатам биохимических исследований функции печени в динамике (перед началом лечения, через 3 месяца, перед выпиской).

Динамика аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (ACT) у исследуемых больных представлена в таблице 3.

Таблица 3
Показатель До курса лечения комбинированным препаратом по изобретению После курса лечения препаратом по изобретению
1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа
IA группа IБ группа IA группа IБ группа
АЛТ 27,3+4,4 33,5+4,3 37,7+2,5 24,7+3,9 28,7+5,3 43,3+6,2
ACT 31,2+2,3 34,2+3,3 36,8+2,3 33,2+2,4 32,8+3,8 48,4+7,3

У больных основной 1-ой группы (включая IA группу пациентов, получавших комбинированный препарат в минимальной дозировке и 1Б группу пациентов, получавших комбинированный препарат в максимальной дозировке) значения АЛТ и ACT до и после курса лечения препаратом по изобретению не изменялись и были в пределах вариантов нормы. То есть применение комбинированного препарата по изобретению предотвратило рост активности аминотрасфераз (АЛТ, ACT), который зарегистрирован во 2-й группе.

В отличие от основной группы АЛТ и ACT у больных контрольной группы превысили верхнюю границу нормы. Отмечена явная тенденция к нарастанию активности ACT. Происходившие сдвиги не сопровождались выраженной клинической симптоматикой, лишь часть больных предъявляли жалобы на тошноту в дни лечения. Повышение показателей активности аминотрансфераз трактовалось как отражение негативного влияния противотуберкулезной терапии на функцию печени.

Для иллюстрации приводим клинический пример.

Больной Ч. (история болезни №543), поступил в областной противотуберкулезный диспансер с диагнозом: 2-сторонный инфильтративный туберкулез легких с распадом и обсеменением с обеих сторон, легочно-сердечная недостаточность IIА, ВИЧ-инфекция 4Б стадия. Пациенту была проведена противотуберкулезная терапия, включающая комбинацию рифабутина, протионамида и пиразинамида в соответствующих дозировках, пиридоксина гидрохлорид, а также стрептомицин, изониазид и этамбутол.

Через 2 месяца по результатам микроскопии прекратилось бактериовыделение, что впоследствии подтверждено посевом. Рентгенологически - положительная динамика в виде закрытия полостей распада, рассасывания инфильтративных изменений, частичного фиброзирования - через 4 месяца. Купированы признаки легочно-сердечной недостаточности, значительно улучшилось общее состояние, отмечены положительные изменения в гемограмме (снижение СОЭ, уменьшение палочкоядерного сдвига нейтрофилов, повышение количества лимфоцитов). Побочных эффектов химиотерпии не отмечалось. Больной продолжает химиотерапию, что предусмотрено IIб режимом химиотерапии, а также с учетом тяжелой сопутствующей патологии.

Таким образом, данный состав позволяет в более короткие сроки купировать симптомы интоксикации, достичь прекращения бактериовыделения в 100% случаев, закрытия полостей распада на 2 недели раньше.

Предлагаемое комбинированное средство может быть использовано в практике врачами-фтизиатрами диспансерных отделений, тубкабинетов, стационаров.

1. Комбинированное противотуберкулезное средство, содержащее основные компоненты: пиразинамид, протионамид, пиридоксина гидрохлорид, отличающееся тем, что дополнительно в качестве основного компонента содержит рифабутин при следующем соотношении основных компонентов, мас.%:

Рифабутин 4,40-18,5
Пиразинамид 35,53-56,50
Протионамид 1,52-11,10
Пиридоксина гидрохлорид 0,8-1,30

2. Противотуберкулезное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.

3. Противотуберкулезное средство по п.2, характеризующееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный и/или кукурузный, кроссповидон, лактозу, стеариновую кислоту и/или ее соли, поливинилпирролидон среднемолекулярный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния гидросиликат, целлюлоза микрокристаллическая, красители, ароматизаторы и/или вкусовые добавки.

4. Противотуберкулезное средство по п.2 или 3, характеризующееся тем, что оно имеет оболочку.

5. Способ получения комбинированного противотуберкулезного средства по п.1, включающий влажную грануляцию, добавление к сухим гранулам лубриканта, формование окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесение оболочки, отличающийся тем, что каждое активное вещество / каждый основной компонент отдельно от других компонентов проходит стадию влажной грануляции и сушки, после чего смешивается и таблетируется.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием, выполненного в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, может быть использовано в медицинской практике в комплексном лечении больных различными формами туберкулеза легких.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу получения липосомальной формы изониазида (ИН) для лечения туберкулеза. .
Изобретение относится к микробиологии, биотехнологии и фтизиатрии, в частности к производству антибиотиков. .
Изобретение относится к микробиологии, биотехнологии и фтизиатрии, в частности к производству антибиотиков. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому противотуберкулезному лекарственному средству. .
Изобретение относится к медицине, а именно фтизиатрии, и может быть использовано с целью лечения инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ), вызванного множественно-лекарственноустойчивыми и высокотоксичными штаммами микобактерий туберкулеза (МЛУ МБТ).
Изобретение относится к области медицины и касается состава фармацевтической композиции с противотуберкулезным действием. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла, стабилизированной трегалозой, способа ее получения, заключающегося в том, что гидрат эрбумина периндоприла растворяют в воде или в смеси воды и спирта, к этому раствору добавляют раствор щелочного стабилизатора и инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в вакууме или в потоке воздуха при не более 40°С с последующим гранулированием и получением гранулята.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для лечения цереброваскулярных заболеваний на основе лекарственных растений.

Изобретение относится к составу для нанесения сахарных покрытий методом распыления непосредственно на материал ядра с получением твердой лекарственной формы. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства внутреннего применения в форме таблеток, основным действующим веществом в составе которых служит мексидол.
Изобретение относится к производству биологически активных добавок (БАД). .
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к противотуберкулезным лекарственным средствам для перорального применения. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с рожистым воспалением. .
Наверх