Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью



Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью
Триазины, обладающие противотуберкулезной активностью

 


Владельцы патента RU 2431633:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН (RU)

Описываются новые производные триазина общей формулы I:

в которой a) X=NH2, n=l;

б) X-NHNH2, n=1;

в) X=NH2, n=2.

Данные соединения обладают высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, высокой видоспецифичностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к новым производным 2,4-диамино-1,3,5-триазинов формулы (I),

в которой

а) X=NH2, n=1;

б) X=NHNH2, n=1;

в) X=NH2, n=2.

Соединения формулы I обладают противотуберкулезной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Известно, что микобактерии отличаются сложным строением клеточной мембраны, препятствующей проникновению терапевтических агентов, существованием латентных «дремлющих» форм, а также способностью вырабатывать резистентность. Поэтому, несмотря на усилия многочисленной армии исследователей во всем мире, в настоящее время задача поиска новых антитуберкулезных препаратов остается нерешенной. Это приводит к тому, что туберкулез занимает первое место в структуре смертности больных с инфекционными заболеваниями [Л.А.Каюкова, К.Д.Пралиев. Основные направления поиска новых противотуберкулезных средств. Хим.-фарм. Журнал, 2000. Т.34, №1. стр.12-19].

Распространение туберкулеза набирает темпы, и эпидемическая ситуация ухудшается во всем мире. По данным медицинской статистики к 2020 году будет инфицировано около 1 млрд людей, причем 200 млн заболеют и 70 млн умрут, если не усилить контроль над распространением этого социально опасного заболевания.

Особую угрозу для больных представляют мультирезистентные (MDR) штаммы, устойчивые одновременно к нескольким лекарственным препаратам. Заболевания, вызванные MDR-штаммами М tuberculosis, имеют остро прогрессирующий характер и плохо поддаются лечению существующими препаратами.

По рекомендации ВОЗ основу антимикобактериальной терапии составляет специальный направленный краткосрочный курс химиотерапии (DOTS), ключевыми противотуберкулезными препаратами которого являются изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. Однако необходимо иметь в виду факторы, ограничивающие применение существующих терапевтических средств: (1) устойчивость некоторых штаммов микобактерий к применяемым противотуберкулезным препаратам; (2) серьезные побочные эффекты, вызываемые при продолжительном лечении данными препаратами; и (3) отсутствие эффективного лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов [Пресс-релиз международной конференции "Разработка противотуберкулезных терапевтических агентов нового поколения. Проблемы, подходы, перспективы" ЦВТ ХИМРАР, Химки, Московская обл., 28 сентября 2006, chemrar.ru].

В настоящее время определен ряд перспективных биологических мишеней, селективное воздействие на которые способно привести к ощутимым эффектам в терапии туберкулеза, и особенно его MDR-видов. Одной из таких мишеней является β-кетоацилсинтаза жирных кислот в микобактериях [Mduli К., Slayden R., Zhu Y., Ramawamy S., Pan X., Mead D., Crane D., Musser J., Barry C. Inhibition of Mycobacterium tuberculosis β-Ketoacyl ACP Synthase by Isoniazid //Science 1998, 280, 1607-1610}.

Наиболее близкими по структуре и действию к заявляемым соединениям являются соединения общей формулы (II),

в которой R=(СН2)n(n=6-12), Ph(CH2)n (n=4-6); m - 1 или 2; X=ОН, ОСН3, NH2.

Соединения формулы (II) были синтезированы как ингибиторы фермента β-кетоацилсинтазы жирных кислот в микобактериях. Эти соединения проявляют активность в отношении M. tuberculosis и близкородственных штаммов. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) наиболее активного из них составляет 0.75-1.5 мкг/мл, что ниже таковой изониазида (МИК 0.1-0.4 мкг/мл) [Paul В. Jones, Nikki M. Parrish. A New Class Antituberculosis Agents // Journal of Medicinal Chemistry. 2000. Vol.43. №17. P.3305-3314].

Заявляемые по данному изобретению соединения четко отличаются от описанных соединений (II) наличием в своей структуре триазинового фрагмента.

Задача предлагаемого изобретения - новые соединения, обладающие высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, высокой видоспецифичностью и низкой токсичностью, расширяющие арсенал известных противотуберкулезных средств.

Технический результат заявляемого изобретения заключается в новых соединениях, содержащих фрагмент 2,4-диамино-1,3,5-триазина, связанный с карбамоил- или карбазоилметилсульфинил- или сульфонильным фрагментом (общей формулы I).

В данном изобретении предлагаются новые соединения, которые являются производными 2,4-диамино-1,3,5-триазина формулы (I),

в которой

a) X=NH2, n=1;

б) X=NHNH2, n=1;

в) X=NH2, n=2.

Предлагаемые в данном изобретении соединения формулы (I) получали известными в органической химии способами согласно приведенной схеме:

В формулах (I) и (V) X и n являются такими, как установлено выше.

Соединение формулы (III) получают по описанной методике [РЖ Химия 18Н 494П, Patent UK 1011240}. Взаимодействием соединения (IV) с аммиаком или гидразингидратом получают амиды или гидразиды (V), которые затем окисляют до сульфонов или сульфоксидов по описанным методикам [1) Diego A.Alonso, Carmen Nojera and Montserrat Varea. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3459. 2) А.В.Свиридова, В.И.Лаба, Е.Н.Прилежаева. Журн. орган, химии, 1971, VII, 2480. 3) Л.Ф.Сайфина, М.М.Шулаева, С.Г.Фаттахов, О.А.Лодочникова, И.А.Литвинов, М.Д.Залялютдинова, Ш.К.Латыпов, B.C.Резник. Известия АН. Сер. Хим. 2008. №12. Стр.2528-2534].

Характеристики новых соединений приведены в экспериментальной части. Структуры полученных соединений подтверждены методами элементного анализа, ИК- и 1Н-ЯМР-спектроскопии. Спектры ИК сняты на приборе Specord IR-75 в жидких пленках или в таблетках КВr. Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе Bruker MSL-400. Чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol». Температуры плавления определены на столике Boetius.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

2,4-Диамино-6-(метоксикарбонилметилтиометил]-1,3,5-триазин (IV)

Способ 1. К раствору метилата натрия, полученного из 0.23 г натрия в 50 мл метанола, прибавляют 1.06 г метилового эфира тиогликолевой кислоты, перемешивают 30 мин, затем упаривают в вакууме. К полученной соли добавляют 50 мл диметилформамида и 2.04 г 2,4-диамино-6-бромметил-1,3,5-триазина, реакционную массу перемешивают при 45-50°С до рН 7. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растирают в этилацетате, промывают водой, сушат в вакууме. Выход 2.02 г (88%).

Способ 2. К раствору метилата натрия, полученного из 2.3 г натрия в 200 мл метанола, прибавляют 10.6 г метилового эфира тиогликолевой кислоты, перемешивают 30 мин, затем порциями добавляют 20.4 г 2,4-диамино-6-бромметил-1,3,5-триазина. Реакционную массу нагревают до кипения и кипятят 15 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой. Фильтрат упаривают, остаток растирают в этилацетате, промывают водой. Объединенный продукт сушат в вакууме. Выход 15.9 г (69%).

Порошок светло-бежевого цвета, Тпл=171-173°С. Найдено, %: С 35.34; Н 4.29; N 30.21; S 13.63. C7H11N5O2S. Вычислено, %: С 36.67; Н 4.84; N 30.55; S 13.98. ИК-спектр, v, см-1 (КВr): 3430, 3320, 3145, 2950, 1728, 1665, 1643, 1672, 1547, 1466, 1436, 1304, 1163, 827, 594. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., ДМСО-d6: 3.49 с (2Н, СH2); 3.51 с (2Н, СH2); 3.70 с (3Н, СН3); 7.88 м (4Н, NH2).

Пример 2

2,4-Диамино-6-(карбамоилметилтиометил]-1,3,5-триазин (V)

Способ 1. 2.29 г соединения (IV) заливают 20 мл конц. водного раствора аммиака. Реакционную смесь выдерживают в течение 48 часов. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 1.8 г (84%).

Способ 2. В раствор 2.29 г соединения (IV) в 30 мл метанола барботируют газообразный аммиак при 0-5°С в течение 2-4 часов и выдерживают 8-10 часов. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 2.1 г (98%).

Порошок светло-бежевого цвета, разлагается при Т>250°С. Найдено, %: С 32.97; Н 4.23; N 39.02; S 14.56. С6Н10N6ОS. Вычислено, %: С 33.64; Н 4.70; N 39.23; S 14.96. ИК-спектр, ν, см-1 (КВr): 3430, 3125, 1670, 1638, 1540, 1455, 1426, 1387, 822, 588. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п, ДМСО-d6: 3.20 с (2Н, СН2); 3,41 с (2Н, СН2); 6.68 уш.с (4Н, NH2); 7.02 уш.с и 7.41 уш.с (2Н, O-CNH2).

Пример 3

2,4-Диамино-6-(карбазоилметилтиометил]-1,3,5-триазин (V).

К раствору 2,29 г соединения (IV) в метаноле добавляют 1.5 г гидразингидрата. Кипятят 2 часа, охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 2.06 г (90%). Бежевый порошок, разлагается при Т>200°С. Найдено, %: С 31.08; Н 4.25; N 42.61; S 13.83. С6Н11N7ОS. Вычислено, %: С 31.43; Н 4.84; N 42.77; S 13.98. ИК-спектр, ν, см-1 (КВr): 3400, 3316, 3190, 3119, 2925, 1670, 1639, 1557, 1460, 1421, 1379, 822, 590. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., ДМСО-d6: 3.22 с (2Н, СН2); 3.43 с (2Н, СН2); 4.28 уш.с (2Н, NNH2); 6.68 уш.с (4Н, NH2); 9.12 с (1Н, NH).

Пример 4

2,4-Диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазин (la)

К суспензии 2.14 г 2,4-диамино-6-(карбамоилметилтиометил]-1,3,5-триазина в 50 мл уксусного ангидрида добавляют расчетное количество 30-33% Н2О2 (0.15 г Н2О2), перемешивают 48 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат при 60-70°С в вакууме. Выход 2,0 г (87%). Порошок светло-бежевого цвета, разлагается при Т>200°С. Найдено, %: С 30.97; Н 4.22; N 36.15; S 13.48. С6Н10N6O2S. Вычислено, %: С 31.30; Н 4.38; N 36.50; S 13.92. ИК-спектр, ν, см-1 (КВr): 3345, 3119, 2929, 1687, 1658, 1549, 1470, 1413, 1029, 819, 594. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., ДМСО-d6: 3.61, 3.64, 3.83, 3.87 (АВ-система, 2Н, СН2); 3.73, 3.76, 3.98, 4.01 (АВ-система, 2Н, СН2); 6.68 уш.с (4Н, NH2); 7.32 уш.с и 7.66 уш.с (2Н, O-CNH2).

Пример 5

2,4-Диамино-6-(карбазоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазин (Iб).

К суспензии 2.29 г 2,4-диамино-6-(карбазоилметилтиометил]-1,3,5-триазина в 50 мл уксусного ангидрида добавляют расчетное количество 30-33% Н2O2 (0.15 г Н2О2), перемешивают 48 часов. Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат при 80°С в вакууме. Выход 1,8 г (74%). Порошок светло-бежевого цвета, разлагается при Т>200°С. Найдено, %: С 29.35; Н 4.25; N 38.62; S 12.88. С6Н11N7O2S. Вычислено, %: С 29.38; Н 4.52; N 39.98; S 13.07. ИК-спектр, ν, см-1 (КВr): 3468, 3400, 3316, 3190, 3119, 2925, 1683, 1639, 1557, 1469, 1421, 1379, 1016, 825, 591, 564. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., ДМСО-d6: 3.29, 3.49, 3.78, 3.94, 4.08 (4Н, СН2); 6.78 уш.с (4Н, NH2); 9.99 и 10.16 уш.с (1Н, NH).

Пример 6

2,4-Диамино-6-(карбамоилметилсульфонилметил]-1,3,5-триазин (Ic).

К суспензии 2.14 г 2,4-диамино-6-(карбамоилметилтиометил]-1,3,5-триазина в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют расчетное количество 30-33% Н2О2 (5-кратный избыток, 0.75 г Н2О2), перемешивают при 60°С 12 часов. Добавляют 50 мл этилацетата, кристаллический осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат при 60-70°С в вакууме. Порошок белого цвета, разлагается при Т>250°С. Выход 0.93 г (38%).

Оставшийся после упаривания фильтрата остаток представляет собой смесь сульфона и сульфоксида.

Найдено, %: С 28.94; Н 3.83; N 34.08; S 12.77. С6Н10N6O2S. Вычислено, %: С 29.27; Н 4.09; N 34.13; S 13.02. ИК-спектр, ν, см-1 (КВr): 3440, 3336, 3153, 2944, 1699, 1640, 1553, 1471, 1419, 1383, 1312, 1165, 1125, 828, 591, 563. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., ДМСО-d6: 4.31 с, 4.32 с (2Н, СН2); 4.37 с, 4. 38 с (2Н, СН2); 6.86 уш.с (4Н, NН2); 7.47 уш.с и 7.75 уш.с (2Н, O=CNH2).

Биологическая активность

Результаты исследования антимикобактериальной активности заявляемых соединений приведены в таблицах 1 и 2. За счет высокой видоспецифичности к микобактериям заявляемые соединения не оказывают подавляющего действия на другие микроорганизмы (табл.3), практически нетоксичны.

Изучение бактериостатической активности полученных соединений общей формулы (I) в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37Rv проводили, используя стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson).

Содержимое пробирки MGIT - это питательный бульон, благодаря которому достигается ускоренный рост микобактерий. Пробирка содержит 7 мл стерильного питательного бульона Мидлбрук 7Н9, в который перед использованием вносится обогатительная добавка ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). Для предотвращения контаминации необходимо добавить MGIT PANTA.

Кроме жидкой среды, в пробирке содержится бескислородный флюорохром - трис-4,7-дифенил-1,10-фенантролин пентагидрат хлорида рутения, помещенный на дно пробирки и покрытый силиконом. Во время бактериального роста внутри пробирки происходит поглощение свободного кислорода и его замещение углекислым газом. По мере расходования свободного кислорода прекращается ингибирование флюорохрома. Флюоресценция становится видимой при облучении пробирки УФ-светом и автоматически регистрируется фотодатчиками, встроенными в прибор. Интенсивность свечения прямо пропорциональна уровню расходования кислорода и регистрируется в единицах роста (GU). Система ВАСТЕС MGIT 960 расценивает пробирку как положительную, если количество живых микроорганизмов в ней достигло 100000 на 1 мл среды (GU>75). Пробирка инкубируется при температуре 37°С с последующим анализом.

Для определения бактериостатического действия исследуемых соединений готовили их исходные растворы в диметилсульфоксиде и добавляли в пробирки MGIT в количествах, обеспечивающих получение конечной концентрации 0.1 мкг/мл среды.

Суспензию микобактерий туберкулеза штамма H37Rv в количестве 1 мкг добавляли в каждую из исследуемых пробирок. В качестве контроля использовали индивидуальные пробирки со средой радиометрической системы ВАСТЕС MGIT 960 с культурой микроорганизмов без содержания химических соединений, а также с физиологическим раствором. Для сравнения проводили аналогичные исследования с туберкулостатиком первого ряда - изониазидом. Все пробирки инкубировали при 37С° в приборе. Наличие или отсутствия роста микобактерий прибор регистрировал ежедневно в течение 11 суток. Результаты анализа бактериостатического действия синтезированных соединений на приборе ВАСТЕС MGIT 960 приведены в таблице 1.

Из таблицы 1 следует, что испытанные соединения обладают выраженным бактериостатическим действием в отношении микобактерий в достаточно низкой концентрации - 0,1 мкг/мл среды. Например, 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазин (Iа) полностью подавляет рост возбудителей туберкулеза в течение 4 суток. На 5 сутки уровень роста микобактерий достигает отметки 35 GU и к окончанию опыта (11 сутки) оставался на уровне 37 GU. Изониазид в аналогичной концентрации сдерживал рост культуры возбудителя туберкулеза лишь в течение 2 суток. На 3 сутки рост микобактерий штамма H37Rv в этих пробирках достиг отметки 25 GU и в последующие сроки наблюдения увеличивался, пока на 6 сутки не достиг отметки 89 GU.

В контрольных пробирках №1 (среда с содержанием микобактерий туберкулеза) и №2 (среда с добавлением физиологического раствора и микобактерий туберкулеза) отмечался обильный рост микобактерий уже на 2 сутки, на 3 сутки он достигал отметки 216 GU и 116 GU соответственно.

По результатам исследования заявляемых соединений на ВАСТЕС MGIT 960 исследуемую концентрацию - 0.1 мкг/мл среды можно принять за минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).

Таким образом, заявляемые соединения формулы (I) по своим бактериостатическим свойствам в отношении микобактерий туберкулеза штамма Н37 Rv являются более эффективными, чем туберкулостатик первого ряда изониазид.

Лекарственную устойчивость микобактерий к 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазину (Iа) определяли методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена без содержания в ней крахмала [приказ МЗ РФ №109 от 21.03.2003].

Подготовка бактериальной суспензии: выросшие на плотной питательной среде культуры микобактерий туберкулеза штамма H37RV, штамма микобактерий туберкулеза, обладающего устойчивостью к большинству противотуберкулезных препаратов, и штамма микобактерий, устойчивого к основным противотуберкулезным препаратам, который был выделен от больного человека, снимали лопаточкой и помещали в толстостенную стеклянную пробирку. Тщательно растирали стеклянной палочкой и постепенно добавляли стерильный физиологический раствор. Полученную суспензию переносили в стерильную пробирку. Культуры стандартизировали по оптическому стандарту мутности №5. Разводили в 10 раз стерильным физиологическим раствором. После приготовления суспензий всех взятых приготовленных образцов вносили стерильной пипеткой по 1 мл суспензии микобактерий, соответствующих стандарту №5. Получили суспензию с содержанием клеток, соответствующим 510 микробных тел. Посев на среды производился из этих суспензий. Вносили по 0,2 мл суспензии в верхнюю 1/3 косяка во все пробирки. Культивирование проводили при 37°С. Результаты определения лекарственной устойчивости учитывали на 21 день после посева. При скудном росте в контрольной пробирке все пробирки с препаратами оставляли еще на 1-2 недели в термостате до получения выраженного роста в контроле. Культуру считали чувствительной к данной концентрации препарата, если в пробирке со средой, содержащей препарат, выросло менее 20 колоний при обильном росте в контрольной пробирке. Культуру считали устойчивой к той концентрации препарата, которая содержится в данной пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний при обильном росте в контроле.

Результаты определения лекарственной устойчивости микобактерий к 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазину (1а) приведены в таблице 2.

Препараты изониазид, рифампицин, офлоксацин вели себя согласно литературным данным: штамм H37RV был чувствителен ко всем концентрациям препаратов при положительном контроле, устойчивый штамм микобактерий туберкулеза проявил свою устойчивость ко всем препаратам. Штамм, выделенный от больного человека, оказался чувствительным к изониазиду в дозе 10 мкг/мл среды, сочетанию изониазида и рифампицина, а также к офлоксацину. В контроле к 21 дню исследования отмечался обильный рост микобактерий туберкулеза всех трех штаммов.

Таким образом, проведенное исследование показало, что 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазин (1а) обладает выраженным бактериостатическим действием в отношении лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Противомикробную активность 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазина (Iа) исследовали в соответствии с Методическими указаниями [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под. ред. член.-корр. РАМН Р.У.Хабриева. 2-е изд., М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005. Стр. 515-522}. В качестве тест-объектов использовали следующие микроорганизмы: бактерии Staphylococcus aureus 209p, Esherichia coli F-50, Bacillus cereus 8035, грибы Aspergillius niger BKMF-1119, Trichophiton mentagrophytes-1773, Candida albikans 855-653. Результаты определения бактериостатической и фунгистатической активности приведены в таблице 3. Полученные данные свидетельствуют о том, что испытуемое соединение не оказывает подавляющего действия на другие микроорганизмы, т.е. обладает высокой видоспецифичностью.

Изучение общетоксического действия 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазина (Iа) проводили согласно «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» [М.: Медицина. 2005. Под ред. Р.У.Хабриева].

Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой тела 18-20 г, белых нелинейных крысах массой тела 180-200 г, подобранных по принципу аналогов.

Соединение испытывали в дозах 1000, 1200, 1600, 1800 и 2000 мг/кг массы тела с шагом дозы 300 мг при однократном введении в желудок в виде суспензии с дистиллированной водой с помощью атравматичного зонда. При этом объем вводимой суспензии не превышал белым мышам - 0,5 мл, белым крысам - 5 мл. Контрольная группа животных получала соответствующий объем воды.

За животными вели наблюдение в течение 14 суток. Регистрировали выживаемость животных, клиническую картину, поведение, поедаемость корма, в конце наблюдения проводили диагностическое вскрытие. В результате определяли среднесмертельную (LD50) или максимально введенную дозу.

Результаты изучения острой токсичности исследуемого соединения на белых мышах и крысах показали, что однократное внутрижелудочное введение исследуемого вещества в вышеуказанных дозах не вызвало гибели белых мышей и крыс в течение 14 суток. Клиническая картина, поедаемость корма, поведение животных не отличалось от контрольной группы. При диагностическом вскрытии животных на 14 сутки видимых изменений в органах и тканях не обнаружено. В дозах, более вышеуказанных, введение препаратов невозможно ввиду его нерастворимости в воде. В связи с тем, что гибели опытных животных за период наблюдения не было, расчет среднесмертельной дозы (ЛД50), ЛД16, ЛД84 не представлялся возможным. Для дальнейших исследований согласно «Методическим указаниям по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» была взята доза 2000 мг/кг массы тела как максимально возможная для введения. Согласно ГОСТу 12.1.007.76 относится к 4 классу - малоопасные вещества.

Таким образом, заявляемые новые соединения - триазины формулы (I) обладают высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, высокой видоспецифичностью и низкой токсичностью.

Таблица 1
Результаты изучения бактериостатического действия синтезированных соединений на приборе ВАСТЕС MGIT 960
Конц. мкг/ Время (сутки)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
мл
Контроль 1: физ. раствор и микобактeрии 0 39* 116/В
Контроль 2: среда и микобактерии 0 41 216/В
Физ. раствор без микобактерий 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Изониазид 0.1 0 0 25 55 74 89/В
0.1 0 0 0 0 35 36 36 37 37 37 37
0.1 0 5 12 12 25 26 26 26 27 27В
0.1 0 0 0 10 10 15 20 36/В
Примечание:
* -условное обозначение интенсивности роста микобактерий, выражающееся в единицах роста (GU);
/В - проба расценивается как положительная, мониторинг прекращается («выброс»).
Таблица 2
Определение лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазину (Iа)
Наименование препарата Рост колоний
H37RV Особо устойчивый штамм Штамм, выделенный от больного
Изониазид 1 мкг/мл -* +* +
Изониазид 10 мкг/мл - + -
Рифампицин 40 мкг/мл - + +
Рифампицин 80 мкг/мл - + +
Изониазид (10 мкг/мл)+Рифампицин (40 мкг/мл) - + 10 колоний
Офлоксацин 10 мкг/мл - + 15 колоний
Iа (1 мкг/мл) 10 колоний
Контроль (среда, не содержащая препаратов) + + +
*Примечание:
«-» - отсутствие роста;
«+» - наличие роста микобактерий, более 20 колоний.
Таблица 3
Результаты исследования бактериостатической и фунгистатической активности 2,4-диамино-6-(карбамоилметилсульфинилметил]-1,3,5-триазина (Iа)
Микроорганизмы
St. aureus 209р Е. coli F50 В. cereus 8035 Candida albicans Tr.mentagrohytes А. niger
Концентрация, мкг/мл >1 >1 >1 >1 >1 >1

1. Триазины формулы (I)

в которой a) X - NH2, n=1;
б) X - NHNH2, n=1;
в) X - NH2, n=2.

2. Триазины формулы (I) по п.1, обладающие противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), (значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит.

Изобретение относится к области борьбы с сорной растительностью, в частности к 2-амино-4-бициклоамино-1,3,5-триазинам, гербицидному средству на их основе и способу борьбы с сорняками.

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединений формулы (I) или их солей, пригодных для получения активных веществ из класса аминотриазинов, например гербицидных активных веществ.

Изобретение относится к области техники средств защиты растений, как, например, гербициды и регуляторы роста растений, особенно гербициды для селективной борьбы с вредными растениями в технических культурах.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. .

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, способу лечения заболеваний с их использованием и фармацевтической композиции на основе этих соединений.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных N-(1,3,5-триазин-2-ил)аминокарбонил-арилсульфонамидов общей формулы где R1 = Cl, COOCH3; R2 = OCH3, N(CH3)2; R3 = CH3, ON=C(CH3)2, ON=C(CH3)C2H5; R4 = H, CH3, применяемых в сельском хозяйстве в качестве гербицидов и регуляторов роста растений.

Изобретение относится к новым циклопропиламино-1,3,5-триазинам и их солям общей формулы в которой R1 - алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил; R2 - бис (2-гидроксиэтил)амино-, 3-гидрокси-1-азетидинил, 3-метокси-1-ацетидинил, 3-оксо-1-азетидинил, морфолино-, 4-гидроксипиперидино-, тиоморфолино-, S-оксид-тиоморфолино-, S, S-диоксид-тиоморфолино-, 3-тиазолидинил, S-оксид-3-тиазолидинил, S, S-диоксид-3-тиазолидинил или 8-окса-3-азабицикло/3,2,1/ окт-3-ил.

Изобретение относится к новым триазиновым производным и к гербицидам, содержащим производные в качестве эффективного ингредиента. .

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой лекарственное средство для лечения заболеваний ушей у человека или у животного, содержащее (а) антиинфекционное средство, представляющее собой фторхинолон, (б) в масляной основе, заполненное в первичную упаковку для введения одной разовой дозы.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым карбостирильным соединениям, представленным общей формулой (1) или к их солям с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами или фармацевтически приемлемыми основными соединениями, обладающим активностью в отношении промотирования продукции TFF2, к фармацевтической композиции на их основе, к средству на основе предлагаемых соединений, применяемому при расстройстве, на которое повышающая регуляция TFF оказывает профилактический и/или терапевтический эффект, к применению предлагаемых соединений для изготовления данного средства и к способу получения предлагаемых соединений.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора протеинкинзы и могут быть использованы при лечении заболеваний зависимых от любой одной или нескольких протеинкинз, выбранных из FGFR1, FGFR2, FRF3 и/или FGFR4, KDR, HER1, HER2, Всr-Аbl, Tie2 и/или Rеt.
Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии и токсикологии, и может быть использовано для лечения первой стадии острого респираторного дистресс-синдрома на основе фармакологической коррекции торакальной гипергидратации у больных с тяжелыми формами острых отравлений.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляционного введения, содержащим водный раствор фторхинолонового противомикробного средства, предпочтительно левофлоксацина или офлоксацина, и двухвалентный или трехвалентный катион.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к соединению формулы (I), где m равен 1-2, и каждый R1 (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилтио, гидрокси-(2-6С)алкокси, амино-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкокси, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, гидрокси-(2-6С)алкиламино, галогено-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси и гетероциклиламино, где гетероциклил представляет собой 3-7-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероциклил может иметь 1-2 заместителя определенных в п.1, и любой из указанных выше заместителей R1, который содержит группу СН3, присоединенную к атому углерода или азота, может содержать заместитель, указанный в п.1, R2 представляет собой галогено, трифторметил или (1-6С)алкил; R3 представляет собой водород, и R4 представляет собой гидрокси, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области фармацевтики и косметологии, более конкретно касается соединений, имеющих общую структуру формулы (С2) или (С5) или (С6) или (D2) или (D5) или (D6) а также раскрывает косметические и фармацевтические композиции, их содержащие.
Наверх