Фосфолипидные комплексы из экстрактов листьев или плодов маслины, обладающие улучшенной биодоступностью

Авторы патента:

A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

A61K47/48 - неактивный ингредиент, химически связанный с активным ингредиентом, например полимер, связанный с лекарственным средством

A61K36/63 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

A61K36/48 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2432169:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к комплексам, обладающим повышенной биодоступностью. Комплексы экстракта листьев или плодов маслины с фосфолипидами, обладающие повышенной биодоступностью, с определенным отношением количества фосфолипида к экстракту листьев или плодов маслины. Способ получения комплексов. Фармацевтические композиции для повышения биодоступности активных компонентов. Применение комплексов для получения лекарственных препаратов, обладающих химиопрофилактическими, антиоксидантными и профилактическими в отношении сердечно-сосудистых заболеваний свойствами. Вышеописанные комплексы и композиции обладают повышенной биодоступностью. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым фосфолипидным комплексам из экстрактов листьев или плодов маслины, обладающим улучшенной биодоступностью.

Технические предпосылки к созданию изобретения

Исследования действующих начал Olea europea ведутся на протяжении десятков лет. Их свойства недавно были подтверждены в экспериментальных и клинических исследованиях.¹

Имеются данные о том, что олеуропеин, главный компонент, обнаруживаемый в листьях маслины, способствует понижению артериального давления, расширению коронарных сосудов и снимает аритмию. В одном исследовании² антигипертензивное, диуриетическое, антиартериосклеротическое, антиоксидантное и гипогликемическое действие тритерпеноидов, выделенных из листьев Olea europea, было подтверждено на чувствительных к действию солей крысах с генетически детерминированной гипертензией. Экстракт листа маслины также содержит и другие синергические растительные вещества, такие как рутин и гесперидин. Чрезвычайно важным свойством этих веществ является способность повышать прочность капилляров (кровеносных сосудов) и регулировать их проницаемость.

В ряде исследований была показана важная роль фенольных соединений, содержащихся в оливковом масле. Главными компонентами являются тирозол, вербаскозид и гидрокситирозол являются мощными ингибиторами окисления ЛПНП in vivo ^3-4. Окисление ЛПНП связано с формированием атеросклеротических бляшек, которые, как считают, способствуют развитию коронарной болезни сердца. Сообщалось о том, что гидрокситирозол, сам по себе, снижает риск развития коронарной болезни сердца и атеросклероза, будучи мощным и дозозависимым ингибитором in vitro окисления ЛПНП, индуцируемого сульфатом меди. Эти результаты также были получены с использованием животных моделей⁷. Было подтверждено, что вербаскозид обладает мощным утилизирующим действием на супероксид-анионы и гидроксильные радикалы^8-9 и также действует в качестве антиоксиданта, ингибируя как пероксидацию в микросоме печени мыши и митохондрии печени крысы, так и индуцированный свободными радикалами гемолиз эритроцитов. Антиоксидантная способность вербаскозида была показана и во многих других экспериментальных моделях.

Недавние исследования показали, что фенольные компоненты оливкового масла первого отжима, такие как гидрокситирозол и его секоиридоидные производные и метаболиты, а именно соединения с орто-дифенольной структурой, проявляют как сильные антиоксидантные, так и другие биологические свойства^10-11. Хотя и большинство этих результатов были получены в системах in vitro,^12-13 также накапливаются доказательства биологической активности фенольных соединений оливкового масла in vivo ^14-15. Гидрокситирозол (HT), по-видимому, является наиболее активным из фенольных соединений оливкового масла, и, как было показано, дозозависимо адсорбируется у человека, хотя и в разной степени в зависимости от состава, в который он включен. Например, включение в йогурт понижает биодоступность гидрокситирозола по сравнению с его биодоступностью после введения в качестве натурального компонента в составе оливкового масла первого отжима¹⁶.

Поэтому чрезвычайно желательным является обнаружение новых производных из экстрактов листьев или плодов, обладающих улучшенной биодоступностью.

Комплексные соединения растительных экстрактов или очищенные компоненты из них, содержащие естественные, синтетические или полусинтетические фосфолипиды, были раскрыты, например, в EP 209038, EP 275005, EP 283713, EP 1035859 и EP 1140115. Благодаря своей липофильности, указанные комплексы повышают биодоступность экстракта или очищенного компонента для плазмы крови. В EP 275005 изложено, что формирование комплексов осуществляют в апротонном растворителе. В EP 1140115 среди растворителей, которые могут быть использованы при получении упомянутых комплексов, упоминается этанол, но не представлены примеры получения, в которых бы этанол использовался в качестве растворителя. Кроме того, раскрытые комплексы являются фосфолипидными комплексами проантоцианидина А2, отличными по химической структуре от фосфолипидных комплексов из экстрактов листьев или плодов маслины по настоящему изобретению.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фосфолипидным комплексам из экстрактов листьев или плодов маслины.

Было обнаружено, что фосфолипидные комплексы по настоящему изобретению обеспечивают более высокое содержание исходного соединения, чем этанольные экстракты листьев или плодов маслины, не включенные в состав смеси.

Поэтому настоящее изобретение относится к новым фосфолипидным комплексам из экстрактов листьев или плодов маслины, обладающим улучшенной биодоступностью.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фосфолипидным комплексам из водных экстрактов листьев или плодов маслины; во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фосфолипидным комплексам из этанольных, либо водно-этанольных экстрактов листьев или плодов маслины.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы фосфолипиды как растительного, так и синтетического происхождения; особенно предпочтительными являются фосфолипиды сои, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин.

В соответствии с настоящим изобретением комплексы получают, добавляя фосфолипид к экстрактам листьев или плодов маслины, растворенным в протонном растворителе, а конкретнее, добавляя фосфолипид к раствору экстракта листьев или плодов маслины в этаноле, при нагревании с обратным холодильником и перемешивании. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении до получения осадка, который затем высушивают. Отношение количества фосфолипидов и экстрактов листьев или плодов маслины варьирует от 10 до 1 мас.%, наиболее предпочтительным молярным соотношением является 5:1 мас.%.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала один из фосфолипидных комплексов из экстрактов листьев или плодов маслины в смеси с подходящим фармацевтическим носителем.

Настоящее изобретение также относится к применению фосфолипидных комплексов из экстрактов листьев или плодов маслины по настоящему изобретению для получения лекарственных препаратов, обладающих химиопрофилактическими, антиоксидантными и профилактическими в отношении сердечно-сосудистых заболеваний свойствами.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Получение экстрактов листьев или плодов маслины

Экстракт плода маслины, используемый в примерах 3 и 4, получают следующим образом. Свежие плоды Olea europea L. (маслины) разрушают, растирают и центрифугируют, чтобы удалить масло и часть содержащейся в плодах воды. Полученный материал (масличный жмых) затем экстрагируют водным этанолом при 60°С (соотношение этанол:вода - 6:4) и использованный жмых удаляют. Экстракты фильтруют, объединяют и концентрируют, чтобы удалить этанол, а нерастворимые в воде примеси удаляют центрифугированием. Очищенный раствор выпаривают при пониженном давлении с получением сухого очищенного экстракта плода маслины (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, равняется 9,5% по массе).

Этот экстракт дополнительно очищают на адсорбционной смоле с получением экстракта, где общее содержание фенолов равняется 30% по массе (измерено колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu) и затем используют в примерах 1 и 2.

Получение экстракта, используемого в примере 5, схоже с получением экстракта, используемого в примерах 3 и 4, единственным отличием является то, что масличный жмых здесь экстрагируют чистой водой.

Вместо этого, экстракт листьев, используемый в примерах 6 и 7, получают экстрагированием листьев Olea europea L. водным этанолом при 70°С (соотношение этанол:вода - 9:1). Экстракты фильтруют, объединяют и концентрируют, чтобы удалить этанол, а нерастворимые в воде примеси удаляют центрифугированием и отбрасывают. Очищенный раствор высушивают при пониженном давлении с получением сухого очищенного экстракта листа маслины (содержание полифенолов, измеренное по методу HPLC, равняется 20,8% по массе), который используют в примере 6. Этот экстракт может быть дополнительно очищен на адсорбционной смоле для того, чтобы общее содержание фенолов в нем, равнялось 41,6% по массе (измеренное по методу HPLC). Затем экстракт используют в примере 7.

Пример 1 - Получение фосфолипидного комплекса из очищенного этанольного экстракта плодов маслины

Фосфолипид сои (150 г) медленно добавляют к этанолу, нагреваемому с обратным холодильником (1,6 л), при механическом перемешивании. Суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании, затем добавляют раствор очищенного экстракта плода маслины (50 г) (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, равняется 30% по массе; содержание вербаскозида, измеренное по методу HPLC, равняется 7,38% по массе) в 100 мл водного спирта (соотношение этанол:вода - 7,5:2,5), поддерживаемого при 60°С. После окончания добавления смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании, затем фильтруют. Полученную суспензию концентрируют дистилляцией до получения сухого осадка с выходом 70% по массе, затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 68 часов.

Получают 158 г продукта с общим содержанием фенолов, равным 8,86% по массе и измеренным колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, и, с содержанием вербаскозида, равным 2,24% по массе и измеренным по методу HPLC.

Растворимость продукта в органических растворителях заметно отличается от растворимости начального экстракта. Фактически, тогда как начальный очищенный экстракт нерастворим в метиленхлориде, хлороформе и ацетоне и только частично растворим в этаноле, экстракт, входящий в состав комплекса, растворим в метиленхлориде и хлороформе и нерастворим в ацетоне и этаноле.

Данные спектров ¹H, ¹³C, ³¹Р-ЯМР подтверждают формирование комплекса. Наиболее существенные данные спектра ³¹Р-ЯМР представлены в таблице 1. Как показано в строках 1 и 3 в таблице 1, фосфолипиды, не входящие в состав комплекса, имеют острый сигнал в ³¹P-ЯМР-спектре в СDCl₃в области δ=0,3 м.д. Фосфолипиды, входящие в комплекс, напротив, имеют более уширенный сигнал в области δ=0,7 м.д. (vide значения ∆), как показано в строке 2 в той же таблице. Ядра ¹H и ¹³C ведут себя также, как и ³¹Р в СDCl₃. Протонный и углеродный спектры показаны в приложении.

Таблица 1 Данные спектра ³¹P - ЯМР (121,380 МГц, CDCl₃, 30°С)
Продукт	δ (м.д.)	Δ (Гц)
Коммерческий фосфолипид сои	0,3	2,7
Фосфолипидный комплекс плода маслины	0,7	18,3
Смесь этанольного экстракта плода маслины и фосфолипида сои	0,3	2,9

Пример 2 - Получение фосфатидилхолинового комплекса из очищенного этанольного экстракта плодов маслины

100 г Фосфатидилхолина растворяют в 1,6 л этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником при механическом перемешивании, затем добавляют по каплям к раствору, полученному растворением 50 г очищенного экстракта плода маслины (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, равняется 30% по массе; содержание вербаскозида, измеренное по методу HPLC, равняется 7,38% по массе) в 100 мл водного спирта (соотношение этанол:вода - 7,5:2,5), поддерживаемого при 60°С. После окончания добавления смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа, затем концентрируют дистилляцией до получения сухого осадка с выходом 70% по массе и окончательно высушивают в вакууме при 40°С в течение 68 часов.

Получают 150 г продукта с общим содержанием фенолов, равным 10% по массе и измеренным колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu (УФ), и, с содержанием вербаскозида, равным 2,46% по массе и измеренным по методу HPLC.

ЯМР-спектры продукта схожи со спектрами, получаемыми в примере 1.

Пример 3 - Получение фосфолипидного комплекса из общего этанольного экстракта плодов маслины

150 г Фосфолипида медленно добавляют этанолу, нагреваемому с обратным холодильником(1,6 л) при механическом перемешивании. После окончания добавления суспензию нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Затем добавляют по каплям раствор очищенного экстракта плода маслины (50 г) (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu равняется 9,5% по массе) в 100 мл водного спирта (соотношение этанол:вода - 7,5:2,5), поддерживаемого при 60°С. После окончания добавления смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученную суспензию концентрируют до получения сухого осадка с выходом 70% по массе, затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 68 часов.

Получают 167 г комплекса из экстракта плодов маслины и фосфолипида сои с общим содержанием фенолов, равным 2,7% по массе и измеренным колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu (УФ). ЯМР-спектры этого продукта сходны со спектрами, полученными в примере 1.

Пример 4 - Получение фосфатидилхолинового комплекса из общего этанольного экстракта плодов маслины

100 г Фосфатидилхолина растворяют в 700 мл этанола и нагревают смесь с обратным холодильником при механическом перемешивании. Добавляют по каплям раствор очищенного экстракта плода маслины (50 г) (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, равняется 9,5% по массе) в 100 мл водного спирта (соотношение этанол:вода - 7,5:2,5), поддерживаемого при 60°С. После окончания добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа при перемешивании, затем концентрируют дистилляцией при атмосферном давлении до получения сухого осадка с выходом 70% по массе, затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 68 часов.

Получают 175 г продукта с общим содержанием фенолов, равным 4,1% по массе и измеренным колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu (УФ). ЯМР-спектры этого продукта сходны со спектрами, полученными в примере 1.

Пример 5 - Получение фосфолипидного комплекса из общего водного экстракта плодов маслины

100 г Фосфолипида растворяют в этаноле (1250 мл) и нагревают с обратным холодильником при механическом перемешивании. К смеси медленно добавляют 50 г общего водного экстракта плодов маслины (общее содержание фенолов, измеренное колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu, равняется 6,8% по массе). После окончания добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа при перемешивании и затем фильтруют. Полученный раствор концентрируют до получения сухого осадка с выходом 70% по массе, затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 68 часов.

Получают 139 г продукта с общим содержанием фенолов, равным 2,3% по массе и измеренным колориметрически с реагентом Folin-Ciocalteu (УФ). ЯМР-спектры этого продукта сходны со спектрами, полученными в примере 1.

Пример 6 - Получение фосфатидилхолинового комплекса из общего этанольного экстракта листьев маслины

100 г Общего водно-спиртового экстракта листьев маслины (содержание полифенолов, измеренное по методу HPLC, равняется 20,8% по массе) растворяют в растворе, содержащем 128 г фосфатидилхолина в 2570 мл этанола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрируют при пониженном давлении до получения суспензии, с выходом сухого осадка равным 70% м/о. Затем продукт окончательно высушивают в вакууме при 40°С в течение 24 часов с выходом светло-коричневого продукта, равным 218 г (содержание полифенолов, измеренное по методу HPLC, равняется 9,3% по массе). ЯМР-спектры этого продукта сходны со спектрами, полученными в примере 1.

Пример 7 - Получение фосфатидилхолинового комплекса из очищенного этанольного экстракта листьев маслины

100 г Очищенного водно-спиртового экстракта листьев маслины (содержание полифенолов, измеренное по методу HPLC, равняется 41,6% по массе) растворяют в растворе, содержащем 115 г фосфатидилхолина в 2570 мл этанола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрируют при пониженном давлении до получения суспензии, с выходом сухого осадка равным 70% м/о. Затем продукт окончательно высушивают в вакууме при 40°С в течение 24 часов с выходом светло-коричневого продукта, равным 196 г (содержание полифенолов, измеренное по методу HPLC, равняется 18,8% по массе). ЯМР-спектры этого продукта сходны со спектрами, полученными в примере 1.

Экспериментальная часть

Для сравнения биодоступности фосфолипидного комплекса по настоящему изобретению с биодоступностью этанольных экстрактов листьев или плодов маслины проводили исследования.

Биодоступность таких фенолов, как общего HT, так и его наиболее характерного метаболита гомованилинового спирта (HVAlc) во времени и при различных дозировках оценивали посредством определения их выделения с мочой в течение 24 часов после введения добровольцам высокостандартизованного экстракта плода маслины как входящего в состав фосфолипидного комплекса, так и не входящего.

Кроме того, оценивали результаты введения по выделению с мочой изопростанов, признанных маркеров общей липидной пероксидации, определяемой неэнзиматическим окислением полиненасыщенной жирной арахидоновой кислоты.

Шесть здоровых добровольцев были разделены на две группы по три человека в каждой. Первой группе вводили комплексы по настоящему изобретению, с этого момента называемые OLEASELECT^TM Phytosome^R. Второй группе вводили высокостандартизованный экстракт плода маслины, не входящий в состав комплекса, с этого момента называемый OLEASELECT^TM.

Все испытуемые три дня не употребляли оливкового масла (период вымывания), затем получали соответственно, или OLEASELECT^TM Phytosome^R, или OLEASELECT^TM, одну капсулу в первый прием, две капсулы во второй прием и четыре капсулы в третий прием, при этом между приемами проходила одна неделя. Суточную мочу собирали за день до приема капсул, и через день после. Объем мочи подсчитывали и аликвоты хранили при -80°С.

Концентрации HT и его метаболита гомованилинового спирта (HVAlc) в моче измеряли до и после приема капсул. Образцы экстрагировали, инкубировали с глюкуронидазой и анализировали с помощью метода HPLC и масс-спектрометрии⁸. Концентрации F₂-изопростанов в моче определяли с помощью иммуноферментного анализа. Каждое значение нормализовали по концентрации креатинина (Metra Creatinine Assay Kit, Quidel) и выражали в пг на мг креатинина. Статистическую значимость результатов анализировали с помощью двухстороннего t-теста Стьюдента для парных наблюдений.

В группе, где применяли OLEASELECT^TM Phytosome^R, процентное содержание HT и HVAlc варьировало от 5,2 до 7,9. Эти данные продемонстрировали сильное повышение биодоступности при пероральном введении препарата. Также наблюдали дозозависимое уменьшение экскреции изопростанов.

Было показано, что в группе, где применяли один OLEASELECT^TMсам по себе, процентное содержание HT и HVAlc варьировало от 1 до 2,3, т.е. биодоступность при пероральном введении препарата была намного ниже.

Источники информации

1. L.I. Somova, et al., J of Ethno Pharm 84, 299-305 (2003).

2. L.I. Somova, et al., J of South African Veterinary Ass 70, 14- 17 (2003).

3. F. Visioli, et al., Atherosclerosis 1 17, 25-32 (1995).

4. F. Visioli, C. Galli, Life Sci. 55, 1965-1971 (1994).

5. A. Bonanome, et al., Arterioscler. Thrombosis 12: 529-533 (1986).

6. P. Grignaffini, et al., Lancet 343, 1296-1297.

7. M. Salami, et al., Pharmachol. Res. 31 275-279 (1995).

8. W. Panfen, et al., J Biochem Pharmacol 51, 687-691 (1996).

9. O. Benavente-Garcia, et al., J Med Food 5 (3)-125-135 (2002).

10. Visioli F, et al., Circulation. 2000; 102:2169-2171.

11. Brenes M, et al., J Agric Food Chem. 1999; 47:3535-40.

12. Visioli F, Atherosclerosis. 1995; 117:25-32.

13. Fito M, Lipids. 2000; 35:633-8.

14. Miro-Casas E, Clin Chem. 2003; 49:945-952.

15. Miro-Casas E, Anal Biochem. 2001; 294:63-72.

16. Visioli F, J Nutr. 2003; 133:2612-2615.

1. Комплексы экстракта листьев или плодов маслины с фосфолипидами, обладающие повышенной биодоступностью, в которых отношение количества фосфолипида к экстракту листьев или плодов маслины варьируется в диапазоне от 10 до 1 мас./мас.

2. Комплексы по п.1, в которых экстракт представляет собой водный экстракт.

3. Комплексы по п.1, в которых экстракт представляет собой этанольный или водно-этанольный экстракт.

4. Комплексы по п.1, в которых фосфолипиды представляют собой фосфолипиды сои.

5. Комплексы по пп.1-4, в которых отношение количества фосфолипида к экстракту листьев или плодов маслины варьирует в диапазоне от 5 до 1 мас./мас.

6. Способ получения комплексов по пп.1-5, где экстракт листьев или плодов маслины вводят в реакцию с фосфолипидами в спиртовом растворителе и затем комплекс выделяют концентрированием и высушиванием.

7. Способ по п.6, где спиртовой растворитель представляет собой этанол.

8. Фармацевтические композиции для повышения биодоступности активных компонентов, содержащие комплекс по пп.1-5, в смеси с подходящим фармацевтическим носителем.

9. Применение комплексов по пп.1-5 для получения лекарственных препаратов, обладающих химиопрофилактическими, антиоксидантными и профилактическими в отношении сердечно-сосудистых заболеваний свойствами.

Изобретение относится к новым соединениям флавоноидов формулы I где R1-R5 имеют значения, указанные в описании. .

Липолитические составы с пролонгированным высвобождением для локального лечения отложения жировых тканей // 2431501

Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение // 2431496

Изобретение относится к медицине и касается инъекционной лекарственной формы для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, характеризующейся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro и, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы антиоксидантов.

Сложноэфирные производные и их медицинское применение // 2431480

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента // 2430925

Бициклические производные в качестве ингибиторов сетр // 2430917

Способ оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией i-ii степени при метаболическом синдроме, перенесших тромбоз сосудов глаза // 2430715

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и может быть использовано для оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией (AГ) I-II степени при метаболическом синдроме (МС), перенесших тромбоз сосудов глаза.

Способ коррекции гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции препаратом "фосфоглив" капсулы // 2430428

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции гипергомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Тозилатная соль терапевтического соединения и ее фармацевтические композиции // 2430099

Изобретение относится к тозилатной соли транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)-фенил]-циклобутанкарбоксамида формулы (1) . .

Стабильная композиция аморфных солей периндоприла, способ ее получения, в частности промышленного получения, и ее применение в терапии гипертензии // 2429878

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла, стабилизированной трегалозой, способа ее получения, заключающегося в том, что гидрат эрбумина периндоприла растворяют в воде или в смеси воды и спирта, к этому раствору добавляют раствор щелочного стабилизатора и инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в вакууме или в потоке воздуха при не более 40°С с последующим гранулированием и получением гранулята.

Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством // 2429018

Изобретение относится к медицине и касается производного фотореактивной гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, которое включает фотореактивную группу и лекарственное средство, а также геля, полученного из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством.

Антиагрегантная активация в эксперименте in vitro // 2429017

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается способа антиагрегантной активации in vitro с помощью конъюгата бета-циклодекстрина с 1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислотой.

Сополимеры гетероцепных алифатических поли-n-оксидов, вакцинирующие и лекарственные средства на их основе // 2428991

Изобретение относится к новым высокомолекулярным соединениям, обладающим биологической активностью. .

Способ стимуляции условно-рефлекторной деятельности в модульном устройстве // 2428205

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается способа стимуляции условно-рефлекторной деятельности путем использования комплексного соединения, представляющего собой конъюгат бета-циклодекстрина с парааминобензойной кислотой.

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей // 2427389

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и лечения инфекционных и неинфекционных диарей, состоящую из лигнина гидролизного лечебного и живых клеток штамма дрожжей Saccharomyces boulardii, взятых в количестве 109 -5×1010 живых клеток дрожжей на 1 грамм лигнина гидролизного.

Наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильных протеинов // 2424819

Изобретение относится к области фармакологии и представляет собой наполненные действующим веществом наночастицы на основе гидрофильного протеина или сочетания гидрофильных протеинов для переноса упомянутого действующего вещества через гематоэнцефалический барьер, отличающиеся тем, что гидрофильный протеин или, по меньшей мере, один из гидрофильных протеинов выбирают из группы, включающей сывороточные альбумины, желатин А, желатин В и казеин, а упомянутые наночастицы содержат, по меньшей мере, один функциональный тиолированный протеин, выбранный из тиолированных аполипопротеинов, который посредством эфиров полиэтиленгликоль- -малеимид- -N-гидроскисукцинимида связан с гидрофильным протеином или гидрофильными протеинами, при этом малеимидные группы эфиров полиэтиленгликоль- -малеимид- -N-гидроскисукцинимида образуют тиоэфирные связи с упомянутым тиолированным аполипопротеином(-ами).

Способы сайт-специфического пегилирования // 2424246

Новые карбосилановые дендримеры, их получение и применение // 2422474

Изобретение относится к карбосилановым дендримерам, способу их получения и их применению. .

Композиции конъюгатов сахаридов // 2422156

Изобретение относится к области биотехнологии и касается композиций для производства вакцин против Neisseria meningitidis, представляющих собой конъюгаты различных серогрупп N.meningitidis с белком-носителем, выбранным из бактериальных токсинов или анатоксинов, с определенным размером, при определении гель-проникающей хроматографией (GPC) и/или с определенной молекулярной массой при определении эксклюзионной хроматографией с детектированием фотометрией многоуглового рассеяния света (SEC-MALS).

Усиление действия противораковых агентов // 2422143

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный конъюгат включает: полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 80% идентичную последовательности Ангиопеп-2 (SEQ ID NO.:97); и, по меньшей мере, одну молекулу таксола, конъюгированную с указанным полипептидом; и Solutol® HS-15.

Мазь для лечения ран // 2432156

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .