Способ получения гидрогеля лечебного назначения (варианты)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению формоустойчивых гидрогелевых матриц, предназначенных для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов, проявляющих регенерирующее, ранозаживляющее, противовоспалительное иммуностимулирующее или антиоксидантное действие. Получение формоустойчивых гидрогелей на основе альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот может быть осуществлено взаимодействием исходных веществ в двух вариантах - путем введения в объем водного раствора альгината натрия с небольшим содержанием хитозана коллоидных растворов нерастворимых солей двухосновных кислот (метод армирования) или при смешении водных растворов альгината натрия и хитозана с поверхностной обработкой растворимыми солями двухосновных кислот (метод погружения). Преимуществом предложенного способа по сравнению с известными является возможность придания гидрогелю нужной объемной формы и его мягкая, не травмирующая поверхность, что позволяет использовать его для пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов в пораженных полостях (например, в ротовой), а также полная биосовместимость и возможность путем варьирования концентрации сшивающего агента целенаправленно изменять скорость высвобождения лекарственного препарата. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению формоустойчивых гидрогелевых матриц, предназначенных для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов, проявляющих регенерирующее, ранозаживляющее, противовоспалительное иммуностимулирующее или антиоксидантное действие.

Известен способ получения гидрогеля (Патент РФ на изобретение №2341539, МПК C08F 291/00, опубл. 2009), используемого для регулированного высвобождения лекарственного средства. Способ осуществляется путем прививочной полимеризации и включает стадию получения водного раствора, содержащего один или более насыщенных гидрофильных полимеров, сополимеризуемый с ним многофункциональный сшивающий агент, действующий как сокатализатор сшивки, и фотоинициатор, и стадию обработки полученной композиции УФ-излучением.

К недостаткам этого способа можно отнести введение в рецептуру гелеобразующего состава инициатора радикальных процессов, являющегося одновременно окислителем, что в сочетании с необходимостью использования УФ-излучения не позволяет вводить непосредственно в гелеобразующую массу лекарственные препараты, чувствительные к присутствию окислителей и свободных радикалов.

Наиболее близким является способ получения альгинатных материалов (Патент РФ на изобретение №2170590, МПК A61L 15/28, А61К 31/738, опубл. 2001), предназначенных для лечения ран, ожогов, язв и т.п. К исходному раствору альгината натрия при перемешивании добавляют сшивающий агент и полиэтиленоксид и приготовленную смесь затем лиофильно высушивают. В качестве сшивающего агента по данному способу используют водную суспензию глюконата или лактата кальция, а также террилитин. На стадии смешения исходных компонентов в реакционную смесь вводят различные добавки, такие как антибактериальные агенты, антиоксиданты, стимуляторы регенерации ран различной этиологии и др. лекарственные препараты.

К недостаткам этого способа можно отнести то, что он является достаточно сложным, т.к. предусматривает лиофильную сушку композиции, сопряженную с ее замораживанием.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения мягких объемных гидрогелевых изделий на основе альгината натрия с высокой водоудерживающей способностью, предназначенных для пролонгированного выделения лекарственных препаратов в пораженных полостях, например в ротовой.

Поставленная задача решается путем создания способа получения водных композиций на основе природных полисахаридов альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот, позволяющих за счет образования сетчатого полимерного каркаса получать формоустойчивые мягкие гидрогелевые изделия для адресного пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов.

Получение формоустойчивых гидрогелей на основе альгината натрия и хитозана с добавлением солей двухосновных кислот может быть осуществлено взаимодействием исходных веществ в двух вариантах - путем введения в объем водного раствора альгината натрия с небольшим содержанием хитозана коллоидных растворов нерастворимых солей двухосновных кислот (метод армирования) или при смешении водных растворов альгината натрия и хитозана с поверхностной обработкой растворимыми солями двухосновных кислот (метод погружения).

По первому варианту способ включает следующие операции: смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и активного компонента. Новым является то, что в раствор альгината натрия и активного компонента вводят раствор хитозана с концентрацией 0,5% в 0,5-1%-ной уксусной кислоте в объемном отношении 100:1 соответственно, затем в полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или тартратов, или оксалатов с концентрацией коллоидной фазы 0,8-2,4% и размером частиц 250-550 нм, в объемном соотношении смеси к водному коллоидному раствору 5:1, полученный продукт помещают в ячеистую форму и выдерживают до достижения его формоустойчивости.

По второму варианту готовят водный раствор альгината натрия и активного компонента, отдельно готовят раствор хитозана с концентрацией 4% в 1%-ной уксусной кислоте, выдерживают полученные растворы в течение 10-12 часов, а затем смешивают их в объемном соотношении 1:1, полученный продукт помещают в перфорированную ячеистую форму, которую погружают на 5-10 минут в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или оксалатов, или тартратов, после этого продукт извлекают из ячеек формы, промывают водой и подсушивают.

Получение формоустойчивых гидрогелей по первому варианту осуществляют следующим образом.

Готовится совместный водный раствор альгината натрия 5 мас.% и терапевтически эффективное количество активного компонента - 0,25-15 мас.%, в качестве которого может быть применен лидокаин, деринат натрия, фитомикс-40, прополис или фторурацил, в этот раствор в объемном отношении 1:100 добавляют 0,5%-ный раствор хитозана в 0,5%-ной уксусной кислоте. В полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда: сульфатов, карбонатов, оксалатов и тартратов с размером частиц коллоидной фазы 250-550 нм. Содержание нерастворимых солей в коллоидном растворе составляет 0,8-2,4 мас.%. Коллоидный раствор вводится в смешанный раствор полисахаридов и лечебного средства в объемном отношении 1:5 при интенсивном перемешивании. Полученная смесь помещается в ячеистую форму и выдерживается в ней до достижения формоустойчивости, в зависимости от состава получаемой композиции это время колеблется от 0,5 до 6 часов.

Время достижения формоустойчивости 5%-ного раствора альгината натрия, содержащего лекарственный препарат и растворенный хитозан, после введения коллоидного раствора в частных случаях осуществления изобретения устанавливается экспериментально и определяется как массовой долей вводимой коллоидизованной соли (0,12-0,4% от массы композиции) и природой катиона и аниона соли, так и размером частиц коллоида. По истечении времени, необходимого для достижения формоустойчивости, гидрогелевые изделия извлекаются из форм и подсушиваются на воздухе.

По второму варианту (метод погружения) получение формоустойчивых гидрогелей осуществляют следующим образом.

Готовится совместный водный раствор альгината натрия (5 мас.%) и активного компонента (0,25-15 мас.% от конечной массы композиции). Отдельно готовится раствор хитозана с концентрацией 4 мас.% в 1%-ной уксусной кислоте. Время созревания растворов 10-12 часов. Растворы полисахаридов смешивают в объемном соотношении 1:1 и полученную вязкую массу помещают в перфорированную ячеистую форму, которую на 5 минут погружают в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда: сульфатов, карбонатов, оксалатов или тартратов. После этого формы вынимают из раствора, извлекают формоустойчивые гидрогелевые изделия, промывают их водой и сушат на воздухе.

В качестве сшивающего агента в предлагаемых способах используют коллоидный раствор.

Пример 1

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 25 г альгината натрия и добавляют деринат натрия - 0,25 мас.% от конечной массы композиции и оставляют на 10 часов. Затем вводят 5 мл 0,5%-ного раствора хитозана в 0,5%-ной уксусной кислоте и доводят водой до объема 500 мл, перемешивают и добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1 мас.% карбоната кальция с размером частиц 250-550 нм, и интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Полученную массу выкладывают в ячеистую форму и выдерживают в ней 2 часа до достижения формоустойчивости, которое определяют при визуальном осмотре, затем извлекают из ячеек формы и подсушивают на воздухе до испарения воды с поверхности.

Готовые гидрогелевые изделия упаковывают и стерилизуют радиационным способом.

Пример 2

В раствор альгината добавляют 2 мас.% от конечной массы композиции липокаина, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 0,9 мас.% сульфата бария, выдерживают в форме до достижения формоустойчивости - 1 час.

Пример 3

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 25 г альгината натрия, затем в полученный раствор при нагревании и интенсивном перемешивании вводят предварительно измельченный в замороженном состоянии прополис в количестве 5 мас.% от конечной массы композиции. Полученную массу охлаждают и фильтруют. Далее аналогично примеру 1, но к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 0,8 мас.% карбоната бария, и выдерживают в форме 2 часа.

Пример 4

В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фитомикса-40, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2 мас.% сульфата кальция, и выдерживают в форме 3 часа.

Пример 5

В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фторурацила, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора. Далее аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1,2 мас.% оксалата бария, и выдерживают в форме 4 часа до достижения формоустойчивости.

Пример 6

В раствор альгината добавляют 2 мас.% от конечной массы композиции лидокаина, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 1 мас.% оксалата кальция, и выдерживают в форме 0,5 часа до достижения формоустойчивости.

Пример 7

В раствор альгината добавляют 10 мас.% от конечной массы композиции фитомикса-40, аналогично примеру 1 к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2,4 мас.% тартрата бария, и выдерживают в форме 5 часов.

Пример 8

В раствор альгината добавляют 0,25 мас.% от конечной массы композиции дерината натрия. Далее аналогично примеру 1, но к 500 мл исходной смеси добавляют 100 мл коллоидного раствора, содержащего 2 мас.% тартрата кальция, и выдерживают в форме 6 часов.

В примерах 1-8 использование коллоидных растворов с концентрацией нерастворимых солей бария или кальция ниже 0,8 мас.% приводит к снижению формоустойчивости гидрогелей, а с концентрацией выше 2,4% - к слишком быстрому загустеванию массы и плохой заполняемости формы.

Пример 9

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 1,5 г дерината натрия (0,25 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 12 г хитозана при перемешивании. Оба раствора выдерживают в течение 12 часов, после чего смешивают их друг с другом в соотношении 1:1. Полученную вязкую массу выкладывают в перфорированную ячеистую форму с объемом ячеек 2 мл, которые затем погружают в фиксирующий раствор сульфата магния с концентрацией 20% на 5 минут. Готовые гидрогелевые изделия извлекают из форм, ополаскивают водой, подсушивают их, упаковывают и стерилизуют радиационным способом.

Пример 10

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 10%-ный раствор сульфата натрия и высушивают 10 мин.

Пример 11

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 30 мл Фитомикса-40 (5 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 4 г хитозана и добавляют 30 мл Фитомикса-40. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор карбоната натрия и высушивают 10 мин.

Пример 12

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия, выдерживают 12 часов, затем в полученный раствор при нагревании и интенсивном перемешивании вводят предварительно измельченный в замороженном состоянии прополис в количестве 5 мас.% от конечной массы композиции. Полученную массу охлаждают и фильтруют. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 15%-ный раствор оксалата натрия и высушивают 7 мин.

Пример 13

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 15 г фторурацила (2,5 мас.% от конечной массы композиции). В отдельную емкость с 300 мл 1%-ной уксусной кислоты засыпают 4 г хитозана и добавляют 15 г фторурацила при перемешивании. Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор тартрата натрия и высушивают 10 мин.

Пример 14

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор тартрата магния и высушивают 10 мин.

Пример 15

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 1,5 г дерината натрия (0,25 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 20%-ный раствор карбоната магния и высушивают 10 мин.

Пример 16

В емкость с водой объемом 300 мл при перемешивании засыпают 15 г альгината натрия и добавляют 12 г лидокаина (2 мас.% от конечной массы композиции). Далее аналогично примеру 9, но в качестве фиксирующего состава используют 10%-ный раствор оксалата магния и высушивают 10 мин.

В примерах 9-16 использование фиксирующего раствора с концентрацией солей ниже 10% приводит к недостаточной формоустойчивости гидрогелевых изделий, а с концентрацией выше 20% - к образованию слишком плотной пленки на поверхности изделий, которая может затруднять выход лекарства в окружающую среду.

Преимуществом предложенного способа по сравнению с известным является возможность придания гидрогелю нужной объемной формы и его мягкая не травмирующая поверхность, что позволяет использовать его для пролонгированного высвобождения лекарственных препаратов в пораженных полостях (например, в ротовой), а также полная биосовместимость и возможность путем варьирования концентрации сшивающего агента целенаправленно изменять скорость высвобождения лекарственного препарата.

1. Способ получения гидрогеля лечебного назначения, включающий смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и лекарственного средства, отличающийся тем, что в раствор альгината натрия и лекарственного средства вводят раствор хитозана с концентрацией 0,5% в 0,5-1%-ной уксусной кислоте в объемном сотношении 100:1 соответственно, затем в полученную смесь вводят водный коллоидный раствор нерастворимой кальциевой или бариевой соли двухосновной кислоты, выбранной из ряда сульфатов или карбонатов, или тартратов, или оксалатов с концентрацией коллоидной фазы 0,8-2,4% и размером частиц 250-550 нм, в объемном соотношении смеси к водному коллоидному раствору 5:1, полученный продукт помещают в ячеистую форму и выдерживают до достижения его формоустойчивости.

2. Способ получения гидрогеля лечебного назначения, включающий смешивание водного раствора альгината натрия, сшивающего агента и лекарственного средства, отличающийся тем, что осуществляют смешивание водного раствора альгината натрия и лекарственного средства, отдельно готовят раствор хитозана с концентрацией 4% в 1%-ной уксусной кислоте, выдерживают полученные растворы в течение 10-12 ч, а затем смешивают их в объемном соотношении 1:1, полученный продукт помещают в перфорированную ячеистую форму, которую погружают на 5-10 мин в раствор сшивающего агента, содержащий 10-20 мас.% растворимой натриевой или магниевой соли, выбранной из ряда сульфатов, или карбонатов, или оксалатов, или тартратов, после этого продукт извлекают из ячеек формы, промывают водой и подсушивают.