Способ получения радиофармпрепарата для радионуклидной терапии


 


Владельцы патента RU 2432965:

Учреждение Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН (МРНЦ РАМН) (RU)

Изобретение относится к способу получения препаратов, меченных радионуклидом рения-188, и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов, используемых в радионуклидной терапии. Способ заключается в получении стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, в который затем вводят нерадиоактивный рений в виде перената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4) с протеканием реакции комплексообразования 188Re с лигандом. Изобретение позволяет получить стерильный радиофармпрепарат, время приготовления которого сокращено до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

 

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к способам получения препаратов, меченных радионуклидом, и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов, используемых в радионуклидной терапии.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [1]. Способ получения меченого дифосфоната осуществляют следующим образом. Во флаконе смешивают 15 мг натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 4,5 мг хлористого олова (SnCl2·2H2O) и 4,0 мг гентизиновой кислоты. Полученную смесь растворяют в соответствующем количестве дистиллированной воды, замораживают и подвергают сублимационной сушке. К высушенной смеси добавляют 1,0 мл раствора, содержащего 0,01-0,1 мг неактивного перрената аммония (NH4ReO4) и 1,0 мл радиоактивного перрената натрия (Na188ReO4). Затем смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят pH до 5-6 путем прибавления 1 мл 0,3 М раствора ацетата натрия.

Связывание 188Re с лигандом (Na2HEDP) составляет 95,2-95,6%. Стабильность комплексного соединения 188Re-Na2HEDP сохраняется в течение 2 часов. В последующие сроки комплекс разрушается и количество связанного 188Re с лигандом через 3 часа составляет около 94%, через 24 часа - около 93%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.

Известен способ получения дифосфоната, меченного 188Re [2], применимый в лабораторных условиях. Сущность способа состоит в том, что в смесь реагентов, состоящую из 2-20 мг (0,01-0,15 М) натриевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (Na2HEDP), 2-5 мг (0,005-0,020 М) хлористого олова (SnCl2·2H2O) и 0,5-5 мг (3·10-3·3,5·10-2 М) гентизиновой кислоты, добавляют раствор перрената (186Re или 188Re), содержащий стабильный рений с концентрацией 5·10-6-2·10-3 М. Полученную смесь нагревают и выдерживают при 80-100°C в течение 10-30 минут. Затем ее охлаждают и доводят pH раствора до 5,0-6,0. Радиохимические примеси перрената и диоксида рения в препарате не превышали 1,5%.

Недостаток этого способа состоит в сложности получения препарата в клинических условиях.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ [3], заключающийся в том, что на первой стадии готовят стерильный раствор, содержащий смесь радиоактивного перрената натрия (Na188ReO4) с объемной активностью 148 до 2960 МБк/мл и нерадиоактивного перрената натрия (NaReO4) с концентрацией 10-4-10-3 моль/л. На второй стадии приготовленный раствор добавляют к лиофилизированной смеси реагентов, в состав которой входят лиганд (1-гидроксиэтилидендифосфоновая кислота), восстановитель (SnCl2·2H2O) и антиоксидант (аскорбиновая кислота). Далее смесь нагревают и выдерживают при 90-100°C в течение 15-30 мин. На третьей стадии смесь охлаждают и нейтрализуют до pH не более 7. В результате получают стерильный инъекционный радиофармацевтический препарат.

Недостаток способа состоит в технологической сложности, которая приводит к увеличению продолжительности его приготовления в клинических условиях. Сложность обусловлена наличием трех стадий получения радиофармпрепарата. Для его получения в условиях клиники необходимо иметь три флакона со стерильными реагентами: один флакон с лиофилизированной смесью, содержащей лиганд, восстановитель и антиоксидант; другой флакон со стабильным рением в виде перрената натрия и третий флакон с раствором для нейтрализации радиофармпрепарата. Наличие трех флаконного набора реагентов значительно увеличивает стоимость конечного продукта (радиофармпрепарата) и время его приготовления, что приводит к нежелательному повышению облучения клинического персонала.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение способа получения радиофармцевтического препарата за счет эффекта, получаемого при объединении нерадиоактивного (NaReO4) и радиоактивного (Na188ReO4) рения с лиофилизатом в условиях одной стадии. При этом представляется возможным сократить время приготовления стерильного радиофармпрепарата до 30-60 минут за счет упрощения технологического цикла до одной стадии.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что в способе, включающем получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, вводят нерадиоактивный рений в виде перената натрия (NaReO4). Полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4). Затем нагревают до проявления реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом. После охлаждения полученный радиофармпрепарат пригоден для использования в клинике.

Примеры реализации способа.

Пример 1

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2 г, 8,16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды (КОЭДФ - лиганд), добавляют 1,12 г (5,91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) - (восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0,7 г (3,97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0,0365 г (1,335·1010-4 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3,0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1,5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм рт. столба с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Пример 2

В колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (2 г, 8,16·10-3 моль), добавляют 100 мл воды (КОЭДФ - лиганд), добавляют 1,12 г (5,91·10-3 моль) двухлористого олова (SnCl2) - (восстановитель) и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0,7 г (3,97·10-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0,0365 г (1,335·10-4 моль) перрената натрия (NaReO4) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3,0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и фильтруют через миллипоровый фильтр с размером пор 0,22 мкм. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см3 по 1,5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0,1-0,2 мм рт. столба с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 60 минут для проведения реакции образования комплексного соединения 188Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

Подтверждение технического результата

В результате объединения нерадиоактивного и радиоактивного рения-188 получен новый технический результат в предлагаемом изобретении. Он состоит в упрощении способа получения радиофармпрепарата, заключающегося в получении радиофармпрепарата в одну стадию вместо трех, как это выполнялось по прототипу. Вместе с тем исключена стадия нейтрализации готового радиофармпрепарата. Предложенное решение позволяет уменьшить стоимость радиофармпрепарата, сократить время его приготовления, что позволяет существенно снизить дозовую нагрузку на медицинский персонал во время получения меченого препарата.

1. Lin W.Y., Hsieh J.F., Lin C.P., Hsieh B.T., Ting G., Wang S.J. and Knapp F.F. Effect of Reaction Conditions on Preparations of Rhenium-188 Hydroxyethylidene Diphosphonate Complexes. Nucl. Med. Biol., 1999, V.26, P.455-459.

2. Pipes D.W. Preparation of rhenium phosphonate therapeutic agents for bone cancer without purification. Патент США №5021235 (1991).

3. Басманов В.В., Колесник О.В. Способ получения радиотерапевтического препарата. Авт. Свид. №2164420 (2001).

Способ получения радиофармпрепарата для радионуклидной терапии, включающий получение стерильного раствора, состоящего из лиганда, восстановителя и антиоксиданта, отличающийся тем, что в раствор вводят нерадиоактивный рений в виде перената натрия (NaReO4), полученный раствор нейтрализуют, фильтруют, замораживают и лиофильно высушивают с последующим введением раствора радиоактивного рения-188 (Na188ReO4) и проводят реакцию комплексообразования 188Re с лигандом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому производному фенилоксианилина, меченному радиоактивным галогеном, представленным формулой (I), где R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, X4 представляет собой атом водорода, и X1, X2 и X3 одинаковые или различные и каждый представляет собой атом водорода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, атом галогена, или радиоактивный атом галогена выбранный из группы, состоящей из 121I, 123I, 124I, 125 I, 131I, при условии, что X2 или X 3 представляет собой радиоактивный атом галогена, выбранный из группы, состоящей из 121I, 123I, 124I, 125I, 131I, представляющему собой соединение, которое является пригодным в ранней диагностике, профилактике и лечении болезней, таких как деменция типа Альцгеймера.

Изобретение относится к способу получения композиционного материала, который включает стадии взятия образца фосфора и окружения его слоем кремния, который включает множество частиц кремния, нагревания слоя кремния до температуры 900-1500°С, при этом часть фосфора испаряется.

Изобретение относится к способам и реагентам мечения вектора, такого как пептид, включающим взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в присутствии Cu(I) катализатора.
Изобретение относится к способу получения радиофармпрепарата с палладием-103, включающему сорбцию на микросферах альбумина комплексного хлорида палладия-103 с последующим восстановлением его 0,006 н.

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к носителям для доставки лекарственного средства, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов визуализации «сторожевых» лимфатических узлов (СЛУ) при раке гортани и гортаноглотки.

Изобретение относится к удалению радиоактивного изотопа фтора из твердой фазы. .

Изобретение относится к многодозовому лиофилизированному нерадиоактивному набору, содержащему тетрофосмин, радиозащитный агент, выбранный из аскорбиновой кислоты или ее соли с биосовместимым катионом, биосовместимый восстановитель и pH-регулирующий агент в количестве, эффективном для обеспечения того, что, когда набор восстанавливают солевым раствором, полученный в результате раствор имеет pH в интервале от 8,0 до 9,2.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается конкретно лекарственного средства для женщин, обладающего противозачаточным и защитным от инфекционных заболеваний действием: герпесе, ВИЧ инфекции, вирусных заболеваниях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к получению 7,3'-дисульфата лютеолина. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающему диуретическим, антибактериальным и антиоксидантным действием из растительного сырья.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего гастрозащитным действием (варианты). .

Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам для ухода за зубами, полостью рта и профилактике стоматологических заболеваний. .
Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам для ухода за зубами, полостью рта и профилактике стоматологических заболеваний. .
Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам для ухода за зубами, полостью рта и профилактике стоматологических заболеваний. .
Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам для ухода за зубами, полостью рта и профилактике стоматологических заболеваний. .

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к устройству для изготовления всасывающегося через кожу препарата, содержащему участок подачи липкого листа для подачи лентообразного первого липкого листа на траекторию движения, причем липкий лист имеет по меньшей мере один адгезивный слой, содержащий клей и жидкий компонент, совместимый с клеем, участок нанесения лекарственной жидкости, чтобы наносить заданное количество лекарственной жидкости на липкую сторону, и конвейерную секцию пропитки, которая устроена в траектории движения после участка нанесения лекарственной жидкости и через которую липкий лист проходит в течение времени, необходимого для того, чтобы нанесенная лекарственная жидкость просочилось в адгезивный слой, без контакта стороны адгезивного слоя, покрытой лекарственной жидкостью, с другими элементами.
Наверх