Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-1,4-бензоксазина

Изобретение относится к способу получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. Способ осуществляют путем гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола водородом в присутствии палладия на углеродном носителе «сибунит» в качестве катализатора. Процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С. Выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки. Технический результат - усовершенствованный способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, имеющего содержание основного вещества не менее 99,5%.

 

1. Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается способа получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, ключевого интермедиата в синтезе антибиотика левофлоксацина, предназначенного для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний человека. Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, лечебных учреждениях, а также в научно-исследовательских лабораториях.

Следует отметить, что в России левофлоксацин не производится и все используемые на его основе препараты имеют импортное происхождение.

2. Уровень техники.

Описано несколько способов синтеза рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина исходя из 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, включающих стадию восстановления нитрогруппы, сопровождающуюся внутримолекулярной циклоконденсацией.

Один из способов заключается в восстановлении 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола до 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазина в присутствии палладиевого катализатора и триэтиламина в безводном тетрагидрофуране [A new convenient method for the synthesis of 2H-1,4-benzoxazine derivatives from nitroketones via intermolecular reductive cyclization / J. Het. Chem., 39, 1065-1069, 2002]. При этом 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин выделяют методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата, гексана и триэтиламина, что в производственных условиях является весьма затруднительным.

Дальнейшее восстановление кратной связи гетероцикла может быть осуществлено несколькими способами. Описан способ такого восстановления с использованием гидридов металлов, либо каталитического гидрирования, в результате такого восстановления получают рацемический 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин [Optical resolution of benzoxazines. U.S. Pat., 4880926, 1989]. Другой способ предполагает стереоселективное восстановление комплексными хиральными гидридами металлов, в результате чего получают S-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин [Asymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of(S)-(-)-ofloxacin. / J. Het. Chem., 28, 329-331, 1991]. Общим недостатком вышеописанных способов является необходимость синтеза и выделения 7,8-дифтор-3-метил-2Н-1,4-бензоксазина, проведение дополнительной стадии восстановления. Кроме того, в случае стереоселективного восстановления необходим предварительный синтез комплексных гидридов, проводимый с использованием абсолютных растворителей, инертного газа, и при низких температурах (-40°С).

Другой способ заключается в исчерпывающем восстановлении 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола до целевого 7,8-дифтор-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. Описан способ получения аналогов 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем исчерпывающего гидрировании соответствующих производных 2-ацетонилоксинитробензола, в присутствии катализатора - никеля Ренея, в среде диоксана [Benzofurano-oxazines. By J. Hill and G.R. Ramage / J. Chem. Soc., 1967, 783-784].

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения целевого 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора [Benzoxazine derivatives U.S. Patent, 4382892, 1983] - прототип.

Реакцию проводят следующим образом. 2,3 г 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензол растворяют в 30 мл этанола и каталитически восстанавливают в присутствии 2 г никеля Ренея. После завершения восстановления катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента хлороформа. Выход продукта составляет 75,5%.

Недостатком метода является использование в качестве катализатора для гидрирования никеля Ренея, что требует предварительного синтеза катализатора. Кроме того, катализатор неудобен в использовании в силу своей пирофорности и не устойчивости при хранении.

Использование в качестве катализатора никеля Ренея в синтезе 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина приводит к образованию побочных продуктов восстановительного дефторирования (монофтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазины и 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин), очистка от которых целевого продукта весьма затруднительна.

Кроме того, к недостаткам известных методик получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина можно отнести неудобство выделения целевого продукта, включающего хроматографию, что исключает возможность масштабирования процесса и использование этого способа в промышленности.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина с высоким выходом и чистотой, пригодного для получения продукта в промышленных масштабах и, в дальнейшем, для получения из него антибиотика левофлоксацина.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола в спиртовой среде, последующего фильтрования, упаривания и выделения целевого продукта в качестве катализатора используют палладий на углеродном носителе «сибунит», процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С, а выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки.

Установлено, что использование в качестве катализатора для гидрирования никеля Ренея приводит к протеканию побочных процессов, а именно - восстановительному дефторированию образующегося в ходе восстановления 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, причем наблюдается образование продуктов как монодефторирования, так и исчерпывающего дефторирования, очистка от которых целевого 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина оказывается весьма затруднительной вследствие близких физико-химических свойств образующихся соединений. Следует отметить, что в литературе данные по образованию этих побочных продуктов отсутствуют. Кроме того, обнаружено, что повышение давления выше 3,5 бар и температуры выше 50°С способствует протеканию побочных процессов дефторирования; уменьшение давления и температуры ведет к снижению скорости гидрирования. Использование в качестве катализатора для гидрирования палладия на углеродном носителе «сибунит» при давлении водорода 3,0-3,5 бар и в температурном интервале 30-50°С позволяет снизить образование побочных продуктов до 0,1-0,15% в реакционной массе (по данным ГЖХ). Также в реакционной массе всегда присутствует 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин в количестве от 1,5% до 3,0%, очистить от которого целевой продукт удается путем последовательного перевода в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина действием 1,5-1,7-кратного избытка раствора соляной кислоты в водно-толуольном растворе, затем - в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида водным раствором щелочи. От других примесей продукт очищают путем вакуумной перегонки, которая для данного целевого продукта использована впервые.

В стальной реактор, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензол, 10% (массовых) катализатора (Pd/сибунит, 5%) и изопропиловый спирт. Реактор закрывают, создают необходимое давление водорода и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 5-7 часов, поддерживая температуру реакционной массы в интервале 30-50°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в толуоле и, при перемешивании, добавляют к 1,5-1,7-кратному избытку соляной кислоты. Полученную массу перемешивают в течение 1,5-2,5 часов. Выпавший гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают толуолом и высушивают на воздухе.

К нагретому до 50-60°С водному раствору гидроксида калия при перемешивании, порциями, в течение 30-40 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивания в течение еще 30-40 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают.

Далее 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 76-81%.

Полученный продукт анализируют методом ГЖХ. Чистота продукта составляет 99.6-99.9%.

Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 г 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 г катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 30°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивания в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 78%, чистота 99.6%.

Пример 2. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 40°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 80%, чистота 99.8%.

Пример 3. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.0 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 50°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 76%, чистота 99.6%.

Пример 4. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.5 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 35°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 50°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 81%, чистота 99.7%.

Пример 5. В стальной реактор объемом 1.5 л, снабженный механической мешалкой, барботажной трубкой и манометром, помещают 90 грамм 2-ацетонилокси-3,4-дифторнитробензола, 9 грамм катализатора (Pd/C, 5%) и 900 мл изопропилового спирта. Реактор закрывают. Создают давление водорода 3.5 bar и включают перемешивание. Процесс ведут в течение 6 часов, поддерживая температуру реакционной массы 35°С.

По истечении времени реакции мешалку выключают, стравливают водород, реакционную массу извлекают, фильтруют, растворитель упаривают. Полученное масло растворяют в 80 мл толуола и при перемешивании добавляют к раствору 70 мл концентрированной соляной кислоты в 210 мл воды. Полученную массу перемешивают в течение 2 ч. Выпавший гидрохлорид бензоксазина отделяют фильтрованием, промывают 10-20 мл толуола и высушивают.

К нагретому до 60°С раствору 32 г гидроксида калия в 278 мл воды при перемешивании, порциями, в течение 30 мин, добавляют полученный сухой гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина. После добавления всего количества гидрохлорида, не прекращая перемешивание, в течение еще 30 мин, смесь постепенно охлаждают до комнатной температуры. Полученный свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин отделяют фильтрованием, дважды промывают водой, порциями по 100-200 мл и высушивают на воздухе.

Далее полученный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин перегоняют на масляной бане из круглодонной колбы, снабженной насадкой Вюрца и термометром на 150°С. Приемником служит круглодонная колба с отводом, соединенная с вакуумным насосом. Основную массу вещества перегоняют при температуре бани 120-125°С, повышая к концу перегонки до 135-140°С.

Собирают фракцию, кипящую при 106-109°С при 2 мбар. Выход продукта составляет 80%, чистота 99.9%.

Таким образом, предлагаемый способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина позволяет получить целевой продукт с выходом 76-81% и чистотой 99.6-99.9%.

Достоинством катализатора - палладия на углеродном носителе «сибунит» - в сравнении с катализатором Ренея является простота его приготовления, устойчивость при хранении и отсутствие побочных процессов в ходе синтеза, связанных с восстановительным дефторированием. Применение простых операций при выделении и очистке продукта, простота аппаратурного исполнения технологического процесса, а также доступность и дешевизна используемых вспомогательных реагентов позволяют проводить масштабную наработку 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина высокой чистоты, который может быть использован в синтезе левофлоксацина - антибиотика широкого спектра действия.

Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина путем каталитического гидрирования 2-ацетонилокси-3,4-дифтор-нитробензола в спиртовой среде, последующего фильтрования, упаривания и выделения целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на углеродном носителе «сибунит», процесс ведут в изопропиловом спирте при давлении 3,0-3,5 бар и температуре 30-50°С, а выделение и очистку целевого продукта осуществляют путем последовательного перевода его сначала в гидрохлорид 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина обработкой 1,5-1,7-кратным избытком соляной кислоты в водно-толуольном растворе, а затем в свободный 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин обработкой гидрохлорида 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина водным раствором щелочи и вакуумной перегонки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1. .

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или к сольватам, где m равно от 0 до 3, Х означает N, Y означает -SO2-, каждый R1 независимо означает галоген, С1-С12алкил, галоген(С1-С 12)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, R 2 означает арил или гетероарил, который представляет собой моноциклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, включающий один, два или три гетероатома азота в цикле, необязательно замещенные галогеном или циано, каждый R3 и R 4 независимо означает С1-С12алкил или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, содержащую в цикле 3-6 атомов, и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означает водород.

Изобретение относится к способу получения бетамиметиков формулы (1), где значения n, R1, R2, R 3 приведены в формуле изобретения, который может быть использован в медицине

Изобретение относится к соединениям формулы (I-а), фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам, сольватам и пролекарствам, и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к соединению формулы (I), где Аr представляет собой каждый из R2, R3, R4, R5; R4' и R5' представляет собой водород; А представляет собой С(O); D представляет собой кислород или NR8; Е представляет собой CR 63R64CR65R66; R63 и R64 представляют собой водород; R65 и R66 независимо представляют собой водород или С 1-4алкил; k равно 0; m равно 1; R6 представляет собой группу -(X)p-Y-(Z)q-R10 , или R6 представляет собой - или -разветвленный С3-6алкил (возможно замещенный С6циклоалкилом); Х и Z независимо представляют собой С1-4алкиленовую группу; р и q независимо равны 0 или 1; Y представляет собой связь; R8 представляет собой водород; R10 представляет собой водород или насыщенную 5-7-членную кольцевую систему; R7 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, возможно замещенное галогеном, карбоксилом, С1-6алкилом, С1-2алкокси или 5-членным гетероароматическим кольцом (которое возможно замещено С1-6алкилом); или его фармацевтически приемлемой соли

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиридинамида общей формулы I, где n равно 1; R1 и R2 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH- и -CH=CH-N=CH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R2 и R3 вместе означают остаток, выбранный из группы, состоящей из -CH=N-NH-; -CR28=N-NH-; -S-C(=S)-NH-; -S-CR29=N-; -N=CR30-O-; -N=CH-NH-; -N=N-NH-; -O-CH2-O-; -СН2-CH2-СН2-NH, -О-СН2-СН2-О-; -N=CH-CH=N-; -CH=CH-CH=N-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R3 и R4 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, или R4 и R5 вместе означают остаток -CH=N-NH-, который присоединен в любом желаемом направлении к материнской структуре, и остальные остатки R1, R2, R3, R4 и R5, взаимно независимо, в каждом случае означают Н; где R28 означает F; Cl; Вr или I; R29 и R30, взаимно независимо, в каждом случае означают -NH-C(=O)-R31; -NH2; -NH-S(=O)2-R32; -NH-C(=O)-O-R33; -S-R34; где R31, R32, R33 и R34, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R6 означает Н или означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический С1-10 остаток; R7 означает водород или -ОН; R8 означает -СF3; или означает незамещенный трет-бутильный остаток; Т означает C-R35 и U означает C-R36, V означает N и W означает C-R38; где R35 и R36 означают Н; где R38 означает -NR40R41; -OR42 или -SR43; где R40, R41, R42 и R43, взаимно независимо, в каждом случае означают линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; или означают насыщенный, незамещенный 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный циклоалифатический остаток, или где R40 и R41 в каждом случае вместе с атомом азота в качестве члена кольца, соединяющим их вместе, образуют насыщенный 6-членный гетероциклоалифатический остаток, необязательно замещенный с помощью 1 остатка R57; где R57 означает линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический C1-10 остаток; в каждом случае в виде соответствующих физиологически приемлемых солей. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые амидные производные пиридина, полезное для лечения заболеваний, опосредованных ванилоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1 рецепторами). 7 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.

Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество производного сульфонилбензамида или его терапевтически приемлемую соль. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 45 пр.
Наверх