Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина



Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина
Кристаллические формы дигидрохлорида (6r)-l-эритро-тетрагидробиоптерина

 


Владельцы патента RU 2434870:

МЕРК ЭПРОВА АГ (CH)

Изобретение относится к новым кристаллическим формам дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, их гидратам и/или сольватам (вариантам), приведены данные характеристические рентгенограммы дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1 с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ). Указанные модификации могут быть использованы для лечения неврологического расстройства. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям (вариантам), которые могут содержать дополнительно фолат, отдельно или вместе с аргинином в эффективном количестве. При этом фолатом является фолевая кислота или тетрагидрофолат, выбираемый из тетрагидрофолевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолевой кислоты, 10-формилтетрагидрофолевой кислоты, 5-формилтетрагидрофолевой кислоты или 5-метилтетрагидрофолевой кислоты, или ее полиглутамат или ее фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к способам получения (вариантам) указанных кристаллических модификаций. Например, способ получения кристаллической формы А дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина при температуре окружающей среды в воде, и (1) охлаждение раствора до низкой температуры с отверждением раствора, и удаление воды при давлении в интервале от 0,01 до 1 мбар, или (2) удаление воды из упомянутого водного раствора путем фильтрования и высушивания с испарением воды, и выделение упомянутой кристаллической формы. 25 н. и 17 з.п. ф-лы, 18 табл., 15 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), и 3,18 (m);
или
для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф: 17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), и 3,19 (m);
или
для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), и 3,21 (vs);
или
для формы K, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), и 2,90 (m);
или
для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), и 2,93 (vs);
или
для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), и 2,79 (m);
или
для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), и 2,87 (m);
или
для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), и 2,67 (m);
или
для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), и 3,04 (vs);
или
для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), и 2,61 (w);
или
для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), и 3,00 (m);
или
для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), и 2,82 (w);
или
для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), и 3,22 (vs);
или
для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), и 3,33 (vs), 3,15 (w).

2. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1 с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ)
для формы А:
15,5 (vs), 12,0 (m), 6,7 (m), 6,5 (m), 6,3 (w), 6,1 (w), 5,96 (w), 5,49 (m), 4,89 (m), 3,79 (m), 3,70 (s), 3,48 (m), 3,45 (m), 3,33 (s), 3,26 (s), 3,22 (m), 3,18 (m), 3,08 (m), 3,02 (w), 2,95 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,70 (w);
или
для формы F:
17,1 (vs), 12,1 (w), 8,6 (w), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,4 (w), 5,92 (w), 5,72 (w), 5,11 (w), 4,92 (m), 4,86 (w), 4,68 (m), 4,41 (w), 4,12 (w), 3,88 (w), 3,83 (w), 3,70 (m), 3,64 (w), 3,55 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,33 (m), 3,31 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,19 (m), 3,09 (m), 3,02 (m), и 2,96 (m);
или
для формы J:
14,6 (m), 6,6 (w), 6,4 (w), 5,47 (w), 4,84 (w), 3,29 (vs), и 3,21 (vs);
или для формы K:
14,0 (s), 9,4 (w), 6,6 (w), 6,4 (w), 6,3 (w), 6,1 (w), 6,0 (w), 5,66 (w), 5,33 (w), 5,13 (vw), 4,73 (m), 4,64 (m), 4,48 (w), 4,32 (vw), 4,22 (w), 4,08 (w), 3,88 (w), 3,79 (w), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), и 2,90 (m);
или
для формы С:
18,2 (m), 15,4 (w), 13,9 (vs), 10,4 (w), 9,6 (w), 9,1 (w), 8,8 (m), 8,2 (w), 8,0 (w), 6,8 (m), 6,5 (w), 6,05 (m), 5,77 (w), 5,64 (w), 5,44 (w), 5,19 (w), 4,89 (w), 4,76 (w), 4,70 (w), 4,41 (w), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,37 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 3,06 (m), 3,02 (m), 2,97 (vs), 2,93 (m), 2,89 (m), 2,83 (m), и 2,43 (m);
или
для формы D:
8,6 (s), 6,8 (w), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,88 (w), 3,64 (w), 3,41 (w), 3,25 (w), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,94 (w), 2,92 (w), 2,88 (m), 2,85 (w), 2,80 (w), 2,79 (m), 2,68 (w), 2,65 (w), 2,52 (vw), 2,35 (w), 2,34 (w), 2,30 (w), и 2,29 (w);
или
для формы Е:
15,4 (s), 6,6 (w), 6,5 (w), 5,95 (vw), 5,61 (vw), 5,48 (w), 5,24 (w), 4,87 (w), 4,50 (vw), 4,27 (w), 3,94 (w), 3,78 (w), 3,69 (m), 3,60 (w), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,16 (w), 3,08 (m), 2,98 (w), 2,95 (m), 2,91 (w), 2,87 (m), 2,79 (w), 2,74 (w), 2,69 (w), и 2,62 (w);
или для формы Н:
15,8 (vs), 10,3 (w), 8,0 (w), 6,6 (w), 6,07 (w), 4,81 (w), 4,30 (w), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 3,13 (w), 3,05 (w), 2,96 (m), 2,89 (m), 2,82 (w), и 2,67 (m);
или для формы О:
15,9 (w), 14,0 (w), 12,0 (w), 8,8 (m), 7,0 (w), 6,5 (w), 6,3 (m), 6,00 (w), 5,75 (w), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,98 (m), 4,92 (m), 4,84 (w), 4,77 (w), 4,42 (w), 4,33 (w), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,78 (w), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), 3,04 (vs), 2,95 (m), 2,81 (s), 2,72 (m), 2,67 (m), и 2,61 (m);
или
для формы G:
14,5 (vs), 10,9 (w), 9,8 (w), 7,0 (w), 6,3 (w), 5,74 (w), 5,24 (vw), 5,04 (vw), 4,79 (w), 4,41 (w), 4,02 (w), 3,86 (w), 3,77 (w), 3,69 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (m), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), и 2,61 (w);
или
для формы I:
14,5 (m), 14,0 (w), 11,0 (w), 7,0 (vw), 6,9 (vw), 6,2 (vw), 5,30 (w), 4,79 (w), 4,44 (w), 4,29 (w), 4,20 (vw), 4,02 (w), 3,84 (w), 3,80 (w), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,56 (w), 3,44 (m), 3,27 (w), 3,19 (w), 3,11 (s), 3,00 (m), 2,94 (w), 2,87 (w), и 2,80 (w);
или
для формы L:
14,1 (vs), 10,4 (w), 9,5 (w), 9,0 (vw), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 5,75 (w), 5,61 (w), 5,08 (w), 4,71 (w), 3,86 (w), 3,78 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), 3,06 (w), 2,90 (w), и 2,82 (w);
или
для формы M:
18,9 (s), 6,4 (m), 6,06 (w), 5,66 (w), 5,28 (w), 4,50 (w), 4,23 (w), и 3,22 (vs);
или
для формы N:
19,5 (m), 9,9 (w), 6,7 (w), 5,15 (w), 4,83 (w), 3,91 (w), 3,56 (m), 3,33 (vs), 3,15 (w), 2,89 (w), 2,81 (w), 2,56 (w), и 2,36 (w).

3. Кристаллическая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке
для формы А, как показано на фиг.1; или
для формы F, как показано на фиг.6; или
для формы J, как показано на фиг.10; или
для формы K, как показано на фиг.11; или
для формы С, как показано на фиг.3; или
для формы D, как показано на фиг.4; или
для формы Е, как показано на фиг.5; или
для формы Н, как показано на фиг.8; или
для формы О, как показано на фиг.15; или
для формы G, как показано на фиг.7; или
для формы I, как показано на фиг.9; или
для формы L, как показано на фиг.12; или
для формы М, как показано на фиг.13; или
для формы N, как показано на фиг.14.

4. Способ получения кристаллической формы А дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина при температуре окружающей среды в воде, и (1) охлаждение раствора до низкой температуры с отверждением раствора, и удаление воды при давлении в интервале от 0,01 до 1 мбар, или (2) удаление воды из упомянутого водного раствора путем фильтрования и высушивания с испарением воды, и выделение упомянутой кристаллической формы.

5. Способ получения кристаллической формы F дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает диспергирование частичек твердой формы А дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в неводном растворителе, который почти не растворяет дигидрохлорид (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, ниже комнатной температуры, перемешивание суспензии на протяжении времени, достаточного для образования полиморфной формы F, и выделение упомянутой кристаллической формы.

6. Способ получения кристаллической формы J дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает получение формы Е и удаление воды из формы Е путем вакуумной сушки формы Е при средней температуре в интервале от приблизительно 25 до 70°С, и выделение упомянутой кристаллической формы.

7. Способ получения кристаллической формы K дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и спирта, содержащей незначительное количество воды и незначительное количество аскорбиновой кислоты при повышенной температуре, снижение температуры для кристаллизации дигидрохлорида, отделение осадка и высушивание выделенного осадка при повышенной температуре, необязательно, в вакууме, и выделение упомянутой кристаллической формы.

8. Способ получения кристаллической формы С дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает суспендирование дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в нерастворителе, прибавление достаточного для образования моногидрата количества воды и перемешивание суспензии при температуре окружающей среды или ниже температуры окружающей среды на протяжении времени, достаточного для образования моногидрата, и выделение упомянутой кристаллической формы.

9. Способ получения кристаллической формы D дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает прибавление приблизительно при комнатной температуре концентрированных водных растворов дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя и перемешивание суспензии при температуре окружающей среды, и выделение упомянутой кристаллической формы.

10. Способ получения кристаллической формы Е дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает прибавление концентрированного водного раствора дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина к избытку нерастворителя, охлажденного до температуры от приблизительно 10 до -10°С, и перемешивание суспензии при упомянутой температуре, и выделение упомянутой кристаллической формы.

11. Способ получения кристаллической формы Н дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение при температуре окружающей среды дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды, где количество воды несколько меньше нежели количество уксусной кислоты, прибавление нерастворителя, охлаждение полученной суспензии до температуры от -10 до 10°С и перемешивание суспензии при упомянутой температуре на протяжении некоторого времени, и выделение упомянутой кристаллической формы.

12. Способ получения кристаллической формы О дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает выдерживание полиморфной формы F в атмосфере азота, содержащей пары воды с относительной влажностью приблизительно 52% на протяжении приблизительно 24 ч, и выделение упомянутой кристаллической формы.

13. Способ получения кристаллической формы G дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение при температуре от приблизительно комнатной до температуры 75°С дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в воде, необязательное прибавление этанола, необходимого для полного осаждения, или в смеси воды и этанола, охлаждение нагретого раствора до комнатной температуры и потом до 5-10°С, перемешивание полученной суспензии при температуре от 20 до 5°С, отфильтровывание белого кристаллического твердого вещества и высушивание твердого вещества на воздухе или в атмосфере инертного газа или азота приблизительно при комнатной температуре, и выделение упомянутой кристаллической формы.

14. Способ получения кристаллической формы I дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси уксусной кислоты и воды при повышенной температуре, прибавление к раствору дополнительного количества уксусной кислоты, охлаждение до температуры приблизительно 10°С и нагревание образовавшейся суспензии до приблизительно 15°С с последующим перемешиванием полученной суспензии на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия, и выделение упомянутой кристаллической формы.

15. Способ получения кристаллической формы L дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает суспендирование гидратированной формы Е при комнатной температуре в этаноле и перемешивание суспензии при температуре от 0 до 10°С на протяжении времени, достаточного для установления фазового равновесия, и выделение упомянутой кристаллической формы.

16. Способ получения кристаллической формы М дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в этаноле и упаривание раствора в атмосфере азота при температуре окружающей среды или высушивание формы G в потоке сухого азота со скоростью от приблизительно 20 до 100 мл/мин, и выделение упомянутой кристаллической формы.

17. Способ получения кристаллической формы N дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, который включает растворение дигидрохлорида L-эритро-тетрагидробиоптерина в смеси изопропанола и воды, прибавление изопропанола, охлаждение полученной суспензии до приблизительно 0°С, перемешивание на протяжении нескольких часов при этой температуре, фильтрование суспензии, промывание твердого остатка изопропанолом при комнатной температуре и высушивание полученного кристаллического материала при температуре окружающей среды и пониженном давлении, и выделение упомянутой кристаллической формы.

18. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, которая содержит в эффективном количестве очищенную кристаллическую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в соответствии с п.1, с чистотой, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии, или комбинацию более одной очищенной кристаллической формы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.

19. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.18, которая дополнительно содержит фолат, отдельно или вместе с аргинином в эффективном количестве.

20. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.19, в которой фолатом является фолевая кислота или тетрагидрофолат, выбираемый из тетрагидрофолевой кислоты, 5,10-метилентетрагидрофолевой кислоты, 10-формилтетрагидрофолевой кислоты, 5-формилтетрагидрофолевой кислоты или 5-метилтетрагидрофолевой кислоты, или ее полиглутамат или ее фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.19, в которой фолат присутствует как оптически чистый диастереомер, смесь диастереомеров или рацемическая смесь, и/или фармацевтически приемлемой солью является соль натрия, калия, кальция или аммония.

22. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, которая содержит в эффективном количестве стабильный, выше приблизительно 20°С, очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или
который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.

23. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, которая содержит в эффективном количестве стабильный, выше приблизительно 20°С, очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, форма В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), и 2,44 (w);
и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.

24. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, которая содержит в эффективном количестве стабильный, выше приблизительно 20°С, очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, формы В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.

25. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, которая содержит в эффективном количестве активный ингредиент, где упомянутый активный ингредиент состоит, по существу, из стабильного, выше приблизительно 20°С, очищенного кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, формы В, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или
который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, со следующими характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), и 2,44 (w);
или
который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или адъювант.

26. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.25, в которой очищенный кристаллический полиморф дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 98% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.

27. Способ получения кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
тут далее форма В,
где способ включает диспергирование твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в пригодном растворителе, который почти не растворяет твердую форму дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, при комнатной температуре или выше, и перемешивание полученной суспензии.

28. Способ в соответствии с п.27, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является аморфной.

29. Способ в соответствии с п.27, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является кристаллической формой дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), и 3,18 (m);
или
для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), и 3,19 (m);
или
для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), и 3,21 (vs); или
для формы K, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), и 2,90 (m);
или
для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), и 2,93 (vs);
или
для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), и 2,79 (m);
или
для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), и 2,87 (m);
или
для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), и 2,67 (m);
или
для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), и 3,04 (vs);
или
для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), и 2,61 (w);
или
для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), и 3,00 (m);
или
для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), и 2,82 (w);
или
для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), и 3,22 (vs); или
для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), и 3,33 (vs), 3,15 (w).

30. Способ в соответствии с п.27, в котором растворитель выбирают из метанола, этанола, С3 и С4 спиртов, уксусной кислоты, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метил-т-бутилового эфира, 1,4-диоксана, С3-С6 ацетатов, метилэтилкетона, метил-С3-С5-алкилкетонов и их комбинаций.

31. Способ получения кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
тут далее форма В,
где способ включает растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, охлаждение раствора, и, необязательно, внесение затравки в раствор.

32. Способ в соответствии с п.31, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является аморфной.

33. Способ в соответствии с п.31, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является кристаллической формой дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), и 3,18 (m);
или
для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,2 (m), и 3,19 (m);
или
для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), и 3,21 (vs); или
для формы K, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), и 2,90 (m);
или
для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), и 2,93 (vs);
или
для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), и 2,79 (m);
или
для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), и 2,87 (m);
или
для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), и 2,67 (m);
или
для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), и 3,04 (vs);
или
для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), и 2,61 (w);
или
для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), и 3,00 (m);
или
для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), и 2,82 (w);
или
для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), и 3,22 (vs); или
для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), и 3,33 (vs), 3,15 (w).

34. Способ в соответствии с п.31, в котором стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 70°С;
и/или
стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40°С до приблизительно 0°С; и/или суспензия содержит меньше чем приблизительно 5 мас.% воды, исходя из общей массы суспензии;
и/или растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислоты и тетрагидрофурана в объемном соотношении от 1:3:2 до 1:9:4.

35. Способ в соответствии с п.34, в котором растворитель представляет собой смесь воды, уксусной кислоты и тетрагидрофурана в объемном соотношении приблизительно 1:5:4.

36. Способ получения кристаллического полиморфа дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 5,63 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,00 (s), 3,23 (s), 3,11 (vs); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ): 8,7 (vs), 6,9 (w), 5,90 (vw), 5,63 (m), 5,07 (m), 4,76 (m), 4,40 (m), 4,15 (w), 4,00 (s), 3,95 (m), 3,52 (m), 3,44 (w), 3,32 (m), 3,23 (s), 3,17 (w), 3,11 (vs), 3,06 (w), 2,99 (w), 2,96 (w), 2,94 (m), 2,87 (w), 2,84 (s), 2,82 (m), 2,69 (w), 2,59 (w), 2,44 (w); или который имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке, как показано на фиг.2;
тут далее форма В,
где способ включает растворение твердой формы дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе, объединение полученного раствора с достаточным количеством нерастворителя с образованием суспензии, и, необязательно, перемешивание, и/или охлаждение, и/или внесение затравки в раствор;
и последующее выделение образовавшейся кристаллической формы В.

37. Способ в соответствии с п.36, в котором растворителем на стадии В) является вода.

38. Способ в соответствии с п.36, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является аморфной.

39. Способ в соответствии с п.36, в котором твердая форма дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина является кристаллической формой дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина, которая имеет характеристическую рентгенограмму дифракционных полос на порошке с излучением CuKα1, с характеристическими пиками, выраженными в значениях d (Ǻ):
для формы А, которая представляет собой кристаллический полиморф:
15,5 (vs), 12,0 (m), 4,89 (m), 3,70 (s), 3,33 (s), 3,26 (s), и 3,18 (m);
или
для формы F, которая представляет собой кристаллический полиморф:
17,1 (vs), 4,92 (m), 4,68 (m), 3,49 (s), 3,46 (vs), 3,39 (s), 3,21 (m), и 3,19 (m);
или
для формы J, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,6 (m), 3,29 (vs), и 3,21 (vs); или
для формы K, которая представляет собой кристаллический полиморф:
14,0 (s), 6,6 (w), 4,73 (m), 4,64 (m), 3,54 (m), 3,49 (vs), 3,39 (m), 3,33 (vs), 3,13 (s), 3,10 (m), 3,05 (m), 3,01 (m), 2,99 (m), и 2,90 (m);
или
для формы С, которая представляет собой кристаллический гидрат:
13,9 (vs), 8,8 (m), 6,8 (m), 6,05 (m), 4,25 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,80 (m), 3,59 (s), 3,50 (m), 3,44 (m), 3,26 (s), 3,19 (vs), 3,17 (s), 3,11 (m), 2,97 (m), и 2,93 (vs);
или
для формы D, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,6 (s), 5,56 (m), 4,99 (m), 4,67 (s), 4,32 (m), 3,93 (vs), 3,17 (m), 3,05 (s), 2,88 (m), и 2,79 (m);
или
для формы Е, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,4 (s), 4,87 (w), 3,69 (m), 3,33 (s), 3,26 (vs), 3,08 (m), 2,95 (m), и 2,87 (m);
или
для формы Н, которая представляет собой кристаллический гидрат:
15,8 (vs), 3,87 (m), 3,60 (m), 3,27 (m), 3,21 (m), 2,96 (m), 2,89 (m), и 2,67 (m);
или
для формы О, которая представляет собой кристаллический гидрат:
8,8 (m), 6,3 (m), 5,65 (m), 5,06 (m), 4,00 (m), 3,88 (m), 3,69 (s), 3,64 (s), 3,52 (vs), 3,49 (s), 3,46 (s), 3,42 (s), 3,32 (m), 3,27 (m), 3,23 (s), 3,18 (s), 3,15 (vs), 3,12 (m), и 3,04 (vs);
или
для формы G, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
14,5 (vs), 7,0 (w), 4,41 (w), 3,63 (m), 3,57 (m), 3,49 (w), 3,41 (m), 3,26 (m), 3,17 (m), 3,07 (m), 2,97 (m), 2,95 (m), 2,87 (w), и 2,61 (w);
или
для формы I, которая представляет собой кристаллический сольват уксусной кислоты:
14,5 (m), 3,67 (vs), 3,61 (m), 3,44 (m), 3,11 (s), и 3,00 (m);
или
для формы L, которая представляет собой кристаллический смешанный этанольный сольват/гидрат:
14,1 (vs), 10,4 (w), 6,9 (w), 6,5 (w), 6,1 (w), 4,71 (w), 3,46 (m), 3,36 (m), и 2,82 (w);
или для формы M, которая представляет собой кристаллический этанольный сольват:
18,9 (s), 6,4 (m), и 3,22 (vs); или для формы N, которая представляет собой кристаллический полиморф:
19,5 (m), 6,7 (w), 3,56 (m), и 3,33 (vs), 3,15 (w).

40. Способ в соответствии с п.36, в котором стадию охлаждения проводят при температуре от приблизительно -40°С до приблизительно 0°С; и/или
стадию растворения проводят при температуре от приблизительно 10°С до приблизительно 40°С; и/или
нерастворитель выбирают из группы, которая включает метанол, этанол, уксусную кислоту и их комбинации; и/или
концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 10% до приблизительно 80% массовых.

41. Способ в соответствии с п.40, в котором стадию растворения проводят при температуре приблизительно 23°С; и/или
концентрация дигидрохлорида (6R)-L-эритро-тетрагидробиоптерина в растворителе составляет от приблизительно 20% до приблизительно 60% массовых.

42. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей активностью при лечении неврологического расстройства, смешением эффективного количества кристаллического полиморфа В, полученного по любому из пп.27, 31 или 36 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, наполнителем или адъювантом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения новых 3'-иодфолиевой и 3'-бромфолиевой кислот, меченных радиоактивными изотопами йода или брома, которые могут найти применение для медицинской диагностики и радиотерапии.

Изобретение относится к кристаллическим щелочно-земельным солям 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с содержанием кристаллизационной воды по, по крайней мере, от одного эквивалента на эквивалент 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, в частности кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты или различным типам кристаллических кальциевых солей 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Изобретение относится к новым азагетероциклам, включающим фрагмент пиперидин-2-ила-, общей формулы 1 в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, оксиды или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, инертный заместитель или NH-защитный заместитель; W представляет собой необязательно замещенный азагетероциклил, такой как: пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил,имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-8-ил или [1,8]нафтиридин-3-ил.

Изобретение относится к способу получения кальция фолината. .

Изобретение относится к новым стабильным кристаллическим кальциевой или магниевой солям (6R,S),(6S) или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к кристаллическим формам 6(R) или 6(S)-тетрагидрофолиевой кислоты, способу их получения и фармацевтической композиции. .

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к малеату 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы в виде энантиомера с абсолютной конфигурацией (1R,2R), который обладает обезболивающим действием.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственной формы и способа для доставки лекарственных веществ, в частности вызывающих зависимость лекарственных веществ, характеризующихся устойчивостью к экстракции растворителем, сдавлению, дроблению или измельчению, и обеспечивающих первоначальное быстрое высвобождение лекарственного вещества с последующим длительным периодом контролируемого высвобождения лекарственного вещества.
Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, и может быть использовано для предупреждения развития тяжелых форм бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных новорожденных.
Наверх