Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция



Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция
Деанола ацеглумат, проявляющий антиульцерогенную, гастропротекторную и энтеропротекторную активности, комбинация, обладающая антиульцерогенной, гастропротекторной и энтеропротекторной активностями (варианты), фармацевтическая композиция

 


Владельцы патента RU 2435575:

Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственному препарату, представляющему собой деанола ацеглумат и обладающему антиульцерогенной, гастро- и энтеропротекторной активностью, и его комбинации с противовоспалительными, или противоязвенными препаратами, или с противовоспалительными и противоязвенными препаратами. Препарат обладает высоким антиульцерогенным, гастропротекторным и энтеропротекторным действием и снижает побочные НПВП-индуцированные язвенные поражения желудка и кишечника. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственному препарату, обладающему антиульцерогенными, гастро- и энтеропротекторным свойствами, в качестве которого предлагается

деанола ацеглумат: 2-(диметиламино)этанола N-ацетил-L-глутамат и его комбинации с противовоспалительными, или противоязвенными препаратами, или с противовоспалительными и противоязвенными препаратами.

Деанола ацеглумат известен как малотоксичный ноотропный препарат [Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., 14-е изд., 2000 г, т.1, с.110]. По своей химической структуре он близок к естественным метаболитам мозга (ГАМК, глутаминовая кислота).

Препарат обладает нейропротекторными свойствами с отчетливым ноотропным, психостимулирующим и психогармонизирующим действием [патент РФ №2331414 (2006)]. Препарат повышает физическую и умственную работоспособность [патент РФ №2331413 (2006)]. Кроме того установлено, что деанола ацеглумат обладает гепатопротекторными свойствами [Радкевич Л.А., Диссертация д.б.н., М. 1998, патент РФ №2068408 (1992), патент РФ №2 US 747 (1996)].

В ходе проведения доклинических и клинических испытаний препарат известен под названиями Деманол, Нооклер, Глютабианц, Нооклерин.

Клинические исследования препарата нооклерин (деанола ацеглумата) позволили рекомендовать его в качестве эффективного антиастенического средства [Ю.А.Александровский, А.С.Аведисова и др., "Применение препарата Нооклерин в качестве антиастенического средства у больных с функциональной астенией" Ж. Психотерапия и психофармакотерапия, 2003 г, т.5, №4, с.3-6].

Известны лекарственные формы деанола ацеглюмата: твердая дозированная лекарственная форма, повышающая физическую работоспособность [патент РФ №2331413 (2006)] и инъекционная лекарственная форма, обладающая нейропротекторными свойствами [патент РФ №2331414 (2006)].

Известно, что для лечения различных видов болевых ощущений, главным образом, при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли широкое применение нашли так называемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их особенностью является жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выраженное в разной степени у разных соединений этой группы; отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры; отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости [М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2002, т.I, стр.146-147, 159-174]. Поэтому эти препараты нашли широкое применение в лечебной практике, в том числе в самостоятельном бесконтрольном применении их больными.

Однако известно также, что терапия НПВП сопровождается широким спектром побочных реакций, наиболее распространенными из которых являются НПВП-индуцированные язвенные поражения желудка и кишечника [Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва. «Анко». - с.142, 2000 г.].

Это обуславливает актуальность поиска наиболее оптимальных методов защиты желудочно-кишечного тракта на фоне приема НПВП (Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва. «Анко». - с.142, 2.000 г.; Каратеев А.Е. Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями, получающих противовоспалительную терапию. Дисс. д.м.н., Москва, 2006 г.].

Применение же противоязвенных препаратов различного механизма действия (ранитидин и омепразол) не всегда обеспечивает высокую эффективность лечения и сопровождается неблагоприятными побочными реакциями.

Целью предлагаемого изобретения является установление антиульцерогенного, гастро- и энтеропротекторного действия деанола ацеглумата, получение комбинаций деанола ацеглумат и противоспалительного, или противоязвенного препарата, или противовоспалительного и противоязвенного препаратов, обладающих антнульцерогенным, гастро- и энтеропротекторным действием, а также их комбинированных лекарственных форм.

В литературе отсутствуют данные об антиульцерогенных свойствах деанола ацеглумата, его комбинациях с противоязвенными лекарственными средствами и НПВП и его комбинированных лекарственных формах.

Создание комбинированных лекарственных препаратов, содержащих несколько фармацевтических субстанций, является сложной задачей, поскольку при изготовлении лекарственных форм технологические процессы могут сопровождаться повышенной температурой, влажностью и другими факторами, воздействующими на препарат.

В связи с этим необходимо было изучить возможное химическое взаимодействие фармацевтических субстанций, относящихся к разным химическим классам и содержащим активные фрагменты молекул.

РАНИТИДИН

N-[2-[[[5-[(Диметиламино) метил]-2-фуранил] метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин (в виде гидрохлорида)

ОМЕПРАЗОЛ

5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5,-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

ДИКЛОФЕНАК

2-[(2,6-Дихлорфенил)амино]бензолуксусная кислота (и в виде натриевой соли)

ИНДОМЕТАЦИН

1-(4-Хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусная кислота

ФЕНИЛБУТАЗОН

4-Бутил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

2-(Ацетилокси) бензойная кислота

ИБУПРОФЕН

α-Метил-4-(2-метилпропил)бензоилуксусная кислота

КЕТОПРОФЕН

2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота=3-Бензоил-α-метилбензолуксусная кислота

Проведены исследования возможного химического взаимодействия деанола ацеглумата и перечисленных субстанций при различных температурных режимах

(+30 - +90)°С и относительной влажности от 50% до 90%, - условий изготовления комбинированных лекарственных форм.

Показано, что в исследованных условиях химическое взаимодействие отсутствует. По данным хроматографического исследования (ТСХ, ВЭЖХ) продукты деструкции при тесном контакте исследованных молекул отсутствовали.

Эти данные послужили основой для разработки комбинированных лекарственных препаратов деанола ацеглумата с ранитидином, омепразолом, диклофенаком, индометацином, фенилбутазоном, ацетилсалициловой кислотой, ибупрофеном и кетопрофеном.

Наиболее широко применяемыми лекарственными формами противоязвенных и НПВП являются пероральные лекарственные формы в виде таблеток, капсул, порошков, инъекционные формы. Эффективны также ректальные суппозитории, близкие по быстроте и эффективности действия к внутримышечным и подкожным инъекциям.

Нами разрабатывались именно эти комбинированные лекарственные формы. При этом соотношение активных субстанций (действующее вещество) и вспомогательных веществ (целевых добавок) составляло, мас.%:

действующее вещество 0,05-60,0
целевые добавки 40,0-99,5

В качестве вспомогательных веществ использовали производные целлюлозы, крахмалы, различные сахара, органические кислоты (янтарную, лимонную, яблочную, бензойную, N-ацетил-6-аминогексановую), поливинилпирролидон, полисорбаты, полиэтиленоксиды, глицерин, спирты, натрия бензоат, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, соли стеариновой кислоты, кремния диоксид (аэросил), а также корригирующие вещества и ароматизаторы, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

крах малы 0-25
сахара 0-20
производные целлюлозы 0-30
соли стеариновой кислоты 0-1,0
кремния диоксид (аэросил) 0-1,0
поливинилпирролидоны 0-4,5
полисорбаты 0-1,0
полиэтиленоксиды 0-98,0
кислота янтарная 0-3,0
кислота лимонная 0-5,0
кислота яблочная 0-2,0
кислота бензойная или натрия бензоат 0-2,0
кислота N-ацетил-6-аминогексановая 0-10
карбонаты и бикарбонаты натрия, магния 0-3,0
корригирующие вещества 0-1,0
ароматизаторы 0-0,5

Содержащиеся в твердых дозированных пероральных лекарственных формах предложенные количества крахмала, производных целлюлозы, аэросила увеличивают распадаемость и растворение лекформ, обеспечивают повышение скорости высвобождения и полноты всасывания активных субстанций. Соли стеариновой кислоты обеспечивают эффект скольжения, необходимый при прессовании таблеточной массы. Органические кислоты, карбонаты и бикарбонаты натрия и магния обеспечивают необходимый буферный баланс.

Нами установлено, что в качестве суппозиторной основы для приготовления ректальных суппозиториев предпочтительно использовать полиэтиленоксиды с добавлением полисорбатов, которые обеспечивают максимальное высвобождение активных субстанций из суппозиториев.

Комбинированные лекарственные формы могут быть выполнены в виде инъекционных растворов, таблеток с пленочной оболочкой и без нее, ректальных суппозиториев, порошков (в капсулах), порошков (в ламинированных пакетах для приготовления растворов и суспензий для приема внутрь).

При изготовлении порошков в качестве корригантов (корригирующих веществ) целесообразно использовать сорбит, ксилит, аспартам, натрия цикламат, фруктовые и ягодные ароматизаторы.

Заявляемые соотношения компонентов найдены экспериментальным путем и являются оптимальными, что позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Все комбинированные лекарственные формы соответствовали требованиям Госфармакопей XI и XII изданий, имели срок годности не менее 2-х лет и обеспечивали высокий терапевтический эффект активных субстанций.

Одним из способов получения твердых дозированных лекарственных форм является получение гомогенизированных сыпучих порошков или гранул, содержащих необходимые ингредиенты. Эти порошки могут быть использованы для капсулирования, приготовления растворов или суспензий для приема внутрь или для приготовления таблеток путем прессования.

Ректальные суппозитории готовили по общепринятой технологии методом выливания.

Кливико-фармакологические исследования антиульцерогенного, гастро- и энтеропротекторного действия деанола ацеглумата

Антиульцерогенные свойства деанола ацеглумата, его комбинированного применения с противовоспалительными и противоязвенными препаратами установлены впервые. Оценку антиульцерогенной активности проводили на двух моделях ульцерогенного поражения желудочно-кишечного тракта.

В первой модели язвенное поражение слизистой оболочки желудка воспроизводилось путем однократного внутрибрюшинного введения фенилбутазона в дозе 200 мг/кг после 24-часового голода. Результаты оценивались через сутки после введения препарата. Эксперименты выполнены на 66 белых нелинейных крысах-самцах.

Таблица 1
Структура эксперимента
№ п/п Условия проведения эксперимента Кол-во животных
1 2 3
Модель 1. Фенилбутазон. 200 мг/кг в/б однократно(контроль) 12
2 Деанола ацеглумат 50 мг/кг 6
3 Деанола ацеглумат 100 мг/кг 6
4 Деанола ацеглумат 250 мг/кг 6
5 Омепразол 37 мг/кг (2% от LD50) 6
6 Омепразол 37 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 6
7 Ранитидин 25 мг/кг (2% от LD50) 6
8 Ранитидин 25 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 6

Проведено 8 серий опытов. Контрольную серию составили 12 животных. В первые 2-4 часа после введения фенилбутазона летальность в контрольной группе составила 25% (4 из 16 животных). В опытных сериях летальности животных не наблюдалось.

Исследуемые препараты вводились за 60 минут до инъекции фенилбутазона внутрижелудочно зондовым способом однократно. При исследовании комбинированного антиульцерогенного эффекта препараты омепразол и ранитидин вводились за 60 мин, деанола ацеглумат - за 30 минут до введения фенилбутазона.

Во второй модели, включающей 8 серий, индукция язвенных дефектов в слизистой оболочке желудка и кишечника осуществлялась путем 5-дневного курсового введения индометацина в дозе 5 мг/кг или диклофенака в дозе 1 мг/кг per os после двух часов без пищи и воды. Эксперименты выполнены на 97 белых нелинейных крысах обоего пола массой 200-250 г.

Таблица 2
Структура эксперимента
№ п/п Модель 2 Кол-во животных в группе
1 2 3
1 Индометацин 5 мг/кг или Диклофенак в дозе 1 мг/кг внутрижелудочно 5 суток - (контроль) 13
2 Деанола ацеглумат 50 мг/кг 10
3 Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12
4 Деанола ацеглумат 250 мг/кг 10
5 Омепразол 37 мг/кг (2% от LD50) 10
6 Омепразол 37 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12
7 Ранитидин 25 мг/кг (2% от LD50) 6
8 Ранитидин 25 мг/кг + Деанола ацеглумат 100 мг/кг 12

Контрольную группу составили 13 животных. Летальность в контрольной группе составила 7% (1 животное из 14). В опытных группах летальность отсутствовала. Исследуемые препараты вводились внутрижелудочно зондовым способом за 60 минут до введения индометацина или диклофенака один раз в день в течение 5 дней. При исследовании антиульцерогенного эффекта комбинированного введения препаратов омепразол и ранитидин вводились за 60 минут, а деанола ацеглумат - за 30 минут до введения индометацина или диклофенака.

Интактную группу составили 10 животных. Убой животных осуществился гильотинным методом после предварительного введения тиопентала натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. После декапитации забиралась кровь для биохимических методов исследования. При вскрытии оценивалась картина слизистой оболочки желудка и кишечника (количество и площадь язвенных дефектов, наличие признаков кровотечения, перфораций). При проведении оценки язвенного поражения слизистой оболочки желудка использовали клинико-эндоскопическую характеристику [Чернеховская Н.Е. с соавт., 2006].

Введение фенилбутазона в дозе 200 мг/кг приводило через 24 часа к выраженному язвенному поражению слизистой оболочки желудка у всех подопытных животных. При этом общая площадь язв составила 28,0±1,97 мм2, а количество - 20,33±1,35 на одно животное в среднем. У всех подопытных животных наблюдались признаки кровотечения. Площадь глубоких язв с признаками кровотечения составила 9,67±1,59 мм2, а их количество - 5,50±0,83. Доля глубоких язв составила 39,80±6,63% по площади и 27,69±5,45% - по количеству.

При светооптическом исследовании обнаруживалась картина множественных эрозий в пределах 2/3 толщи слизистой оболочки. Единичные эрозии достигали собственной пластинки. Кровеносные сосуды подслизистого слоя были расширены и полнокровны. Наблюдался резкий отек подслизистой оболочки в проекции эрозий с полиморфно-клеточной инфильтрацией.

Применение деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг на фоне моделирования язвенного поражения желудка введением фенилбутазона не оказало значимого антиульцерогенного эффекта. Дополнительное введение деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг оказало достоверное антиульцерогенное действие на слизистую оболочку желудка: общее количество язв снижалось на 35%, количество глубоких язв - на 46%. При этом доля глубоких язв по площади и по количеству по сравнению с контролем не менялась. Язвенное поражение слизистой оболочки желудка и признаки кровотечения регистрировались у всех подопытных животных из данной серии.

Гистологически наблюдалась диффузная и очаговая крупно-клеточная инфильтрация (лимфоциты, плазмоциты, моноциты) слизистой оболочки желудка, особенно в базальных отделах собственной мышечной пластинки, подслизистой оболочки. В отдельных участках серозной оболочки желудка отмечался отек и крупноклеточная инфильтрация. Мышечная оболочка была интактна.

При увеличении вводимой дозы препарата до 250 мг/кг не было отмечено дальнейшего достоверного уменьшения количества язв, но наблюдалось сокращение общей площади язвенной поверхности на 32%. Кроме того, достоверно сокращалась площадь глубоких язв по сравнению с показателями контрольной группы (на 31%) и площадь поверхностных язв (на 39%).

При моделировании язвенного поражения желудка введением фенилбутазона применение деанола ацеглумата в дозе 50 и 100 мг/кг не повлияло на величину изученных биохимических показателей. Однако при использовании большей из изученных доз препарата наблюдалось снижение активности АЛТ и ЛДГ по сравнению с контролем. Достоверное влияние на некоторые показатели ПОЛ также регистрировалось на фоне применения в качестве средства коррекции больших из изученных доз. При этом по сравнению с контролем снижалась активность каталазы в плазме крови, содержание МДА и FеМДА. В эритроцитах также наблюдалось уменьшение содержания вторичных продуктов ПОЛ. В ткани желудка по сравнению с контролем, содержание МДА возрастало и наблюдалось снижение РЛПО. А в печени, тонкой и толстой кишке содержание вторичных продуктов ПОЛ уменьшалось.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о гастропротекторном действии деанола ацеглумата в условиях индукции язвенного поражения желудка фенилбутазоном, об отсутствии роста маркеров цитолитического синдрома, о некотором снижении активности ПОЛ в плазме, эритроцитах, кишечнике, печени и ее росте в тканях желудка.

Однократное введение ранитидина в дозе 2% от LD50 снижало общее количество язв, индуцированных введением фенилбутазона, на 28% и общую площадь язвенного поражения желудка - на 39%, но не оказывало достоверного влияния на количество и площадь глубоких язв. Комбинированное применение ранитидина и деанола ацеглумата в изученных дозах привело к достоверному уменьшению количества глубоких язв по сравнению с монотерапией ранитидином (на 70%). У 50% животных в группе не наблюдалось признаков внутрижелудочного кровотечения (р<0,05).

Гистологически отмечалась очаговая атрофия слизистой оболочки, на отдельных участках наблюдалась крупноклеточная инфильтрация слизистой, подслизистой оболочки, собственной мышечной пластинки, встречались единичные расширенные лимфатические сосуды с внутрисосудистым стазом лейкоцитов. По сравнению с контрольной серией практически на всем протяжении глубоко расположенные железы были выстланы эпителием с гиперхромным ядром (регенераторный эпителий). Отмечался небольшой отек.

При комбинированном использовании препаратов на фоне индукции язвенного поражения желудка введением фенилбутазона по сравнению с контролем не наблюдалось роста активности аминотрансфераз и ЛДГ, расцениваемых как маркеры цитолитического синдрома. При комбинации омепразола и деанола ацеглумата наблюдался рост содержания МДА в печени и тонкой кишке и рост МДА и FеМДА в ткани желудка. При комбинированном использовании ранитидина и деанола ацеглумата содержание МДА в печени, ткани желудка и кишечника было ниже, чем при монотерапии ранитидином.

Было отмечено, что комбинированное применение деанола ацеглумата и омепразола позволяет достоверно уменьшить общее количество язв (на 61%), количество глубоких язв (на 71%) и площадь глубоких язв (на 54%) по сравнению с данными серии с введением омепразола в качестве монотерапии. Уменьшалось и общее количество поверхностных язв на 53%. У 42% животных при этом не наблюдалось внутрижелудочного кровотечения (р<0,05).

Роста содержания вторичных продуктов ПОЛ в тканях желудка при комбинированном использовании омепразола и деанола ацеглумата не наблюдалось.

Учитывая, что при введении фенилбутазона не воспроизводится поражение кишечника, для более адекватной оценки антиульцерогенной активности изучаемых препаратов в работе было использовано для моделирования язвенного поражения желудочно-кишечного тракта введение индометацина или диклофенака в течение 5 суток.

При этом язвообразование в желудке, в том числе с наличием кровотечения, наблюдалось у всех подопытных животных. Площадь глубоких язв составляла в среднем 92% от общей площади поражения. Гистологически в желудке наблюдалась картина язвы с пенетрацией, отмечалась выраженная диффузная полиморфноклеточная инфильтрация.

Введение деанола. ацеглумата в дозе 50 мг/кг привело к достоверному сокращению общего количества язв на 65%, количества глубоких язв - на 87%. Площадь глубоких язв сокращалась на 70%. Выявленные изменения привели к сокращению доли глубоких язв по количеству и по площади.

При увеличении дозы деанола ацеглумата, по сравнению с меньшей из изученных доз, до 100 мг/кг наблюдалось уменьшение площади глубоких язв на 51% и общей площади язвенного поражения - на 52%. Гистологически выявлялись поверхностные эрозии.

При увеличении дозы деанола ацеглумата до 250 мг/кг не наблюдалось дальнейшего значительного повышения антиульцерогенного эффекта. Так, количество и площадь глубоких язв не отличалось от серии с использованием деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг, а площадь и количество поверхностных язв возрастали. При этом, однако, доля глубоких язв по количеству и по площади сократилась практически в два раза по сравнению с данными серии с введением деанола ацеглумата в дозе 100 мг/кг. Следует отметить, что полностью развитие язв не предотвращалось, но у 3 животных из серии не наблюдалось глубоких язв (р<0,05).

Дополнительное применение деанола ацеглумата в изученных дозах на модели язвообразования, вызванной индометацином или диклофенаком, привело к снижению активности АЛТ (на 62%, 38% и 77%) и ACT (на 59%, 29% и 79%, соответственно). Содержание билирубина при этом не менялось, а активность ЛДГ снижалась на 18% и 80% при введении препарата в дозе 100 и 250 мг/кг.

Кроме того, в плазме крови наблюдался рост содержания МДА (на 29%) и снижение FеМДА (на 19%), что привело к уменьшению АОА и РЛПО плазмы при использовании деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг. При увеличении вводимой дозы до 250 мг/кг, напротив, содержание МДА снижалось на 44%, а FеМДА - на 55% по сравнению с контролем. Активность каталазы в плазме крови снижалась на 29% при введении препарата в дозе 250 мг/кг. В эритроцитах при использовании деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг содержание МДА и FеМДА было больше контроля на 51% и 28% соответственно. При увеличении дозы до 100 мг/кг - не отличалось, а при использовании 250 мг/кг вновь было ниже контроля на 47% и 39%, соответственно. При этом наблюдалась активация каталазы в 2,3 раза и рост РЛПО на 65%.

В тканях желудка наблюдался рост содержания вторичных продуктов ПОЛ в 2-2,3 раза. В тканях тонкой кишки содержание МДА снижалось на 41% при введении деанола ацеглумата в дозе 250 мг/кг, а в толстой кишке - на 41% и 79% при использовании препарата в дозе 100 и 250 мг/кг.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что деанола ацеглумат проявляет гастропротекторный эффект в условиях моделирования язвенного поражения желудка индометацином или диклофенаком, не увеличивает активность аминотрансфераз. Препарат приводит к росту активности ПОЛ в плазме и эритроцитах при использовании меньших из изученных доз и к ее снижению при введении в дозе 250 мг/кг. Гистологически при этом отмечалась умеренная очаговая гиперплазия слизистой оболочки, регистрировалась слабо выраженная очаговая, преимущественно, крупно-клеточная (лимфоциты, моноциты) инфильтрация, отек подслизистой оболочки и внутренней мышечной оболочки.

Введение омепразола в виде монотерапии в дозе 2% от LD50 позволило достоверно сократить общее количество язв на 57%. При этом площадь язвенного поражения сократилась на 79%, площадь глубоких язв - на 81%. Гистологически выявлялась картина поверхностных эрозий. Отмечались зоны некроза в пределах слизистой оболочки с сохранением базального слоя клеток, в дне эрозий выявлялся некротический детрит с наложением гемоглобинового пигмента и клеточной инфильтрацией.

Комбинация омепразола с деанола ацеглуматом в дозе 100 мг/кг позволила достоверно уменьшить количество глубоких язв на 90% по сравнению с монотерапией омепразолом. Площадь глубоких язв не менялась, но при этом у 3 их 6 животных не наблюдалось развития глубоких язв (р<0,05).

Применение ранитидина в дозе 2% от LD50 не привело к достоверному ограничению процессов язвообразования, индуцированных введением индометацина или диклофенака. По при комбинации ранитидина с деанола ацеглуматом в дозе 100 мг/кг было отмечено достоверное уменьшение общего количества язв на 32%, общей площади язв - на 31%, количества глубоких язв - на 73%. Кроме того, по сравнению с данными монотерапии ранитидином сокращалась и площадь глубоких язв на 44%. У 2-х животных язвы отсутствовали. При этом гистологически в слизистой оболочке наблюдалась умеренная полиморфно-клеточная воспалительная инфильтрация.

Экспериментальная модель с введением индометацина или диклофенака позволила воспроизвести язвенное поражение не только желудка, но и кишечника. В тонкой кишке в контрольной группе животных на фоне введения индометацина или диклофенака количество язв достигало 161,1±23,8, а площадь язвенного поражения составила 831,1±76,5 мм2 на одно животное.

Применение, деанола ацеглумата оказало значительное антиульцерогенное действие на слизистую оболочку тонкой кишки. При введении деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг общее количество язв сократилось до 2,8±0,73, а площадь - до 5,4±1,44 мм2. Не наблюдалось язвообразования у 3 из 10 животных. При увеличении дозы препарата до 100 мг/кг общее количество язв сократилось до 1,27±0,47, а площадь - до 2,64±0,94 мм2 (р<0,001). При этом у 50% животных не наблюдалось язвенного поражения тонкой кишки. При повышении дозы деанола ацеглумата до 250 мг/кг язвообразование в тонкой кишке полностью предотвращалось.

В толстой кишке на фоне введения индометацина или диклофенака общее количество язв через 5 суток наблюдения составило 28,2±2,6, а их средняя площадь достигла 92,9±9,8 мм2. При введении деанола ацеглумата в дозе 50 мг/кг общее количество язв и их площадь достоверно не менялись. На фоне использования дозы препарата 100 мг/кг общее количество язв сократилось на 61%, а их площадь в среднем на одно животное - на 65%. На фоне введения большей из изученных доз деанола ацеглумата (250 мг/кг) наблюдалось дальнейшее уменьшение количества язв в толстой кишке до 9,1±0,88, а их площади - до 20,72±1,96 мм2 по сравнению с контролем.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют гастропротекторный и энтеропротекторный эффект деанола ацеглумата при моделировании язвенного поражения желудочно-кишечного тракта индометацином или диклофенаком.

Было изучено влияние деанола ацеглумата на энтеропротекторную эффективность представителей стандартных антиульцерогенных групп лекарственных средств: омепразола и ранитидина.

При комбинированном использовании омепразола с деанола ацеглуматом в дозе 100 мг/кг количество язв в тонкой кишке сократилось на 69% по сравнению с монотерапией омепразолом, а их площадь - на 74%.

В толстой кишке на фоне введения омепразола количество язв уменьшалось на 68% по сравнению с контрольной группой, средняя площадь - на 89%. При комбинированном использовании омепразола с деанола ацеглуматом в слизистой оболочке толстой кишки также наблюдалась позитивная динамика: количество язв снизилось на 93%, а их площадь - на 94%. У 50% животных предотвращалось язвообразование.

Ранитидин в изученной дозе уменьшал площадь язвенного поражения тонкой кишки в меньшей степени, чем омепразол. Однако при комбинации ранитидина с деанола ацеглуматом показатели уже были сравнимы с антиульцерогенным эффектом препаратов сравнения. Так, количество язв уменьшилось до 2,50±0,65 (р<0,001), а площадь - до 5,01±1,35 мм2. В толстой кишке введение ранитидина не повлияло на процессы язвообразования, но при комбинации с деанола ацеглуматом наблюдалось достоверное сокращение общей площади язв.

На фоне комбинированного применения деанола ацеглумата и ранитидина в условиях индукции язвообразования индометацином или диклофенаком содержание вторичных продуктов ПОЛ в крови, тканях желудка, печени, тонкой и толстой кишки не превышало показатели серии с введением ранитидина в виде монотерапии.

При комбинированном использовании омепразола, ранитидина и деанола ацеглумата не наблюдалось также и роста активности АЛТ, ACT и ЛДГ в плазме крови подопытных животных.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что деанола ацеглумат обладает антиульцерогенным, гастропротекторным и энтеропротекторным действием и повышает антиульцерогенную эффективность омепразола и ранитидина в условиях моделирования в эксперименте язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, показано, что комбинированное применение деанола ацеглумата с противоязвенными препаратами или НПВП, или теми и другими одновременно, приводит к резкому снижению (в отдельных случаях полному исчезновению) побочного НПВП-индуцированного язвенного поражения желудка и кишечника.

Состав и способы изготовления заявляемых комбинированных лекарственных форм приведены в следующих примерах.

Пример 1. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 50 г диклофенака, 200 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 20 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 15 г кремния, диоксида, 25 г крахмала, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6,0 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 50 мг диклофенака. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают таблетки, которые покрывают кишечно-растворимой полимерной пленочной оболочкой. Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 50 мг диклофенака и соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 3. Аналогично примеру 1, 2, но вместо диклофенака добавляют 50 г кетопрофена. Получают таблетки, которые покрывают кишечно-растворимой полимерной пленочной оболочкой.

Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 50 мг кетопрофена и соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 4. В аппарат с мешалкой загружают 200 мл воды для инъекций, 27 г диклофенака, 50 мл 1М раствора натрия гидроксида, 15 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 35 г деанола ацеглумата, 1 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 2 г натрия метабисульфита. Массу тщательно перемешивают. Объем доводят до 1 л водой для инъекций. Раствор фильтруют, разливают в ампулы, стерилизуют. Получают 1000 ампул, содержащих в 1 мл раствора 33,3 мг деанола ацеглумата и 25 мг диклофенака. Полученный раствор соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 5. Аналогично примеру 4 в аппарат с мешалкой загружают 200 мл воды для инъекций, 53 г кетопрофена, 50 мл 1М раствора натрия гидроксида, 35 г деанола ацеглумата, 1 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 2 г натрия метабисульфита. Массу тщательно перемешивают. Объем доводят до 1 л водой для инъекций. Раствор фильтруют, разливают в ампулы, стерилизуют. Получают 1000 ампул, содержащих в 1 мл раствора 33,3 мг деанола. ацеглумата и 50 мг кетопрофена, которые соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 6. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 260 г микрокристаллической целлюлозы, 32 г крахмала, 380 г сорбита. Массу тщательно перемешивают. К полученной однородной массе постепенно добавляют при перемешивании предварительно полученный высушенный порошок из 105 г ацетилсалициловой кислоты, 32 г кислоты лимонной, 10 г кислоты янтарной, 90 г сорбита, 170 г натрия бикарбоната, 10 г натрия бензоата. Массу тщательно гомогенизируют и рассыпают по капсулам. Получают 1000 капсул, содержащих в одной капсуле 100 мг деанола ацеглумата и 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Полученный препарат в капсулах соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 7. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 260 г микрокристаллической целлюлозы, 32 г крахмала, 380 г сорбита. Массу тщательно перемешивают. К полученной однородной массе постепенно добавляют при перемешивании предварительно полученный высушенный порошок из 105 г ацетилсалициловой кислоты, 23 г омепразола, 32 г кислоты лимонной, 10 г кислоты янтарной, 90 г сорбита, 170 г натрия бикарбоната, 10 г натрия бензоата. Массу тщательно гомогенизируют и рассыпают по капсулам. Получают 1000 капсул, содержащих в одной капсуле 100 мг деанола ацеглумата, 100 мг ацетилсалициловой кислоты и 20 мг омепразола. Полученный препарат в капсулах соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 8. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 110 г ацетилсалициловой кислоты, 250 г кислоты лимонной, 80 г кислоты янтарной, 95 г сорбита, 50 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 80 г калия бикарбоната, 460 г натрия бикарбоната, 20 г натрия бензоата, 100 г сахара молочного, 2 г аспартама, 0,2 г ароматизатора и 4 г поливинилпирролидона (коллидона 25). При добавлении каждого ингредиента массу тщательно перемешивают. Просеивают через сито и засыпают в ламинированные пакеты по 1,0 г и запаивают их. Полученный порошок содержит в одном пакете 100 мг деанола ацеглумата и 100 мг ацетилсалициловой кислоты и пригоден для получения раствора или суспензии для приема внутрь. Полученный препарат в ламинированных пакетах соответствует требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 9, В аппарат с мешалкой загружают 135 г полиэтиленоксида 1500, 15 г полиэтиленоксида 400, 2 г глицерина. Массу при перемешивании нагревают до 50-55°С, затем добавляют 10,5 г деанола ацеглумата. 5,5 г диклофенака и 3 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты. Массу тщательно перемешивают и разливают в суппозиторные формы. В 1,5 г суппозитория содержится 100 мг деанола ацеглумата и 50 мг диклофенака.

Пример 10. В аппарат с мешалкой загружают 135 г полиэтиленоксида 1500, 15 г полиэтиленоксида 400, 2 г глицерина. Массу при перемешивании нагревают до 50-55°С, затем добавляют 10,5 г деанола ацеглумата, 5,5 г индометацина и 3 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты. Массу тщательно перемешивают и разливают в суппозиторные формы. В 1,5 г суппозитория содержится 100 мг деанола ацеглумата и 50 мг индометацина.

Пример 11. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 23 г омепразола, 52 г крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 20 г N-ацетил-6-амимогсксановой кислоты, 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 20 мг омепразола. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 12. Аналогично примеру 11 в аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 13 г омепразола, 52 г крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара, молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 10 мг омепразола. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 13. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 310 г ранитидина, 52 г крахмала, 250 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 20 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара, молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30,0 г магния карбоната, 6,0 г кремния диоксида и 5,0 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 300 мг ранитидина. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 14. Аналогично примеру 13 в аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 155 г ранитидина, 52 г крахмала, 300 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата и 150 мг ранитидина. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 15. В аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 23 г омепразола, 52 г крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 20 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 250 г ибупрофена, 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата, 20 мг омепразола и 200 мг ибупрофена. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 16. В аппарат с мешалкой загружают 1.05 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 23 г омепразола, 52 г крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 105 г фенилбутазона, 20 г N-ацетил-6-аминогексановой кислоты, 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата, 100 мг фенилбутазона и 20 мг омепразола. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 17. Аналогично примеру 16 в аппарат с мешалкой загружают 105 г деанола ацеглумата, 150 мл воды очищенной. К полученному раствору добавляют 20 г гидроксипропилцеллюлозы, тщательно перемешивают и добавляют 155 г ранитидина, 53 г кетопрофена, 52 г крахмала, 300 г микрокристаллической целлюлозы, тщательно перемешивают до образования однородной массы. К массе постепенно прибавляют 15 г кремния диоксида, 25 г поливинилпирролидона (коллидона 25), 80 г сахара молочного, 52 г магния карбоната. Смесь тщательно перемешивают и протирают через сито с получением гранул не более 2 мм. Полученные гранулы сушат до остаточной влаги не более 1,0%. Сухие гранулы, представляющие собой порошок, смешивают с 30 г магния карбоната, 6 г кремния диоксида и 5 г стеариновой кислоты. Тщательно перемешивают до получения однородной массы и таблетируют. Получают 1000 таблеток, содержащих в одной таблетке 100 мг деанола ацеглумата, 150 мг ранитидина и 50 мг кетопрофена. Полученные таблетки соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Срок годности всех разработанных лекарственных форм, приведенных в примерах 1-17, не менее 2-х лет.

Все заявляемые комбинированные лекарственные формы обладают противовоспалительным, антиульцерогенным, гастро- и энтеропротекторным действием.

Таким образом, положительный эффект и промышленная применимость изобретения заключается в возможности получения доступными методами новых высокоэффективных, комбинированных лекарственных средств, обладающих противовоспалительным, антиульцерогенным, гастро- и энтеропротекторным действием.

1. Лекарственное средство, обладающее антиульцерогенным, гастропротекторным и энтеропротекторным действием, представляющее собой деанола ацеглумат.

2. Комбинация деанола ацеглумат и противовоспалительного препарата или деанола ацеглумат и противовоспалительного и противоязвенного препаратов, обладающая противовоспалительным, антиульцерогенным, гастропротекторным и энтеропротекторным действием или противовоспалительным, противоязвенным, антиульцерогенным, гастропротекторным и энтеропротекторным действием.

3. Комбинация по п.2, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы, или в виде капсул, или в виде порошка для приготовления раствора или суспензии для питья, или в виде инъекционного раствора, или в виде мягкой лекарственной формы.

4. Комбинация по п.3, характеризующаяся тем, что твердая лекарственная форма выполнена в виде таблеток или порошка или в виде порошка для приготовления раствора или суспензии для питья.

5. Комбинация по п.3, характеризующаяся тем, что мягкая лекарственная форма выполнена в виде свечей.

6. Комбинация по пп.2-5 для производства лекарственных препаратов для лечения ревматизма в острой форме, острых, подострых и хронических ревматоидных полиартритов, инфекционных неспецифических полиартритов, болезни Бехтерева, подагры, псориатических артритов, узловатой эритемы, малой хореи и других болезней, сопровождающихся болью и воспалением.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической области и касается способа производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент кортикостероид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, включающего определение места желудочно-кишечного тракта, в которое желательно доставить кортикостероид; формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее кортикостероид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и прессование покрытия названной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению кортикостероида в названном предварительно определенном месте, а именно применение давления прессования покрытия вплоть до 600 кг обеспечивает высвобождение кортикостероидов в верхнем отделе кишечника, а давления прессования, превышающего 600 кг, - в нижнем отделе кишечника.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего гастрозащитным действием (варианты). .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к препарату для лечения изжоги и/или гастроэзофагиальной рефлюксной болезни. .

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэтерологии, и может быть использовано для эрадикации инфекции Helicobacter pylori в желудке. .

Изобретение относится к новым карбостирильным соединениям, представленным общей формулой (1) или к их солям с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами или фармацевтически приемлемыми основными соединениями, обладающим активностью в отношении промотирования продукции TFF2, к фармацевтической композиции на их основе, к средству на основе предлагаемых соединений, применяемому при расстройстве, на которое повышающая регуляция TFF оказывает профилактический и/или терапевтический эффект, к применению предлагаемых соединений для изготовления данного средства и к способу получения предлагаемых соединений.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. .

Изобретение относится к фармакологии, в частности к средству для профилактики и лечения гастрита или язвы желудка. .

Изобретение относится к области экспериментальной медицины. .
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и пищевых добавок, используемых для профилактики и лечения витаминно-минеральной недостаточности.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и предназначено для лечения ран и ожогов. .

Изобретение относится к новым фармацевтическим применениям соединений, действующих в качестве антагониста mGluR5, для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта, мочевых путей и/или послеоперационных расстройств, а также для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования боли, связанной с данными расстройствами.
Наверх