Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе



Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе
Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа и лекарственное средство на его основе

 


Владельцы патента RU 2435593:

Раснецов Лев Давидович (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. Композиция содержит в качестве действующих веществ N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон) и инулин в соотношении (2,5-5):(1-3). Композиция может дополнительно содержать аспарагинаты магния, цинка, хрома и может быть выполнена в виде капсул или таблеток. Эффект от применения фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета 2 типа заключается в продолжительном снижении уровня глюкозы в крови и нормализации показателей липидного обмена. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для мягкой коррекции метаболических систем и лечения сахарного диабета 2 типа.

Сахарный диабет (СД) 2 типа представляет собой одну из актуальных проблем, значение которой определяется большой его распространенностью (до 90%) среди диабетической патологии с поздними сосудистыми осложнениями. По определению ВОЗ, сахарный диабет представляет собой группу обменных заболеваний, проявляющихся гипергликемией в результате нарушения секреции инсулина. Вопросы патогенеза СД 2 типа до сих пор до конца не раскрыты.

Главными патогенетическими механизмами заболевания являются - снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), а также недостаточность функции β-клеток поджелудочной железы разной степени выраженности [1]. Кроме того, известно, что СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого комплексно участвуют несколько генетических факторов и процессы свободнорадикального окисления, которые вызывают такие осложнения, как микро- и макроангиопатия, нефро- и нейропатия, ретинопатия, синдром "диабетическая стопа", и др. В целом, течение заболевания СД 2 типа определяется состоянием метаболических систем ацетилирования, микросомального окисления, активности сывороточной холинэстеразы, антиоксидантной защиты.

Для лечения СД 2 типа применяют различные лекарственные препараты. В первую очередь это препараты, способствующие достижению хорошей компенсации углеводного и липидного обмена [2]. При лечении данной патологии желательна мягкая коррекция метаболических систем ацетилирования, микросомального окисления, активности сывороточной холинэстеразы, антиоксидантной защиты.

Существует несколько групп синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие при пероральном приеме и применяемых для лечения сахарного диабета. Это производные сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-гликозидазы и другие.

Действие производных сульфонилмочевины (ПСМ) связано со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы и усилением высвобождения вырабатываемого ими эндогенного инсулина. Кроме того, препараты сульфонилмочевины оказывают внепанкреатическое действие:

они способствуют увеличению числа инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях, тем самым, повышая чувствительность тканей и органов к инсулину. В настоящее время в мире для лечения сахарного диабета 2 типа применяются препараты сульфонилмочевины второй и третьей генерации (Глибенкламид, Гликлазид, Гликвидон, Глимепирид). По своей активности они превышают первую (Карбутамид, Хлорпропрамид) в 50-100 раз по сахароснижающему эффекту и риску нежелательных эффектов. Побочные эффекты при применении производных сульфонилмочевины чаще всего нетяжелые. Как правило, они появляются в первые два месяца от начала терапии и проявляются диспепсическими расстройствами. К побочным проявлениям ПСМ следует отнести и увеличение массы тела, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.

Бигуаниды - представители антигипергликемических лекарственных средств - оказывают существенное влияние не только на нормализацию углеводного обмена, но также улучшают состояние липидного обмена и обладают антиатерогенными свойствами. Препараты этой группы (Метформин, Буформин) не изменяют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. В настоящее время единственным препаратом этой группы, разрешенным к применению, является метформин, являющийся недорогим, безопасным и эффективным. Наряду с действием метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД типа 2. Метформин - практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить к уменьшению массы тела пациентов [3, 4]. Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у ПСМ (20% против 4%). Прежде всего, это побочные реакции со стороны ЖКТ, лактацидоз.

Препараты с антигипергликемическим эффектом, достигаемым за счет ингибирования α-глюкозидаз (Акарбоза, Миглитол), тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Препараты этой группы могут вызывать побочные явления со стороны ЖКТ. В реальной клинической практике эффективность монотерапии акарбозой недостаточно велика и проявляется в основном у больных с впервые выявленным СД типа 2.

Препараты тиазолидиндионового ряда вошли в клиническую практику только в последние годы. В настоящее время к применению разрешены два препарата этой группы - пиоглитазон и розиглитазон. Подобно бигуанидам, препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, а улучшают чувствительность к нему периферических тканей.

Прандиальные регуляторы (глиниды) - короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина. Репаглинид - первый препарат из этой группы. Он относится к производным карбамоилметил-бензоевой кислоты. Препарат стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своим собственным специфичным участком (молекулярная масса 36 кДа), являющимся частью АТФ-зависимого К-канала. Все это и обусловливает специфические фармакологические свойства препарата.

Натеглинид является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты D-фенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом.

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам.

В настоящее время на фармацевтическом рынке практически отсутствуют препараты комбинированного действия, а также препараты, мягко корректирующие метаболические системы, что особенно важно на начальных стадиях заболевания. Обязательным условием успешной терапии сахарного диабета 2 типа как гетерогенного заболевания является воздействие на все звенья его патогенеза. Необходимо достижение гипогликемического и антигипергликемического (сахароснижающего) и гипохолистеринемичекого эффектов, улучшение биохимических и метаболических процессов в ферментных системах, а также снижение процессов, протекающих по свободнорадикальным механизмам и приводящих к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах тканей и органов, ухудшая состояние мембран.

Одной из основных задач при лечении СД является борьба с окислительным стрессом. Поэтому весьма актуальным является поиск новых лекарственных средств, которые снижают интенсивность свободнорадикального окисления, оказывая положительное воздействие на метаболизм в тканях.

Известно также лекарственное средство N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон).

Ксимедон - отечественное лекарственное средство, разработанное Институтом органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН (ИОФХ) и Казанским государственным медицинским университетом (КГМУ). Ксимедон является одним из наиболее простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов [5]. В реестре государственных ЛС ксимедон относится к группе репарантов и регенерантов, что позволяет его эффективно использовать при лечении многих заболеваний.

Выявленный в настоящее время спектр действия ксимедона в клинической практике чрезвычайно широк: противовирусный, антиатеросклеротический, противовоспалительный эффекты, ингибирование апоптоза, стимуляция индукции N-ацетилтрансферазы, регенерация тканей, иммуностимулятор при хронической обструктивной болезни легких и туберкулезе, иммунодепрессант при ревматизме и системной склеродинамии, для лечения хронического остеомиелита, длительно незаживающих ран и трофических язв, ожогов разной этиологии [6, 7, 8].

Наиболее близким к изобретению является использование ксимедона для лечения больных СД 2 типа [9]. Фармакологическая активность ксимедона проявляется в возможности его воздействия на определенные ферменты и ферментные комплексы сложных систем. При изучении влияния ксимедона in vitro на дыхание митохондрий при окислении различных субстратов (яблочной, янтарной, аскорбиновой и глутаминовой кислот) методом ингибированного анализа было выявлено, что ксимедон не токсичен. Даже в очень больших дозах не наблюдалось ингибирование активности НАДН-дегидрогеназы, сукцинатоксидазы и цитохромоксидазы, а также АТФ-синтетазы митохондрий [10].

В работах ряда авторов впервые показана возможность фармакологической коррекции ксимедоном метаболических ферментных систем человека у больных сахарным диабетом 2 типа [11, 12]. Общий механизм действия ксимедона при этом заболевании принципиально отличается от вышеописанных лекарственных веществ.

В эксперименте [9] было показано, что ксимедон, наряду с гипогликемическим и гипохолиностерическими эффектами, проявляет антиоксидантную активность [2, 13]. В этих работах достоверно показано увеличение АОЕ плазмы крови у больных СД 2 типа при лечении иммуномодулятором и репарантом - ксимедоном в дозе 0,5 г 3 раза в день per os. Можно предположить, что антиоксидантный эффект достигается не от прямого влияния ксимедона на ПОЛ, а от активирующего действия ферментных систем (например, N-ацетилтрансферазы и цитохромов Р-450) ксимедоном.

Недостатком использования моно препарата ксимедона для лечения больных СД 2 типа является его недостаточная эффективность в регулировании углеводного и липидного обмена, снижении повышенного уровня глюкозы в крови.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании фармацевтической композиции комбинированного действия для лечения сахарного диабета 2 типа на основе действующего вещества - ксимедона, обладающей гипогликемическими свойствами и являющейся "мягким" регулятором ферментных систем ацетилирования, микросомального окисления, активности сывороточной холинэстеразы, антиоксидантной защиты.

Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа характеризуется тем, что в качестве действующих веществ она содержит N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон) и инулин в соотношении (2,5-5):(1-3).

Также, согласно изобретению, композиция дополнительно содержит аспарагинаты магния, цинка, хрома при следующем соотношении компонентов, мг:

Ксимедон - 250-500

Инулин - 100-300

Магния аспарагинат - 10-100

Цинка аспарагинат - 1-10

Хрома аспарагинат - 0,01-0,1

Также, согласно изобретению, композиция может быть выполнена в виде капсул или таблеток.

Лекарственное средство на основе предложенной композиции характеризуется тем, что оно выполнено в виде желатиновых капсул при следующем соотношении компонентов на одну капсулу, мг:

Ксимедон - 125-250

Инулин - 50-150

Магния аспарагинат - 5-50

Цинка аспарагинат - 0,5-5

Хрома аспарагинат - 0,005-0,5

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что предложено использовать комбинированный препарат, содержащий в качестве основных действующих веществ ксимедон и инулин, являющийся "мягким" корректором и активатором иммунной и ферментной систем с опосредованным антиоксидантным эффектом. Предполагаемая одноразовая доза ксимедона в лекарственной форме должна быть 0,25-0,5 г. В работе [11] показано, что доза менее 0,25 г 3 раза в день малоэффективна. Доза более 0,5 г несущественно влияет на антиоксидантный статус организма по сравнению с дозой 0,5 г, тогда как лекарственный стресс при медикаментозном лечении увеличивается, кроме того, экономически нецелесообразно предлагать лекарственную форму с большей концентрацией.

В качестве второго компонента (действующего вещества) нами предложено использовать полисахарид - инулин, который также может выполнять роль вспомогательного вещества и обеспечивать транспортную функцию для других компонентов, например ионов цинка, хрома, меди, магния, за счет сорбции ионов полимерными цепями инулина.

Инулина - полисахарид, образованный остатками D-фруктозы. Инулин регулирует углеводный обмен: в кислой среде желудочного сока инулин под воздействием фермента инулазы гидролизуется с образованием фруктозы, которая усваивается организмом без инсулина, предупреждая тем самым энергетический голод тканей больных сахарным диабетом, одновременно снижая чувство голода. Инулин является дополнительным средством в терапии сахарного диабета, дополняя прием гипогликемических препаратов (сульфамидных, бигуанидов), предотвращая развитие диабетической комы и продлевая жизнь больному. Однако инулин не предупреждают развития диабетических нейро -, нефро-, ретино- и энцефалопатии.

Инулин участвует в тех же обменных процессах, что и глюкоза, и замещает ее в ситуациях, когда глюкоза клетками не усваивается; снижает только повышенный уровень глюкозы в крови и не влияет на нормальную гликемию; улучшает липидный обмен, положительно влияет на кишечную флору, являясь эффективным средством детоксикации организма, ускоряет очищение организма от шлаков и вредных веществ, оказывает иммуномодулирующее и гепатопротекторное действие. Физиологические эффекты инулина являются результатом воздействия продуктов метаболизма инулина на клеточные белки, что оказывает действие на сопутствующие сахарному диабету заболевания, такие как атеросклероз, диабетическая нейропатия, импотенция, ретинопатия и т.д.

Количество инулина в лекарственной форме может быть предположено на основе известных данных. Так, препарат "Инулин Форте", содержащий до 65% инулина, рекомендуется в дозе 1 г 3 раза в день, что соответствует дозе инулина 0,65 г 3 раза в день. В комплексном препарате, где инулин выполняет вспомогательную роль, указанная доза сильно завышена, поскольку часть инулина предназначена для профилактического питания при СД и используется в качестве энергетического резерва (фруктоза) и сорбента.

Нами предложена доза 0,05-0,15 г в капсуле или таблетке, например, суточная доза 2 капсулы (0,1-0,3 г) 3 раза в день. Одноразовая доза меньше 0,1 г не обеспечивает положительного фармакологического эффекта, исходя из литературных данных. Одноразовая доза выше 0,3 г экономически не целесообразна.

Введение в лекарственный препарат ряда микроэлементов, таких как магний, цинк, хром, способствует оптимальной коррекции гипогликемического статуса и снижению риска развития осложнений СД 2 типа [1, 23]. Наиболее часто при коррекции используются сульфаты магния (20 мг), и цинка (8 мг), и хрома пиколинат (0,08 мг).

Магний является активатором более 300 ферментов в основном углеводного обмена [15]. Магний участвует в процессе производства, связывания и активации инсулина, требуемого для усвоения глюкозы.

Дефицит магния является существенным фактором в диабетическом поражении органов и является предиктором большей тяжести течения СД, кроме того, без адекватного уровня магния контроль за уровнем глюкозы невозможен. Установлено, что при сахарном диабете, независимо от уровня производства инсулина, нормальное содержание магния повышает чувствительность тканей (клеток) к инсулину и улучшение утилизации глюкозы, более того при возмещении недостающего магния улучшается состояние сердечно-сосудистой системы, столь уязвимой при сахарном диабете.

Введение магния в лекарственную форму более предпочтительно в виде магния L-аспарагината, при этом одноразовая доза достигает 200 мг. Соответственно, в разрабатываемую лекарственную форму целесообразнее вводить магний в виде L-аспарагината. Рекомендуемая одноразовая доза - от 10 до 100 мг. Малые дозы менее 10 мг имеют только профилактическое значение и практически не корректируют показатели заболевания СД 2. Дозы 100 мг фармакологически и технологически нецелесообразны.

Цинк в качестве кофермента участвует в более чем 70 ферментативных реакциях в организме, в том числе он является кофактором инсулина. Функцией цинка является нормализация уровня сахара в крови - цинк регулирует продукцию и функционирование инсулина, а тем самым влияет на весь спектр инсулинзависимых процессов. Он регулирует равновесие сахара в крови, так как является одним из компонентов инсулина [15].

Цинк участвует практически во всех звеньях системы иммунитета: в процессе созревания лимфоцитов и реакциях клеточного иммунитета, повышает уровень тимина и тимозина, вырабатываемых центральным органом иммунитета - тимусом; повышает защитную противомикробную активность нейтрофилов и макрофагов; повышает выработку защитных антител. Повышение иммунных свойств организма человека является очень важным фактором при лечении любых системных заболеваний, в том числе сахарного диабета.

Цинк является важным веществом для поддержания и улучшения зрения, особенно много цинка содержится в сетчатке глаза, поэтому он важен для профилактики близорукости, повышает способность адаптации к темноте, при лечении сопутствующих СД заболеваний, таких как диабетическая ретинопатия.

Ключевую роль цинк играет в синтезе важнейших пищеварительных ферментов, включая поджелудочную железу, а также участвует в образовании специальных транспортных частиц (хиломикронов), в составе которых пищевые жиры поступают в кровь и лимфу.

Антиоксидантная защита цинком организма происходит за счет активного центра одного из важных ферментов - супероксиддисмутазы. Микроэлемент цинк в виде сульфата цинка вводится в дозе от 5 до 50 мг. Более оптимальным является введение цинка в виде солей органических кислот, например, в виде L-аспарагината цинка, одноразовая доза 2,5-5,0 мг [21].

Рекомендуемая доза аспарагината цинка для лечения СД 2 типа 1-10 мг. Одноразовая доза менее 1 мг не оказывает необходимого фармакологического эффекта, а доза более 10 мг фармакологически и экономически не целесообразна.

Микроэлемент хром обычно вводится в виде солей (или комплексов) органических кислот. Эти соединения усиливают действие инсулина. Потребность в хроме составляет приблизительно 1 мкг/сут. Учитывая тот факт, что трехвалентный хром очень плохо всасывается из ЖКТ (1-3%), адекватным считается потребление взрослыми 50-200 мкг/сут. Дефицит хрома проявляется снижением толерантности к глюкозе и развитием периферической нейропатии, в т.ч. у пациентов, длительно находящихся на парентеральном питании. Назначение таким пациентам трехвалентного хрома в дозе 150-250 мкг/сут сопровождалось увеличением толерантности к глюкозе и редукцией проявлений периферической нейропатии. У экспериментальных животных признаки дефицита трехвалентного хрома устраняются при включении в диету пивных дрожжей, содержащих " фактор толерантности к глюкозе" (впоследствии в качестве биологически активного фактора пивных дрожжей был установлен трехвалентный хром - CrCl3).

Нами предложено использовать одноразовую дозу хрома в лекарственной форме, в терапии СД 2 типа, 10-100 мкг. Использование дозы менее 10 мкг оказывает слабое влияние на течение заболевания, а доза выше 100 мкг сопряжена с большим риском побочных эффектов.

Нами была выбрана лекарственная форма - желатиновые капсулы. Одноразовая доза - 2 капсулы на прием.

Состав на 1 капсулу:

Ксимедон - 125-250 мг

Инулин - 50-150 мг

Магния аспарагинат - 5-50 мг

Цинка аспарагинат - 0,5-5 мг

Хрома аспарагинат - 5-50 мкг

Максимальная масса средней капсулы 511 мг.

Дополнительно каждая капсула при необходимости может содержать стабилизаторы и консерванты, применяемые в традиционной фармакопее.

В сухом виде (в отсутствие воды) какие-либо взаимодействия изучаемых компонентов друг с другом в фармацевтической композиции отсутствуют. Предполагается хранение в сухом, защищенном от света месте, при температуре 15-25°С. Инулин является весьма гигроскопичным и в фармацевтической композиции способен, под действием влаги, набухать, и содержимое капсулы теряет сыпучесть. Ксимедон под действием света способен окисляться до соответствующих производных, например,

и

В организме человека в ЖКТ инулин способен сорбировать катионы металлов (микроэлементов), удерживая их на поверхности полимерных цепей и, тем самым, выполняя транспортную функцию. Кроме того, в кислой среде желудка ксимедон переходит в протонированную (катионоидную) форму и способен образовывать ассоциаты с активными кислородсодержащими группами инулина. Образующиеся ассоциаты будут более селективно взаимодействовать с биомишенями в организме человека. Учитывая тот факт, что 50% ксимедона выводится почками в неизменном состоянии, включение ксимедона в ассоциаты позволяет замедлить процесс выведения и уменьшить тем самым дозу ксимедона в лекарственной форме.

Для подтверждения эффективности предложенного по изобретению лекарственного средства было проведено экспериментальное изучение его специфической фармакологической активности (противодиабетическое действие).

Для испытаний было предложено 4 экспериментальные рецептуры следующих составов:

Состав №1 (на 1 капсулу):

Ксимедон - 200 мг, Инулин - 100 мг, Аспарагинат магния - 20 мг, Аспарагинат цинка - 2,5 мг, Аспарагинат хрома - 30 мкг, Нипагин - 5 мг.

Состав №2 (на 1 капсулу):

Лактоза - 200 мг, Инулин - 100 мг, Аспарагинат магния - 20 мг, Аспарагинат цинка - 2,5 мг, Аспарагинат хрома - 30 мкг, Нипагин - 5 мг.

Состав №3 (на 1 капсулу):

Ксимедон - 200 мг, Лактоза - 100 мг, Аспарагинат магния - 20 мг, Аспарагинат цинка - 2,5 мг, Аспарагинат хрома - 30 мкг, Нипагин - 5 мг.

Состав №4 (на 1 капсулу):

Ксимедон - 200 мг, Инулин - 100 мг, Лактоза - 22,5 мг, Нипагин - 5 мг.

Изучение гипогликемического действия и возможной противодиабетической активности препаратов проводилось на лабораторных животных при внутрижелудочном пути введения в сравнении с традиционно применяемым для лечения диабета 2 типа препаратом Метформин.

Пример 1. Изучение гипогликемического действия экспериментальных препаратов в гипогликемическом тесте у мышей

Для изучения гипогликемического действия препараты вводили мышам (группы по 6 животных мужского пола массой 18-20 г) внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг на протяжении 5 дней. Животные находились на свободном доступе к корму и воде. Забор крови осуществляли на 5 день через 1 час после последнего введения препаратов, определяли уровень глюкозы в сыворотке ортотолуидиновым методом. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Уровень глюкозы в крови мышей после введения препаратов, ммоль/л, M±s
№ п/п Препарат Доза, мг/кг Уровень глюкозы, ммоль/л
1 Контроль, интактные - 6.8±0.1
2 Метформин 100 4.5±0.2*
3 Состав №1 50 4.6±0.2*
4 Состав №2 50 5.2±0.3*
5 Состав №3 50 4.9±0.1*
6 Состав №4 50 4.3±0.2*
* - достоверные отличия от контроля

Результаты свидетельствуют о наличии у препаратов сахароснижающего действия. Наиболее активными оказались составы №1 и №4.

Пример 2. Изучение гипогликемического действия в тесте нагрузки глюкозой у крыс

Эксперименты выполнялись на крысах Вистар массой 230-250 г, мужского пола (группа из 8 животных). С вечера накануне эксперимента животные лишались корма. Утром, натощак крысам вводились испытуемые препараты, а через час - перорально вводилась глюкоза в дозе 3 г/кг. Уровни глюкозы в крови определяли каждый час на протяжении 5 часов. Результаты теста нагрузки глюкозой представлены в таблице 2.

Таблица 2
Уровень глюкозы в крови крыс в тесте нагрузки глюкозой, М±s, ммоль/л
Препарат Доза мг/кг Время от момента нагрузки глюкозой, час
-1 (до введения препаратов) 0 минут (нагрузка глюкозой) 1 2 3 4 5
Контрол - 6.65±0.29 6.58±0.18 11.76±0.24 11.18±0.30 11.48±0.28 8.33±0.42 7.64±0.38
Метформин 100 6.55±0.33 5.29±0.48* 7.34±0.53* 7.92±0.57* 8.39±0.49* 4.76±0.35* 4.18±0.84*
Состав №1 50 6.43±0.30 5.26±0.49* 7.04±0.54* 8.22±0.52* 9.14±0.48* 4.65±0.36* 4.11±0.88*
Состав №2 50 6.19±0.27 6.62±0.18 10.40±0.21 9.49±0.27 11.04±0.25 9.06±0.41 7.41±0.38
Состав №3 50 6.63±0.26 6.48±0.16 10.10±0.22 9.53±0.29 10.84±0.26 8.69±0.52 7.87±0.36
Состав №4 50 6.13±0.42 5.65±0.43* 9.53±0.53* 8.57±0.51* 8.36±0.48* 5.74±0.36* 5.38±0.86*
* - достоверные отличия от контроля

Как следует из представленных данных, в тесте оральной нагрузки глюкозой (оральный тест толерантности к глюкозе) эффективными оказались рецептуры №1 и №4. Они обладают выраженным гипогликемичеким действием, сходным по силе и фармакодинамическому профилю с таковым Метформина. Рецептуры №2 и №3 в сопоставимых дозах оказались малоэффективными.

Пример 3. Изучение противодиабетического действия препаратов на модели химически-индуцированного (стрептозотоцинового) диабета

В опыты включались только те животные, у которых к седьмому дню после введения стрептозотоцина происходило увеличение уровня глюкозы в сыворотке крови не менее, чем в два раза от среднего уровня глюкозы, измеренного в группе интактных животных.

Введение исследуемых препаратов начинали с 7-го дня от момента индукции диабета и заканчивали на 28 день. Препараты вводились внутрижелудочно в легкой крахмальной слизи 1 раз в день в 1100 в дозе 50 мг/кг. В процессе эксперимента животные потребляли корм и воду ad libitum. В ходе эксперимента (на 14, 21 и 28 день соответственно) регистрировали: общее состояние животных, количество погибших животных, потребление воды, массу тела, уровни глюкозы, общих липидов, триглицеридов и холестерина сыворотки крови.

Средние уровни гликемии в группах перед началом введения препаратов у животных с диабетом достоверно не отличались. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что Метформин и рецептуры №1, №3 и №4 обладают достаточным противодиабетическим действием. У всех животных, получавших эти препараты, отмечалось снижение уровня глюкозы в крови и нормализация показателей липидного обмена, эти животные нормально набирали вес. При этом лечебный эффект рецептуры №1 практически не отличался от эффекта препарата позитивного контроля.

Таким образом, проведенные исследования показали, что экспериментальные рецептуры №№1, 4 обладают выраженной гипогликемической и антидиабетической активностью. Препараты обладают способностью продолжительное время снижать уровень глюкозы в крови в гипогликемическом тесте, в тесте с нагрузкой глюкозой, а при экспериментальном сахарном диабете нормализуют жироуглеводный

обмен. Экспериментальные рецептуры оказывают эти эффекты в дозах, сопоставимых с терапевтической дозой Метформина.

Предлагаемая фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа в виде капсул и таблеток проиллюстрирована следующими примерами.

Пример 4. Фармацевтическую композицию получают путем смешения и закладки в капсулы следующих компонентов, мг:

Ксимедон - 125

Инулин - 50

Магния аспарагинат - 5

Цинка аспарагинат - 0,545

Хрома аспарагинат - 0,005

В результате получают фармацевтическую композицию с содержанием ксимедона и инулина в соотношении 2,5:1.

Пример 5. Проведен аналогично примеру 4 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 250

Инулин - 150

Магния аспарагинат - 49,95

Цинка аспарагинат - 5

Хрома аспарагинат - 0,05

В результате получают фармацевтическую композицию с содержанием ксимедона и инулина в соотношении 5:3.

Пример 6. Проведен аналогично примеру 4 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 125

Инулин - 150

Магния аспарагинат - 5,035

Цинка аспарагинат - 5

Хрома аспарагинат - 0,015

В результате получают фармацевтическую композицию с содержанием ксимедона и инулина в соотношении 2,5:3.

Пример 7. Проведен аналогично примеру 4 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 250

Инулин - 50

Магния аспарагинат - 50

Цинка аспарагинат - 0,51

Хрома аспарагинат - 0,04

В результате получают фармацевтическую композицию с содержанием ксимедона и инулина в соотношении 5:1.

Пример 8. Проведен аналогично примеру 4 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 175

Инулин - 100

Магния аспарагинат - 27,7

Цинка аспарагинат - 2,775

Хрома аспарагинат - 0,025

В результате получают фармацевтическую композицию с содержанием ксимедона и инулина в соотношении 3,5:2.

Фармацевтическую композицию в виде таблеток получают путем смешения компонентов со вспомогательными веществами и прессованием полученной массы. В качестве вспомогательных веществ используют сорбитол, изомальт, поливинилпирролидон, кремния диоксид, стеарат магния или кальция, аспартам, моно- и диглицериды жирных кислот.

Пример 9. Фармацевтическую композицию получают путем смешения и прессования следующих компонентов, мг:

Ксимедон - 125

Инулин - 50

Магния аспарагинат - 5

Цинка аспарагинат - 0,545

Хрома аспарагинат - 0,005

Вспомогательные вещества - до получения таблетки массой 200 мг.

Пример 10. Проведен аналогично примеру 9 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 250

Инулин - 150

Магния аспарагинат - 49,95

Цинка аспарагинат - 5

Хрома аспарагинат - 0,05

Вспомогательные вещества - до получения таблетки массой 500 мг.

Пример 11. Проведен аналогично примеру 9 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 125

Инулин - 150

Магния аспарагинат - 5,035

Цинка аспарагинат - 5

Хрома аспарагинат - 0,015

Вспомогательные вещества - до получения таблетки массой 300 мг.

Пример 12. Проведен аналогично примеру 9 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 250

Инулин - 50

Магния аспарагинат - 50

Цинка аспарагинат - 0,51

Хрома аспарагинат - 0,04

Вспомогательные вещества - до получения таблетки массой 370 мг.

Пример 13. Проведен аналогично примеру 9 при следующем содержании компонентов:

Ксимедон - 175

Магния аспарагинат - 27,7

Цинка аспарагинат - 2,775

Хрома аспарагинат - 0,025

Вспомогательные вещества - до получения таблетки массой 350 мг.

Таблица 3
Интегральные показатели, показатели углеводного и липидного обмена у крыс линии Вистар с экспериментальным диабетом и лечением рецептурами, M±s
Эксперименталь-
ные группы
Процент живых Масса тела, г Суточное потребление воды, мл Глюкоза, ммоль/л Общие лип иды, г/л Холестерин, м моль/л Триглицериды, ммоль/л
14 дней
Интактные 100 220±10 15±5 5.9±0.3 10.5±2.5 1.5±0.3 1.7±0.2
Диабет (негативный контроль) 60 200±15 42±7 30.2±3.1 17.2±2.1 7.5±0.3 3.2±0.3
Диабет + Метформин, 100 мг/кг 100* 221±14 20±5* 16.5±1.5* 9.6±1.8* 2.5±0.3* 2.4±0.1*
Диабет + Состав №1, 50 мг/кг 100* 219±17 19±3* 16.7±1.2* 9.7±1.5* 2.6±0.1* 2.5±0.2
Диабет + Состав №2, 50 мг/кг 80* 205±8 27±5* 26.2±2.3 15.2±1.3 6.3±0.4 2.9±0.2
Диабет + Состав №3, 50 мг/кг 90* 210±11 22±3* 16.1±1.5* 10.2±1.5* 4.2±0.2* 2.7±0.1
Диабет + Состав №4, 50 мг/кг 100* 222±10 21±4* 14.7±1.8* 9.8±1.5* 2.3±0.3* 2.4±0.2*
21 день
Интактные 100 .230±15 16±3 5.8±0.2 9.5±1.5 1.5±0.1 1.6±0.1
Диабет (негативный контроль) 50 205±10 47±5 32.5±3.5 18.2±2.1 7.7±0.3 3.1±0.2
Диабет + Метформин, 100 м г/кг 100* 219±11 22±3* 10.5±1.5* 10.3±I.I* 1.5±0.2* 1.7±0.1*
Диабет + Состав №1, 50 мг/кг 100* 220±10 20±3* 11.1±1.5* 10.2±1.4* 1.5±0.1* 1.6±0.2*
Диабет + Состав №2, 50 мг/кг 80* 210±10 25±3* 16.2±2.5* 13.3±1.5* 6.0±0.1 2.6±0.2
Диабет + Состав №3, 50 мг/кг 90* 230±20 21±I* 9.8±0.9* 10.0±0.5* 1.5±0.2* 1.7±0.1*
Диабет + Состав №4, 50 мг/кг 100* 225±15 21.±2* 11.0±0.9* 10.1±0.6* 1.7±0.2* 1.7±0.1*
28 день
Интактные 100 240±15 16±2 5.9±0.2 9.5±1.5 1.5±0.1 1.6±0.1
Диабет (негативный контроль) 30 195±15 55±15 35.5±6.1 20.1±2.2 8.5±0.5 3.2±0.5
Диабет + Метформин, 100 мг/кг 100* 245±20 16±3* 6.3±1.5* 10.3±0.5* 1.6±0.1* 1.7±0.3*
Диабет + Состав №1, 50 мг/кг 100* 245±15 15±4* 5.8±1.3* 9.2±1.2* 1.5±0.2* 1.6±0.1*
Диабет + Состав №2, 50 мг/кг 80* 240±10 17±2* 7.3±0.2* 12.6±0.3* 2.1±0.2* 2.3±0.1*
Диабет + Рецептура №3, 50 мг/кг 80* 247±13 18±2* 6.2±0.1* 9.5±0.5* 1.6±0.2* 1.5±0.1*
Диабет + Рецептура №4, 50 мг/кг 100* 243±12 16±2* 6.1±1.1* 9.4±1.5* 1.4±0.1* 1.8±0.2*
* - достоверные отличия от негативного контроля групп с рецептурами

Источники информации

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений (руководство для врачей). // Медицина. - Москва. - 2005. - Стр.511.

2. Пегова И.А. Разработка минерало-биотических комплексов "дигидрокверцетин - аспарагинаты металлов". Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. -Н.Новгород, 2007.

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engi J Med 2002; 346:393-403.

4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711-21.

5. Анкин И.Л. Использование лекарственных растений для лечения ран в российской медицине XVI-XVII вв. // Вестник хирургии, 1991.

6. Бодрова Р.А., Салихов И.Г., Зиганшина Л.Е. Лечение системной склеродермии ксимедоном. Казанский мед. журнал, 83/5, стр.348-351, 2002.

7. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа: Изд-во Башкирского гос. мед. института, 1992.

8. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме. Дисс. канд. мед. наук, Казань, 1993.

9. С.Ю.Гармонов, Т.А.Киселева, И.Г.Салихов, Н.С.Шитова, Г.К.Зиятдинова, Г.К.Будников, И.Е.Зыкова, В.И.Погорельцев. Ферментные системы ацетилирования, окисления и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - №3-е. 36-42.

10. С.Г.Измайлов, Г.А.Измайлов, М.Ю.Аверьянов, B.C.Резник. Ксимедон в клинической практике. - Нижний Новгород: Издательство Нижегородской Государственной Медицинской Академии, 2001.

11. С.Ю.Гармонов, Т.А.Киселева, И.Г.Салихов, М.И.Евгеньев, Н.С.Шитова, О.В.Полехина, В.И.Погорельцев. Оценка фенотипов ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа. Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - №3. - с.29-35

12. С.Ю.Гармонов, Т.А.Киселева, М.И.Евгеньев, Н.С.Шитова, В.И.Погорельцев, А.В.Яковлева. Применение иммуномодулятора ксимедона на фармакокинетику фермента N-ацетилтрансферазы. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2006. - Т.15, №2. - с.82-85.

13. Пат. РФ 2253114. // Бюл. изобрет. - 2005. - №6.

1. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета 2 типа, характеризующаяся тем, что в качестве действующих веществ она содержит N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2 (ксимедон) и инулин в соотношении (2,5-5):(1-3).

2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит аспарагинаты магния, цинка, хрома при следующем соотношении компонентов, мг:

Ксимедон 250-500
Инулин 50-150
Магния аспарагинат 10-100
Цинка аспарагинат 1-10
Хрома аспарагинат 0,01-0,1

3. Композиция по любому из пп.1 и 2, характеризующаяся тем, что она выполнена в виде капсул или таблеток.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу подавления повышения уровня глюкозы крови при нагрузке глюкозой, снижения уровня глюкозы крови, улучшения инсулинорезистентности.

Изобретение относится к соединениям формулы ,гдеХ представляет собой S;R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоцикл, замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила и CF3;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8-алкила; R3a представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R4a представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом водорода; R5a представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; R6a представляет собой атом водорода; R7 представляет собой атом водорода; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к С-Фенил-1-тиоглюцитолам формулы (I),[Формула I] ,где Х представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, Y представляет собой C 1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n - (где n равен целому числу от 1 до 5), и Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1), где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и RB представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, или к их фармацевтически приемлемым солям или к их гидратам.

Изобретение относится к новым соединения GLP-1 пролонгированного действия и их терапевтическому применению. .

Изобретение относится к соединения формулы I, где R1 представляет собой Н; R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3 , ОСН3, OCF3, OCHF2, SCH 3, SCF3, фенил, (С1-С6 )-алкил, O-(С1-С6)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил однократно или неоднократно могут быть замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН=СН-; m равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой -(СН 2)2-: R2 представляет собой F, Cl, Br, CN, ОСН 3, OCF3, СН3, CF3, (С 1-С6)-алкил или O-(С1-С6 )-алкил, причем алкил однократно или неоднократно может быть замещен ОН, F, Cl, Br или CN; R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)-алкил; и к их физиологически приемлемым солям, при условии, что исключается соединение 3-(2-о-толиламино-бензооксазол-6-ил)-пропионовая кислота.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе.

Изобретение относится к композициям хинолиноновых производных, способам получения и применению таких композиций. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой оральную фармацевтическую препаративную форму для лечения и/или предупреждения рака, которая включает (i) капсулу и (ii) ядро, включающее кристаллический 2'-циано-2'-дезокси-N 4-пальмитоил-1- -D-арабинофуранозилцитозин и жидкий носитель, выбранный из масла триглицерида со средней длиной цепи и полигликолизированного глицерида.

Изобретение относится к способу получения бесшовной разрушающейся капсулы, включающему совместное экструдирование внешней и гидрофильной жидкой фазы и внутренней и липофильной жидкой фазы для того, чтобы получить капсулу, состоящую из ядра, содержащего внутреннюю и липофильную фазу, и оболочки, содержащей внешнюю и гидрофильную фазу, погружение в водный раствор, содержащий отверждающий агент, где внешняя жидкая фаза содержит гелеобразователь, включающий геллановую камедь, индивидуально или в комбинации с еще одним гелеобразователем, наполнитель и циклокомплексообразователь для двухвалентного металла; и к разрушающимся капсулам, имеющим ядро и оболочку, где оболочка содержит гелеобразователь, включающий геллановую камедь, индивидуально или в комбинации с еще одним гелеобразователем, наполнитель и циклокомплексообразователь для двухвалентного металла.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей: а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или морфологическую форму, b) наполнитель, состоящий из моногидрата лактозы с монокристаллической целлюлозой;с) вещество, обеспечивающее распадаемость, состоящее из натриевой соли гликолята крахмала или комбинации натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона;d) поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата, в общем количестве от 0,1 до 3 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции ие) смазывающее вещество, состоящее из стеарата магния.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к растительным экстрактам растения Chenopodium ambrosioides L., лекарственным композициям с этими экстрактами, способам получения экстрактов и применению экстрактов.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции с контролируемой скоростью высвобождения венлафаксина гидрохлорида. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию состава экстракта хвои густого для капсулирования. .

Изобретение относится к конъюгату хризофанола или его производного, характеризующемуся общей формулой (I), в которой R1-R8 представляют собой группу, выбранную из групп -Н, -ОН, -ОСН3, -СН3, при условии, что не менее двух групп из R1-R8 означают -Н и при условии, что одна или две группы R2, R3, R6, R7 является группой -СООН, М представляет собой азотное органическое основание, выбранное из группы, состоящей из хитозамина, глюкозамина, или основную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, лизина, карнитина, и группа М связана с хризофаноловой частью в конъюгат.

Изобретение относится к композициям хинолиноновых производных, способам получения и применению таких композиций. .
Наверх