Даларгинсодержащая интраназальная композиция и ее применение для лечения заболеваний
Владельцы патента RU 2436588:
Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" (RU)
Предложены даларгинсодержащая интраназальная композиция, суспендированная или растворенная в жидком газе-вытеснителе, содержащая стабилизирующие и/или суспендирующие агенты и/или сорастворители и ее применение для лечения заболеваний (в частности, язвенной болезни желудка, или двенадцатиперстной кишки, или панкреатита, панкреанекроза). Показано, что интраназальная композиция обеспечивает хорошую всасываемость; композиция благодаря оптимальной вязкости распределяется по поверхности слизистой носа и длительно сохраняется на ней. Показано также повышение биодоступности и длительный терапевтический эффект заявленного средства по сравнению с традиционными композициями даларгина. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и может быть использовано в качестве лекарственного средства при обострениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите и панкреанекрозе.
Известен содержащий даларгин лекарственный препарат для внутривенного и внутримышечного введения в виде лиофилизированного порошка или пористой массы в ампулах по 0,001 г (1 мг), из которого непосредственно перед применением готовят раствор для инъекций (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. 14-е издание. М.: Новое время. 2000 г., с.166-167).
Однако производство лиофилизированного даларгина представляет собой дорогостоящий процесс. Кроме того, существует необходимость приготовления раствора даларгина непосредственно перед введением, это желательно проводить в асептических условиях, что усложняет работу медицинского персонала.
Кроме того, известен изотонический 0,1% раствор даларгина для внутривенного и внутримышечного введения, содержащий даларгин, натрия хлорид и воду для инъекций. Даларгин устойчив (стабилен) при хранении и имеет физиологическую переносимость при инъекциях. За счет исключения стадии лиофильного высушивания упрощается технологический процесс производства лекарственной формы даларгина (Патент РФ на изобретение «Раствор даларгина для инъекций» №2241488, МПК A61K 38/08, опубликован 10.12.2004 г.).
Внутривенный путь введения даларгина используется в большинстве клинических исследованиях, причем требуемый клинический результат, как правило, достигается. Однако при использовании этого пути введения пептид подвергается активному и быстрому действию аминопептидаз крови. Время его полужизни при этом не превышает нескольких десятков минут, тем не менее, он все же доставляется в самые разные органы и системы, что, согласно некоторым данным, требует существенного повышения дозы вводимого препарата.
Следует отметить, что в «Уровне техники» не была выявлена содержащая даларгин лекарственная интраназальная композиция в виде аэрозоля.
Задачей изобретения является создание лекарственной формы, удобной для применения и требующей небольшой дозы вводимого препарата.
Технический результат изобретения заключается в улучшении всасываемости активного вещества (даларгина) при назальном введении аэрозоля и увеличении пролонгации его действия за счет равномерного распределения на внутренней поверхности слизистой носа и сохранения на ней.
Кроме того, интраназальный путь введения характеризуется следующими позитивными сторонами:
- Удобство и простота применения;
- Возможность повышения приверженности к лечению (неприменим стереотип «таблетки» с присущими ей побочными эффектами);
- Более низкая себестоимость приготовления лекарственной формы;
- Возможность создания высокой концентрации в плазме крови и головном мозгу (транспорт активного вещества из полости носа в ЦНС осуществляется без участия слизистой, экстрацеллюлярным путем по ходу тройничного и обонятельного нервов);
- Малое число побочных эффектов, когда интраназальный путь служит альтернативой парентеральному пути введения;
- Нивелирование эффекта первого прохождения через печень.
Технический результат обеспечивается тем, что даларгинсодержащая интраназальная композиция, суспендированная или растворенная в жидком газе-вытеснителе, содержит даларгин, стабилизирующие и/или суспендирующие агенты и/или сорастворители.
Применяют даларгинсодержащую интраназальную композицию для лечения заболеваний, в частности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреанекроза.
Производство даларгинсодержащей интраназальной композиции в виде аэрозоля включает три основные технологические комплексные операции: 1) приготовление даларгинсодержащей интраназальной композиции; 2) заполнение аэрозольной емкости приготовленной композицией и газом-вытеснителем; 3) оценка качества аэрозольной емкости.
Даларгинсодержащую интраназальную композицию в виде аэрозоля готовят следующим образом.
В свежеприготовленную воду очищенную при перемешивании загружают натрия хлорид. Затем при перемешивании загружают рассчитанное количество бензалкония хлорида. (В данном примере приготовления бензалкония хлорид, натрия хлорид, очищенная вода являются стабилизирующими агентами.) Перемешивание продолжают до полного растворения ингредиентов, после чего загружают рассчитанное количество даларгина, который является биологически активным веществом - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат. Перемешивают раствор до полного растворения даларгина. Далее осуществляют стерилизующую фильтрацию раствора даларгина.
С помощью вышеприведенного способа получают композиции следующего состава.
| Наименование | Содержание, мг/мл | ||
| Даларгин | 3,6 | 5,0 | 5,0 |
| Натрия хлорид | 9,0 | 9,0 | 9,0 |
| Бензалкония хлорид | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Вода очищенная | До 1 мл | До 1 мл | До 1 мл |
Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, которую передают на дозированный розлив в аэрозольные емкости. После розлива верхнюю часть аэрозольных емкостей очищают паром азота или частично фторированного углеводорода (очистительные вещества не должны содержать более 1 ppm кислорода), а затем герметизируют клапанами. Затем в герметичные аэрозольные емкости под давлением подают газ-вытеснитель.
Газ-вытеснитель должен отвечать следующим требованиям:
- быть негорючим и невзрывоопасным;
- быть биологически безвредным;
- не оказывать раздражающего действия на слизистые оболочки;
- обладать химической совместимостью с лекарственным веществом;
- быть химически индифферентным к материалу аэрозольной емкости;
- не иметь запаха, вкуса и цвета;
- легко превращаться в жидкость при небольшом избыточном давлении.
Предпочтительными частично фторированными углеводородами в качестве газа-вытеснителя являются 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134 (а)) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227) [HFC-hydrofluorocarbon, т.е. частично фторированный углеводород]. В особой степени предпочитается (HFC-134 (а)). Другие примеры частично фторированных углеводородов в качестве газа-вытеснителя представляют собой дифторметан (HFC-32), 1,1,1-трифторэтан (HFC-143(a)), 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134), 1,1-дифторэтан (HFC-152(a)).
Способ применения лекарственной композиции.
Интраназальную композицию вводят в носовые раковины в виде аэрозоля из аэрозольной емкости для распыления. Материал, из которого изготовлена аэрозольная емкость, должен быть совместимым с композицией (т.е. химически индифферентным). Аэрозольная емкость для распыления даларгинсодержащей интраназальной композиции состоит из баллона, герметично закрытого клапаном, сифонной трубки, клапанно-распылительного устройства.
Клапанно-распылительное устройство имеет специфический профиль распределения вводимого интраназально аэрозоля, который обеспечивает повышенную биодоступность, улучшенную эффективность или длительный терапевтический эффект. При этом обеспечивается заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Даларгинсодержащая композиция обладает умеренной антисекреторной активностью, снижает кислотность желудочного сока, подавляет внешнюю секрецию поджелудочной железы в ответ на различные раздражители (пища, секретин и др.). При экспериментальном поражении поджелудочной железы использование даларгинсодержащей композиции в виде аэрозоля уменьшает гиперферментемию, ограничивает очаги некроза и способствует их замещению полноценной тканью, ослабляет синтез протеолитических ферментов в ацинарных клетках поджелудочной железы.
При использовании аэрозольной емкости одна доза содержит 0,5 мг даларгина. Аэрозольная емкость должна храниться в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года.
Примеры использования даларгинсодержащей интраназальной композиции виде аэрозоля.
Пример 1
При обострениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки суточная доза 2 мг (в каждый носовой ход 2 раза в сутки, всего четыре впрыска в сутки), высшая суточная доза - 5 мг. Курс лечения 3-4 недели. Общая доза на курс лечения составляет 30-50 мг.
Пример 2
При остром панкреатите препарат вводят интраназально в дозе 2 мг (в каждый носовой ход 2 раза в сутки, всего четыре впрыска в сутки), затем по 5 мг (в каждый носовой ход 5 раз, в сутки всего 10 впрысков в сутки). Курс лечения 4-6 дней.
Пример 3
При панкреонекрозе вводят интраназально по 5 мг 3-4 раза в сутки (через 6-8 часов). Курс лечения от 2 до 6 дней.
Таким образом, интраназальная форма введения даларгина является практически единственной, экономически оправданной. Является весьма эффективной с фармакодинамической и клинической точки зрения.
1. Даларгинсодержащая интраназальная композиция, суспендированная или растворенная в жидком газе-вытеснителе, содержащая даларгин, стабилизирующие и/или суспендирующие агенты и/или сорастворители.
2. Применение даларгинсодержащей интраназальной композиции по п.1 для лечения заболеваний язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита, панкреанекроза.
3. Применение даларгинсодержащей интраназальной композиции по п.2 для лечения заболевания язвенной болезни желудка.
4. Применение даларгинсодержащей интраназальной композиции по п.2 для лечения заболевания язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
5. Применение даларгинсодержащей интраназальной композиции по п.2 для лечения заболевания панкреатит.
6. Применение даларгинсодержащей интраназальной композиции по п.2 для лечения заболевания панкреанекроз.
