4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения

Авторы патента:

Гитлин Исаак Григорьевич (RU)

Богословский Никита Алексеевич (RU)

Горина Наталия Юрьевна (RU)

C07D213/60 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/455 - никотиновая кислота, т.е. ниацин; ее производные, например эфиры, амиды

Владельцы патента RU 2436772:

Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" (RU)

Изобретение описывает новое соединение, а именно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту формулы (I)

а также способ ее получения. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое проявляет повышенную ноотропную активность и обладает низкой токсичностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается нового биологически активного химического соединения, конкретно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I)

проявляющей ноотропную активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Известны ноотропные средства различного химического строения и механизма действия: производные пирролидона; производные пиридоксина; производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); цереброваскулярные средства; производные диэтиламиноэтанола; нейропептиды и их аналоги; антиоксиданты; разные вещества с компонентом ноотропного действия [1].

В настоящее время вопрос расширения номенклатуры ноотропных средств является чрезвычайно актуальным, что определяет востребованность на их разработку и производство. Данные лекарственные средства применяются в наркологии, психиатрии, профилактической медицине, для стимуляции процессов памяти, обучения, а также для повышения физической и умственной работоспособности. Большинство применяемых ноотропных средств имеют серьезные недостатки.

Наиболее близким по свойствам к описываемому соединению является никотиноил гамма-аминомасляная кислота, гопантеновая кислота, пирацетам [2]. Однако указанные препараты проявляют недостаточно высокую ноотропную активность.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в поиске новых соединений, обладающих повышенной ноотропной активностью.

В соответствии с изобретением описывается новое химическое соединение 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I)

проявляющая ноотропную активность.

Описывается также способ получения 4[(4'-никотиноиламино) бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I)

путем взаимодействия этилового эфира N(4-никотиноиламино)бутановой кислоты с натриевой солью гамма-аминомасляной кислоты в органическом растворителе.

Острая токсичность соединения (I) определялась на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом. ЛД₅₀ составляет 6500 мг/кг.

Соединение формулы I было изучено в исследованиях на белых крысах массой 190-210 г. Для оценки ноотропного действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением в качестве амнезирующего фактора электрошока:

- животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где крыса получала удар током через электродный пол (обучение).

За 30 и 90 минут до обучения опытные группы животных двукратно получали перорально исследуемые препараты - соединение (I) в дозе 10 мг/кг, никотиноил гамма-аминомасляную кислоту - 50 мг/кг, гопантеновую кислоту - 200 мг/кг в пересчете на содержание активных ингредиентов.

После обучения вызывали амнезию электрошоком (115 В, 50 Гц, 500 мА). Сохранность воспроизведения рефлекса осуществляли через 24 часа после обучения.

Исследования показали, что электрошок вызывает забывание навыка у животных при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения. Предварительное введение опытным животным соединения (I) в дозе 10 мг/кг, никотиноил гамма-аминомасляной кислоты - 50 мг/кг, гопантеновой кислоты - 200 мг/кг и последующее применение амнестических факторов вызывало значительное увеличение латентного времени рефлекса, т.е. сохранение навыка обучения по сравнению с контрольными животными.

Наиболее эффективным было предварительное введение соединения (I) - почти 4-кратное увеличение времени сохранения навыка при вызывании амнезии электрошоком (См. таблицу).


Длительность латентного периода сохранения навыка привыкания (ч)
№ мыши	Соединение (I) 10 мг/кг	Никотиноил гамма-аминомасляная кислота 50 мг/кг	Гопантеновая кислота 200 мг/кг	Контроль
1	98	62	49	28
8	95	55	48	21
9	94	56	50	22
4	91	53	50	23
3	95	54	46	24
10	92	59	45	25
5	88	59	43	26
2	90	55	51	27
6	93	60	51	21
7	95	62	46	29
Среднее значение	93,1	57,5	47,9	24,6

Результаты, приведенные в Таблице, показывают, что описываемое новое малотоксичное соединение - 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I) обладает высокой ноотропной активностью и может использоваться при лечении различных форм ишемических заболеваний, а также в области наркологии, психиатрии, профилактической медицине, для стимуляции процессов памяти, обучения, а также для повышения физической и умственной работоспособности

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример

Синтез соединения (I) - 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты

Через раствор 10 г N(4-никотиноиламино)-бутановой кислоты в 100 мл этанола пропускают HCL. Реакционную массу выдерживают в течение 1 ч, выливают на лед и экстрагируют толуолом. Раствор полученного этилового эфира N(4-никотиноиламино)-бутановой кислоты приливают к суспензии натриевой соли гамма-аминомаслянной кислоты в толуоле. Отгоняют растворитель, остаток растворяют в воде и при подкислении выделяют 8 г целевого продукта в виде кристалического порошка белого цвета с Т_пл=151-153°С.

Ниже приведены результаты элементного анализа, полученные с помощью CHNSO элементного анализатора Euro Vector EA3000, и спектр ПМР (чертеж), которые подтверждают структуру полученного соединения.

Элементный анализ

Вычислено для C₁₄H₁₉N₃O₄: С 57,326; Н 6,529; N 14,327; О 21,818;

Найдено: С 57,2; Н 6,6; N 14,3; О 21,9.

Список литературы

1. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов. // В кн. "Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение)". - М., 1989. - С.8-20.

2. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. 14 изд. 2001 г.

1. 4[(4'-Никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I)

проявляющая ноотропную активность.

2. Способ получения 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты по п.1, заключающийся в том, что этиловый эфир N(4-никотиноиламино)бутановой кислоты подвергают взаимодействию с натриевой солью гамма-аминомасляной кислоты в среде органического растворителя.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы // 2317981

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим гормон-чувствительную липазу, представленным общей формулой (XXXXIVa-b) где R1ap и R 2ap независимо выбраны из C1-6алкила, арила, где каждый из C1-6алкила, арила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила при условии, что если R1ap и R 2ap являются одинаковыми, то они не являются метилом или этилом; и где между заместителями R1ap и R2ap может, но необязательно, присутствовать ковалентная связь; и где R5ap, R 6ap и R7ap независимо выбраны из водорода и F; и R4ap выбран из водорода, сульфанила, галогена, амино, нитро, C1-6 алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила, где каждый из сульфанила, амино, C1-6алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, C 1-6алкила, арила, гетероарила, где каждый из C 1-6алкила, арила, гетероарила, может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, амино, C1-6алкила, С 3-8гетероциклила, где каждый из амино, C 1-6алкила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, C1-6алкила, где C1-6алкил может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, при условии, что R4ap не является метилом; к фармацевтической композиции, а также к применению данных соединений в целях получения лекарственного средства для ингибирования липолитической активности гормон-чувствительной липазы.

1, 2, 4-триазольное производное, способы его получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение и способ его получения // 2288223

Активаторы изоиндолин-1-он-глюкокиназы // 2249590

Изобретение относится к новым активаторам изоиндолин-1-он-глюкокиназы формулы 1 гдеА означает незамещенный фенил или фенил, одно- или двузамещенный галогеном или однозамещенный группой (низш.)алкилсульфонил, нитро;R1 означает С3-C9 циклоалкил;R2 означает незамещенный или однозамещенный пяти- или шестичленный гетероароматический цикл, связанный через атом углерода в цикле с указанной аминогруппой, причем пяти- или шестичленный гетероароматический цикл содержит от 1 или 2 гетероатома, выбранных из ряда сера, кислород или азот, один из которых является атомом азота, соседним с атомом углерода, связанным с аминогруппой, причем цикл является моноциклическим или конденсированным с фенилом по двум атомам углерода в цикле, указанный однозамещенный гетероароматический цикл является однозамещенным по атому углерода в цикле, который не является соседним с указанным атомом углерода, связанным с аминогруппой, а заместитель выбран из галогена или группы (низш.)алкил;* означает ассиметричный атом углерода в конкретном соединении, или его фармацевтически приемлемые соли, или N-оксиды.

Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли // 2145959

Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли // 2048469

Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения.

Производные амина или их соли и инсектицидная композиция на их основе // 2038352

Изобретение относится к новым аминовым производным, процессам их получения и инсектицидам, содержащим в качестве селективных соединений указанные производные. .

Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием // 2021269

Изобретение относится к новым биологически активным пиридил- или пиримидилсодержащим производным пиперазина или 1,4-диазациклогептана, или их фармакологически активных кислотно-аддитивных солей, обладающих психотропным действием.

Способ получения ариламидов гетерилтиокарбоновых кислот // 1121261

Тетрахлоргидрат гексаметилен-бис/n-метилкарбаминовой кислоты-3-(2-диметиламинометил)-пиридилового эфира/, обладающий антихолинэстеразным действием и повышающий тонус гладкой мускулатуры // 681782

Производные 2-тиоксантина, действующие в качестве ингибиторов мро // 2435772

Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность // 2435605

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания фармацевтической композиции с широким спектром фармакологической активности, а именно обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью, а также способной повышать физическую работоспособность.

Терапевтический агент и диагностический агент для заболеваний мозга, обусловленных дисфункцией митохондрий // 2435595

Изобретение относится к терапевтическому и диагностическому агенту, используемым в лечении или диагностике заболевания мозга, обусловленного митохондриальной дисфункцией, или в способе предотвращения церебральной ишемии при хирургической операции и внутрисосудистой операции, а также к способу диагностики заболеваний мозга.

Композиция для чрескожного всасывания // 2435570

Аналоги тетрагидрохинолина в качестве мускариновых агонистов // 2434865

5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы // 2434856

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Трансплантация нервных клеток для лечения нейродегенеративных состояний // 2434636

Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 // 2434013

Новые пиримидиновые производные и их применение в терапии, а также применение пиримидиновых производных в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения болезни альцгеймера // 2433128

Моноклональные антитела и их применения // 2432362

Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии. .

Способ лечения экомодифицированного атопического дерматита у детей, проживающих в условиях воздействия техногенных химических факторов // 2436574

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения атопического дерматита у детей, проживающих в условиях воздействия техногенных химических факторов при повышенной контаминации биосред организма.