Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты



Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты
Способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты

 


Владельцы патента RU 2436773:

Фармацевтический завод ПОЛЬФАРМА СА (ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA SA) (PL)

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новому способу получения натриевой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[О-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (Монтелукаста натрия), который заключается в следующих этапах: а) реакция 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина, б) отфильтрование сырого раствора метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного на этапе а) от твердого гидрохлорида амина и непосредственная реакция с динатриевой солью 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, в) выделение 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты из полученной на этапе б) реакционной смеси в форме толуольного раствора. Этот раствор затем обрабатывают трет-бутиламином, получая трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме, г) выделение и очистка соли, полученной на этапе в), д) перевод соли, полученной на этапе г), в аморфную натриевую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. Технический результат: разработан новый способ получения Монтелукаста натрия, отличающийся значительным упрощением процесса его получения. 3 з.п. ф-лы, 5 ил.

 

Объектом изобретения является новый способ получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, используемой в качестве активного вещества для изготовления фармацевтического средства, обладающего противоастматическим действием.

1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусная кислота, известная под международным названием Монтелукаст (Montelukast), используется для лечения астматических и аллергических заболеваний. Эта кислота была раскрыта в описании к европейскому патенту ЕР 0480717 B1.

Способы получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты основаны преимущественно на получении и выделении кристаллической 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с последующим получением ее натриевой соли.

В описании к европейскому патенту ЕР 0737186 B1 был представлен способ синтеза натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с выделением твердого метансульфоната. Одновременно была раскрыта кристаллическая форма метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола и кристаллическая форма натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.

Раскрытый способ получения монтелукаста натрия основан на реакции замещения нуклеофильной метилсульфонильной группы метансульфоната с помощью дилитиевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты. Дилитиевую соль предварительно получают в результате действия двух эквивалентов бутиллития на 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту, а метансульфонат образуется в результате действия метансульфонилхлорида на 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанол в присутствии диизопропилэтиламина. Для выделения кристаллического метансульфоната используют его слабую растворимость в ацетонитриле, тогда как побочный продукт, гидрохлорид диизопропилэтиламина, после отделения метансульфоната остается растворенным в щелочном фильтрате. После подкисления реакционной смеси монтелукаст в форме кислоты экстрагируют растворителем и очищают путем кристаллизации его соли с дициклогексиламином. Эту соль снова преобразуют в кислоту, а затем в кристаллическую натриевую соль.

В международной заявке WO 2006/043846 для реакции с метансульфонатом использовали динатриевую соль 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, получаемую с помощью трет-бутилата натрия, а монтелукаст выделяли в форме кристаллической соли с трет-бутиламином. Трет-бутиламиновую соль монтелукаста можно использовать для получения высокой чистоты свободной 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты и(или) ее натриевой соли. Согласно заявке WO 2006/043846 свободную 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусную кислоту выделяют в кристаллической форме и в случае необходимости перекристаллизуют из низшего спирта.

В международной публикации WO 2005/074935 описаны полиморфные формы 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.

Вопрос полиморфизма натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты описан в международной заявке WO 2005/075427.

Упоминаемый в вышеуказанных заявках изолированный в твердой форме метансульфонат 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола является очень нестабильным. При температуре выше -10°С и в присутствии побочного продукта, гидрохлорида диизопропилэтиламина, полученный метансульфонат подвергается необратимому внутримолекулярному замещению, приводящему к образованию циклического эфира. Кроме того, необходимость фильтрования и хранения кристаллического метансульфоната при очень низкой температуре ограничивает его использование в производстве в промышленном масштабе. Поэтому целесообразной оказалась разработка метода синтеза монтелукаста, не требующего выделения твердого метансульфоната, что и является объектом настоящего изобретения.

Целью настоящего изобретения является разработка нового способа получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, при котором метансульфонат и монтелукаст не выделяют в твердой форме, что обеспечивает проведение реакции с высоким выходом и позволяет получить вещество высокой фармацевтической чистоты.

Эта цель достигнута путем получения соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с трет-бутиламином, раскрытым в заявке WO 2006/043846, с последующей очисткой этой соли до фармацевтической чистоты и переводом ее в аморфную форму натриевой соли монтелукаста без необходимости выделения в кристаллической форме следующих промежуточных соединений: метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (метансульфонат) и(или) свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[0-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.

Способ согласно изобретению основан на том, что процесс получения натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты основан на проведении реакции 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола с метансульфонилхлоридом в присутствии соответствующего третичного амина, образующего гидрохлорид, не растворимый в составляющем реакционную среду растворителе. Подходящими растворителями могут быть: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон. После проведения реакции мезилирования смесь фильтруют для отделения нежелательного гидрохлорида третичного амина, а фильтрат, представляющий собой сырой раствор метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, добавляют непосредственно к приготовленной ранее динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты. Таким образом устраняется вероятность возможного разложения метансульфоната во время его выделения, в то время как производительность синтеза молекул монтелукаста сравнима с открытыми в приведенных выше заявках. Затем из реакционной смеси выделяют толуольный раствор 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. Этот раствор обрабатывают трет-бутиламином, после чего выделяют трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме. Полученную соль очищают до получения соли высокой фармацевтической чистоты, после чего переводят ее в форму аморфной натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. В качестве третичного амина используют триэтиламин.

Способ очистки трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты от трет-бутиламина согласно изобретению основан на том, что трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в системе толуол-метанол-вода переводят с помощью органической кислоты в состояние раствора свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты. После отбрасывания фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, толуольный раствор свободной 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты подвергают действию трет-бутиламина и снова кристаллизуют в форме трет-бутиламиновой соли.

Раскрытые до настоящего времени аналоги и используемые способы выделения кристаллической 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты и ее кристаллической натриевой соли требуют получения высокой чистоты ее трет-бутиламиновой соли. Перекристаллизацию соли можно проводить в таких растворителях, как толуол, толуол-ацетонитрил, толуол-изопропанол, толуол-этанол, ацетонитрил-вода, этилацетат. Однако эффективно и экономично удалить примеси до ожидаемого уровня только за счет перекристаллизации не всегда возможно.

Этой цели достигают, переводя трет-бутиламиновую соль монтелукаста в форму свободной кислоты с помощью уксусной кислоты в системе толуол-метанол-вода. После отбрасывания фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, раствор свободной кислоты монтелукаста в толуоле подвергают действию раствора трет-бутиламина и снова кристаллизуют в форме трет-бутиламиновой соли. Получению после кристаллизации в толуоле соли более высокой чистоты способствует добавление низшего спирта. Описанную выше очистку повторяют до получения соли удовлетворительной чистоты. Эффективность очистки достигает 90%.

Динатриевую соль 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (формула 3) получают непосредственно в реакции 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты с трет-бутилатом натрия в молевом соотношении соответственно 1:2. В качестве растворителя выбран N,N-диметилформамид с содержанием воды не более 0,1%, который является также растворителем для проведения реакций образования метансульфоната и синтеза монтелукаста. В качестве растворителей можно использовать также N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон. Выгодно использовать и на стадии мезилирования, и на стадии реакции мезилата с меркаптидом один и тот же растворитель. К раствору трет-бутилата натрия в N,N-диметилформамиде под током азота добавляют 1-(меркаптометил)циклопропануксусную кислоту в форме твердого вещества или раствора в N,N-диметилформамиде. Наблюдается экзотермическая реакция и сгущение смеси. Полнота реакции обеспечивается интенсивным перемешиванием реакционной системы. При проведении процесса в большем масштабе наблюдается необходимость увеличения продолжительности перемешивания.

Метансульфонат (формула 2) образуется в результате реакции диола с метансульфонилхлоридом в среде N,N-диметилформамида. Поддерживая температуру от -20 до -15°С в присутствии триэтиламина по капле добавляют мезилхлорид. Побочный продукт, гидрохлорид триэтиламина, отделяют на фильтре давления, а охлажденный фильтрат, представляющий собой раствор мезилата в N,N-диметилформамиде, добавляют непосредственно в приготовленный раствор динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (меркаптида).

Реакцию объединенных растворов промежуточных соединений (меркаптида и метансульфоната) проводят в диапазоне температур от 0 до 25°С под током инертного газа. При проведении реакции при температуре 0-5°С полное исчерпание метансульфоната наблюдается через 20-25 часов, при температуре 10-15°С время реакции составляет 10-12 часов, а при температуре 20-25°С окончание реакции наблюдается уже через 2-3 часа. Рекомендуется использовать более низкие температуры реакции, при более высоких температурах усиливается тенденция к образованию побочных примесей, особенно после окончания реакции. Процесс протекания реакции исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Молевое соотношение 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты и диола изучали в диапазоне от примерно 0,90:1 до примерно 1,55:1. Использование меньшего количества 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты приводит к снижению выхода реакции. Использование большего избытка кислоты обеспечивает полное использование метансульфоната в реакции, независимо от выхода этапа мезилирования, но увеличивает риск образования неблагоприятной концентрации примесей и снижает выход процесса.

Установлено, что наиболее выгодным является молевое соотношение в диапазоне от 1,10:1 до 1,20:1.

После реакции смесь нейтрализуют лимонной кислотой в системе вода-толуол. Выделенный раствор монтелукаста в толуоле дополнительно промывают водой, после чего продукт выделяют в форме кристаллической соли с трет-бутиламином. Для этого раствор подвергают действию трет-бутиламина и частично концентрируют при уменьшенном давлении для удаления остатка воды и избытка трет-бутиламина.

Для ускорения кристаллизации в раствор продукта после концентрирования вносят затравку - кристаллы чистой трет-бутиламиновой соли монтелукаста. Время кристаллизации от внесения затравки до полной кристаллизации соли составляет как минимум 24 часа.

Монтелукаст натрия в аморфной форме получают, добавляя по капле концентрированный раствор монтелукаста натрия в дихлорметане или в толуоле к неполярному растворителю, такому как пентан или гексан. Трет-бутиламин в молекуле соли удаляется путем экстракции в воду с помощью уксусной кислоты или прямо вытесняется раствором гидроксида натрия в метаноле.

Аморфную форму натриевой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты высокой фармацевтической чистоты получают в реакции без выделения кристаллического монтелукаста натрия.

Изобретение проиллюстрируют следующие примеры, никоим образом не ограничивающие область его применения.

Пример I. Получение трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.

Этап 1.

Стеклянный реактор объемом 1000 мл, оборудованный механической мешалкой, термометром и подведением азота, продувают азотом. Под током азота в реактор вносят 570 мл N,N-диметилформамида и 23,31 г (0,2426 моля) трет-бутилата натрия, затем мешают при температуре 20±5°С до полного растворения соли. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавляют 17,28 г (0,1182 моля) твердой 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (реакция экзотермическая, температура повышается примерно на 10°С). Полученную суспензию желеобразной консистенции интенсивно перемешивают под током азота как минимум 1 час при температуре >15°С. Затем все охлаждают до температуры 10-15°С.

Этап 2.

Трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную мешалкой, термометром и капельницей, продувают азотом. В колбу вносят 45 г (0,0983 моля) 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола и 120 мл N,N-диметилформамида, затем перемешивают до полного растворения диола. Все охлаждают до температуры -20…-15°С на бане со смесью СO2-ацетон. После охлаждения добавляют 15,7 мл (11,43 г; 0,1130 моля) триэтиламина и, поддерживая температуру на уровне -20…-15°С, добавляют по капле в течение 40 минут 12,38 г (8,4 мл; 0,1081 моля) метансульфонилхлорида.

Этап 3.

После добавления мезилхлорида полученную на этапе 2 реакционную смесь (раствор мезилата), охлажденную до -20…-15°С, через стеклянный фильтр давления с помощью сжатого азота фильтруют в реактор, содержащий суспензию динатриевой соли 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты, полученную на этапе 1. Отфильтрованный на фильтре осадок гидрохлорида триэтиламина промывают 30 мл N,N-диметилформамида. После промывания осадка этот N,N-диметилформамид добавляют в приготовленную на этапе 3 реакционную смесь.

Реакционную смесь 12 часов выдерживают под током азота при температуре 10-15°С. После этого смесь переносят в стеклянный реактор объемом 2500 мл, оборудованный механической мешалкой и продувкой азотом, добавляют 750 мл толуола, охлажденного до температуры 0-5°С, и, поддерживая в реакторе температуру 5-10°С, в течение примерно часа по капле добавляют 750 мл воды, охлажденной до температуры 5°С. Затем при температуре 5-10°С в течение 15 минут по капле добавляют раствор 7,2 г (0,0375 моля) безводной лимонной кислоты в 76,5 мл воды. Все перемешивают еще 15 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. Содержащую продукт органическую фазу промывают 375 мл воды, а затем промывают смесью 375 мл воды и 76,5 мл метанола при температуре 5-10°С. После промывки к органической фазе добавляют 16,8 мл (11,71 г; 0,1601 моля) трет-бутиламина и перемешивают 30 минут под током азота, после чего раствор концентрируют при пониженном давлении и температуре 35°С. Отгоняют около 300 мл растворителя, в том числе избыток трет-бутиламина. К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 5,4 мл изопропанола и кристаллы указанной в названии трет-бутиламиновой соли монтелукаста (затравку). Все перемешивают под током азота при температуре 20-25°С в течение 22 часов, после чего охлаждают до 0-5°С и 24 часа перемешивают при этой температуре. Образовавшийся осадок отделяют на фильтре давления при помощи сжатого азота и промывают 3 порциями по 30 мл охлажденного толуола. Продукт сушат при температуре 35°С при уменьшенном давлении. Получают 35,5 г технической трет-бутиламиновой соли монтелукаста (чистота, определенная методом ВЭЖХ, 93,6%).

Этап 4.

В колбу объемом 1000 мл, оборудованную мешалкой, термометром, холодильником и продувкой азотом, добавляют 35 г трет-бутиламиновой соли монтелукаста чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 93,6%, добавляют 175 мл метанола и перемешивают до полного растворения соли. К этому раствору добавляют 350 мл толуола, 2,12 мл концентрированной уксусной кислоты и 175 мл воды. Все перемешивают 30 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. К органической фазе добавляют 175 мл толуола, 8,4 мл трет-бутиламина и перемешивают в течение 20 минут. Из полученного раствора при температуре 35°С отгоняют при уменьшенном давлении примерно 158 мл растворителя.

К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 175 мл метанола, 2,12 мл концентрированной уксусной кислоты и 175 мл воды. Все перемешивают 30 минут и оставляют до разделения фаз. Водную фазу отбрасывают. К органической фазе добавляют 175 мл толуола, 8,4 мл трет-бутиламина и перемешивают в течение 20 минут. Из полученного раствора при температуре 35°С отгоняют при уменьшенном давлении примерно 158 мл растворителя.

К оставшемуся после отгонки раствору добавляют 17,5 мл изопропанола и кристаллы трет-бутиламиновой соли монтелукаста (затравку). Все перемешивают в течение 24 часов под током азота при температуре 20-25°С. Образовавшийся осадок отделяют на фильтре давления при помощи сжатого азота и промывают 2 порциями по 35 мл толуола. Отфильтрованную соль сушат при температуре 35°С при уменьшенном давлении. Получают 29,7 г соли чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 98,2%.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H, J=8,5 Гц), 8,07 (d, 1H, J=1,7 Гц), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,50-7,09 (m, 9H), 3,99 (t, 1H, J=7,3 Гц), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,58 (AB, 2H, J=12,9 Гц), 2,38 (АВ, 2Н, J=15,6 Гц), 2,30-2,13 (m, 2H), 1,62, 1,60 (2×s, 6H), 1,33 (s, 9H), 0,57-0,33 (m, 4H).

13С ЯМР (125,7 МГц, CDCl3): 177,75, 156,89, 148,42, 145,30, 143,80, 140,28, 136,39, 136,23, 135,59, 135,25, 131,50, 128,91, 128,66, 128,53, 127,91, 127,12, 127,03, 126,66, 126,13, 125,61, 125,55, 125,37, 119,38, 73,60, 50,87, 50,14, 42,65, 40,02, 39,60, 32,26, 31,84, 28,46, 17,23, 12,80, 12,21.

Рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.1.

Для получения трет-бутиламиновой соли монтелукаста высокой чистоты повторяют очистку по этапу 4. Эффективность одного этапа очистки составляет 80-90%.

Пример II. Получение 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропацетата натрия.

В колбу объемом 500 мл, оборудованную мешалкой, дистилляционной колонкой, термометром и продувкой азотом, добавляют 20,5 г очищенной трет-бутиламиновой соли монтелукаста чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 99,7% (рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.2). Затем добавляют 174 мл дихлорметана и 1,78 мл концентрированной уксусной кислоты. Полученный прозрачный раствор монтелукаста в дихлорметане два раза промывают водой по 102,5 мл. Водную фазу после промывок отбрасывают, а к органической фазе добавляют 13,29 мл 2,34 М раствора гидроксида натрия в метаноле. Из полученного раствора отгоняют при нормальном давлении 102,5 мл растворителя, после чего добавляют 82 мл дихлорметана и снова отгоняют 102,5 мл растворителя. Остаток после отгонки теплым фильтруют через фильтровальную бумагу. Фильтрат разбавляют 31 мл дихлорметана и по капле добавляют к 1025 мл н-пентана при температуре 15-20°С. Полученную суспензию продукта фильтруют при помощи сжатого азота через фильтр давления. Отфильтрованный продукт сушат при температуре 60-80°С при уменьшенном давлении. Получают 17,3 г монтелукаста натрия в аморфной форме чистотой, определенной методом ВЭЖХ, 99,7%, изомерной чистотой по ВЭЖХ 99,96%.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,26 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,97 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,88-7,70 (m, 4H), 7,57-7,05 (m, 9H), 4,91 (s, активный Н), 4,04 (dd, 1H, J=6,3 Гц), 3,10 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,65 (d, 1H, J=12,7 Гц), 2,52 (d, 1H, J=12,9 Гц), 2,40 (d, 1H, J=14,6 Гц), 2,30 (d, 1H, J=14,6 Гц), 2,29-2,10 (m, 2H), 1,53, 1,51 (2×s, 6H), 0,56-0,29 (m, 4H).

13С ЯМР (125,7 МГц, CD3OD): 180,84, 158,76, 149,29, 147,05, 145,63, 141,31, 138,15, 137,69, 137,40, 136,81, 132,49, 130,48, 130,08, 130,03, 128,77, 128,33, 128,15, 127,90, 127,84, 127,25, 126,89, 126,48, 126,44, 120,81, 73,83, 51,42, 44,75, 41,32, 41,14, 33,47, 31,85, 18,53, 13,35, 12,80.

Рентгеновская дифрактограмма порошка представлена на фиг.3.

1. Способ получения натриевой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты, отличающийся тем, что этот способ состоит из следующих этапов:
а) реакция 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола (формула 1) с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина,
б) отфильтрование сырого раствора метансульфоната 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-гидроксипропил)фенил)-2-пропанола, полученного на этапе а) от твердого гидрохлорида амина, и непосредственная реакция с динатриевой солью 1-(меркаптометил)циклопропануксусной кислоты (формула 3),
в) выделение 1-[[[(R)-M-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты из полученной на этапе б) реакционной смеси в форме толуольного раствора, этот раствор затем обрабатывают трет-бутиламином, получая трет-бутиламиновую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты в кристаллической форме (формула 4),
г) выделение и очистка соли, полученной на этапе в),
д) перевод соли, полученной на этапе г), в аморфную натриевую соль 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 5).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапах а) и б) используют один и тот же растворитель, выбранный из группы N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидон.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистка соли 1-[[[(R)-M-[(E)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с трет-бутиламином, состоит из следующих этапов:
а) перевод трет-бутиламиновой соли 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты (формула 4) в раствор свободной 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты с помощью органической кислоты в системе толуол-метанол-вода;
б) отбрасывание фазы метанол-вода, содержащей часть примесей, 1-[[[(R)-М-[(Е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[O-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоту, затем обработка оставшегося толуольного раствора трет-бутиламином и выделение кристаллической трет-бутиламиновой соли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным хинолина, обладающих активностью в отношении микобактерий. .

Изобретение относится к способу получения 3-фторсодержащих хинолинов общей формулы (I): где R1, R2, R3 и R4, идентичные или различные, представляют собой: - водород; - атом фтора; - группу OR6, в которой R6 представляет собой атом водорода, или линейный, или разветвленный алкильный радикал, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (IV): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают расщеплению по Хофману, которое осуществляют гидроксидом натрия и бромом, а также пиридином в воде при температуре около 60°С, для получения соединения общей формулы (III): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которое подвергают обработке солью щелочного металла или сложным алкильным эфиром азотистой кислоты и фторборной кислоты или комплексом трифторида бора и этилового эфира, в среде подходящего растворителя при температуре в интервале от 15°С до 20°С, приводящей к получению соли диазония общей формулы (II): где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую нагревают в среде инертного органического растворителя при температуре от 35°С до 120°С, с получением соединений формулы (I).

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Изобретение относится к кристаллическому натрий 1-(((1(R)-(3-(2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)-метил)циклопропанацетату, который характеризуется следующими межплоскостными расстояниями (d), 18,60; 14,14; 8,63; 5,63; 4,73; 4,09; 3,71.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов, используемых в синтезе ингибиторов липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистов лейкотриена, обладающих противоаллергическими ипротивовоспалительными свойствами

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным замещенных хинолинов, обладающих цитостатической и цитотоксической активностью в отношении микобактерий, а именно к замещенным производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олов общей формулы (I), к способу их получения, а также к применению их в качестве антимикобактериальных агентов, в частности субстанций лекарственных препаратов (средств) с целью лечения туберкулеза и других инфекционных заболеваний микобактериальной природы

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы где Х=Н, о(m, p)-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2 R = Н, СН3 или С2Н5, путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора. 1 табл., 30 пр.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I. Технический результат: получены новые соединения, обладающие активностью в качестве агонистов GPBAR1. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 190 пр.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина и изохинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина и изохинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина и изохинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр.
Наверх