Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского



Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского
Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского

 


Владельцы патента RU 2436781:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения ламбертиановой кислоты. Способ включает экстракцию древесной зелени сибирского кедра углеводородным растворителем (петролейным эфиром), последовательную обработку экстракта водными растворами слабого неорганического основания и сильного органического основания для получения солей слабых карбоновых кислот, подкисления водного раствора солей слабых карбоновых кислот минеральной кислотой и экстракцию слабых кислот петролейным эфиром, с последующим захолаживанием экстракта для отделения окрашенных и полярных примесей от концентрата ламбертиановой кислоты. Очистку ламбертиановой кислоты осуществляют кристаллизацией диэтиламмонийной соли с последующим подкислением. Выход 38% с получением продукта улучшенного качества.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению индивидуальных растительных метаболитов, в частности ламбертиановой кислоты формулы I

из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского.

Ламбертиановая кислота (I) впервые выделена из живицы Pinus lambertiana Dougl. [Dauben W.G., German V.F. Tetrahedron, 1966, V.22, No 2, P.679-683]. Ламбертиановая кислота является одной из главных смоляных кислот в живицах Pinus sibirica, P. koraiensis и Р. cembra [В.А. Пентегова, Ж.В. Дубовенко, В.А. Ралдугин, Э.Н. Шмидт. Терпеноиды хвойных растений. Изд-во Наука, Новосибирск, 1987, 34-36].

Известна нейротропная активность [Т.Г.Толстикова, М.П.Долгих, Г.А.Толстиков. Доклады академии наук, 2000, 374, 268-270; Т.Г.Толстикова, Т.В.Воевода, М.П.Долгих, И.В.Сорокина. Эксперим. клинич. фармакол., 2002, 65, 86-88], а также антиплазмодиевое действие [I. Chinou, Current Med. Chem., 2005, 12, 1295-1297)] ламбертиановой кислоты (I). Запатентованы синтетические производные ламбертиановой кислоты, обладающие антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью [Патент РФ №2353620 от 27 апреля 2009 г. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. "(Z)-Метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью"; Патент РФ №2346940 от 20 февраля 2009 г. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. "16-{2-Бензоиламино-2-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилкарбамоил]винил}лабдатриены с антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами"], а также противосудорожным и аналитическим действием [Патент РФ №2385863 от 10 апреля 2010 г. Шульц Э.Э., Чернов С.В., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. "N-Замещенные (1S,4аR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью"; Патент РФ №2385864 от 10 апреля 2010 г. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. (1S,4аR,5S,6R-Метил-5-{2[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]-этил}-1,4а,6-триметилдекагидронафталин-1-карбоксилат, обладающий противосудорожной и анальгетической активностью]. Несомненную ценность представляет реализованное недавно превращение ламбертиановой кислоты (I) в другой природный метаболит пинусолид [Е.Е. Shults, J. Velder, H.-G. Schmalz, S.V. Chemov, T.V. Rubalova, Y.V. Gatilov, G. Henze, G.A. Tolstikov and A. Prokop. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006. V.16. No 16. P.4228-4232], являющийся высокоактивным ингибитором агрегации тромбоцитов и антилейкемийным агентом [J. Asili, M. Lambert, H.L. Ziegler, D. Stark, M. Sairafianpour, M. Witt, G. Asghari, I. S. Ibrahimi, J.W.Jaroszewski. J. Nat. Prod. 2004, 67, 631; K.A. Kirn, T.C. Moon, S.W. Lee, K.C. Chung, B.H. Han, H.W. Chang, Planta medica, 1999, 65, 39; H.O. Yang, Y.H. Kang, D.Y. Suh, Y.C. Kim, B.H. Han, Planta Medica, 1995, 61, 519].

Как видно, ламбертиановая кислота является востребованным полупродуктом для получения фармакологически ценных агентов и препаратов.

Известен способ получения ламбертиановой кислоты из хлорофилл-каротиноидной пасты кедра (ХКПК) [Э.Ф.Буйнова, А.Л.Перцовский, А.С.Дегтяренко А.с. СССР №1668362, 08.08.89 г.]. Раствор ХКПК в диэтиловом эфире отделяют от примеси пигментов хроматографией на силикагеле, очищенный раствор концентрируют, обрабатывают диэтиламином, полученную диэтиламмонийную соль кристаллизуют и получают ламбертиановую кислоту с Т пл. 127-128°С. Данный способ является наиболее близким аналогом заявляемого способа. Недостатками указанного способа являются:

- использование для получения ламбертиановой кислоты суммарного экстракта, содержащего нежелательные примеси: сильные кислоты и нейтральные компоненты, которые затрудняют очистку целевого продукта кристаллизацией и снижают его выход;

- необходимость хроматографической очистки для отделения пигментов, что усложняет процесс выделения и не позволяет использовать его в промышленных масштабах;

- применение в качестве растворителя летучего диэтилового эфира, легко образующего перекисные соединения.

Задачей изобретения является создание технологичного и экономичного способа выделения ламбертиановой кислоты (I), позволяющего снизить энерго- и трудозатраты и получать продукт улучшенного качества.

Поставленная задача решается способом получения ламбертиановой кислоты из кедровой лапки - отходов от санитарной рубки кедра.

По предлагаемому способу из углеводородного экстракта кедровой лапки выделяют фракцию слабых кислот, представляющую собой концентрат ламбертиановой кислоты и содержащую меньшее количество примесей. Из фракции слабых кислот выделяют соль ламбертиановой кислоты с диэтиламином, из которой после подкисления получают чистую ламбертиановую кислоту.

Предлагаемый способ заключается в следующем.

Высушенную размолотую кедровую лапку экстрагируют углеводородным растворителем (петролейным эфиром). Экстракт последовательно обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (отделение примесей сильных кислот в виде солей), раствором гидроксида натрия (отделение суммы слабых кислот в виде солей). Раствор солей слабых кислот фильтруют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют углеводородным растворителем (петролейным эфиром). Выдерживают органический раствор при охлаждении в течение 4-5 час, при этом полярные и окрашенные соединения выпадают в осадок. Полученный раствор нейтрализуют диэтиламином до слабощелочной реакции, выделившуюся диэтиламмонийную соль кристаллизуют и подкисляют. Выделяют ламбертиановую кислоту с Т пл. 127-128°С. Выход 73% (в расчете на исходное содержание ламбертиановой кислоты в суммарном петролейно-эфирном экстракте).

По предлагаемому способу исключается очистка экстракта на силикагеле, что позволяет осуществлять масштабирование процесса и получать ламбертиановую кислоту с использованием промышленного оборудования. Диэтиламмонийную соль выделяют из фракции слабых кислот, не содержащей сильных кислот и нейтральной фракции и обогащенной ламбертиановой кислотой, что позволяет получать целевой продукт с более высоким выходом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Кедровую лапку (1000 г) заливают петролейным эфиром (3 л), настаивают при кипении в течение 2 ч, после чего экстракт сливают, экстракцию повторяют еще дважды. Объединенные экстракты концентрируют до 2 л (содержание сухого вещества 54 г, содержание ламбертиановой кислоты в сухом экстракте 14% (По данным спектров ПМР. Содержание ламбертиановой кислоты в экстрактах и фракциях определяли по интегральной интенсивности в спектрах ПМР сигналов характеристичных атомов Н фуранового кольца ламбертиановой кислоты в сопоставлении с величинами интенсивности эквивалентных сигналов внутреннего стандарта - пара-нитрохлорбензола.).

Пример 2. Концентрат экстракта в петролейном эфире, полученный согласно примеру 1, обрабатывают раствором NаНСО3 (5%, 200 мл), водный слой отделяют (раствор солей сильных кислот), органический слой промывают раствором NaOH (3%, 300 мл), водный слой отделяют (раствор солей слабых кислот). Водный слой солей слабых кислот фильтруют, нейтрализуют раствором соляной кислоты (10%), экстрагируют петролейным эфиром (3х50 мл), промывают водой, сушат (Na2SO4). Суммарный экстракт выдерживают при температуре 5°С в течение 4 ч, при этом полярные компоненты и окрашенные вещества выпадают в осадок. Раствор декантируют с осадка и концентрируют до общего объема 30 мл (содержание сухого вещества 19,5 г, содержание ламбертиановой кислоты 38% (на основании данных спектров ПМР).

Полученный концентрат нейтрализуют диэтиламином до слабощелочной реакции, выпавшую диэтиламмонийную соль (8,80 г) кристаллизуют из петролейного эфира, получают после кристаллизации соль ламбертиановой кислоты 6,98 г (Т пл.=125-126°С). Соль перемешивают с 10% соляной кислотой, осадок отделяют, промывают водой, сушат, получают 5,55 г ламбертиановой кислоты. Выход в расчете на экстракт составляет 73%, выход в расчете на кедровую лапку составляет 0,6%. Т пл. 127-129°С (петр. эфир) лит. Т пл. 126.5-127.5°С [W.G. Dauben and V.F. German; Tetrahedron; 22; 1966; 679-683], α589=53.1 (С=0.52, СНСl3, 20°С). Данные спектров ЯМР 13С и 1H совпадают с литературными данными [J. Asili, М. Lambert, Н.L. Ziegler, D. Stark, M. Sairafianpour, M. Witt, G. Asghari, I. S. Ibrahimi, and J.W. Jaroszewski, J. Nat.Prod. 2004, 67, 631-637].

Таким образом, заявляемый способ получения ламбертиановой кислоты имеет следующие преимущества:

- более высокий выход целевого продукта;

- исключается хроматографический способ очистки, что позволяет получать ламбертиановую кислоту с использованием стандартного промышленного оборудования;

- по предлагаемому способу используют только углеводородный растворитель (например, петролейный эфир), исключается использование легколетучего диэтилового эфира, склонного к образованию перекисей.

Способ получения ламбертиановой кислоты формулы I:

из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского, включающий получение и кристаллизацию диэтиламмонийной соли ламбертиановой кислоты с ее последующим разложением обработкой раствором минеральной кислоты, отличающийся тем, что в качестве экстрактивных веществ используют углеводородный экстракт древесной зелени кедра, а способ включает последовательную обработку экстракта водными растворами слабого неорганического основания и сильного органического основания для получения солей слабых карбоновых кислот, подкисление водного раствора солей слабых карбоновых кислот минеральной кислотой и экстракцию слабых кислот петролейным эфиром с последующим захолаживанием экстракта для отделения окрашенных и полярных примесей от концентрата ламбертиановой кислоты с последующим выделением целевого продукта известным способом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным производным С-циклогексилметиламина общей формулы I, в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C1-C6 ) алкокси, галогеналкил, или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH2-(CH2 )nS-, где n=1 или 2; R3 представляет собой водород, атом галогена или алкил; R4 представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С1-C6)алкилом, галогенированным (С 1-С6)алкилом, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилсульфонилом; R5 представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R6 представляет собой водород или алкил; или R 5 и R6 вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR8, где R8 представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2.

Изобретение относится к новым производным ацилфенилмочевины формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов гликогенфосфорилазы.

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I), где:R(1) означает1) С1-С 8алкил,4) -CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;5) CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23), R(2)2) С1-С8алкил, 4) С2-С12алкенил,5) С2 -С8алкинил,6) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=0-4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;7) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nnравно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда 1) фенил,3) NR(22)R(23),5) COOR(16); R(3) и R(4) водород;R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10), где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой; R(9) - означает OR(13),R(13) означает H, С1 -С8,Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил; Y и Z независимо друг от друга означают1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил, 5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;R(16) означает 1, водород,2) С1-С4алкил, 3) С1-С4алкил, замещенный С 1-С4алкокси;R(19) и R(20) независимо означаютН, С1-С4алкил;R(22) и R(23) означают независимо друг от другаН или CO-OR(24); R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4; q означает 2,а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

Изобретение относится к производным 5-ароилнафталина формулы I, где А означает -СН2-, -С(О)- или -S(О)2-; Z означает группу формулы В или D: где Х означает О или S; R6 и R7 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, CF3, С1-С6алкилтио, С1-С6 алкокси, галоген, нитро, гидрокси и -NR9R10, где R9 и R10 независимо друг от друга означают водород или С1-С6 алкил; R1 означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, гидрокси С2-С6алкилокси, гидрокси, галоген, циано, карбокси, ОСН2СОN(СН3)2, -СОNR9R10, -ОСОNR9R10 или -ОSO2R11, где R9 и R10 имеют значения, указанные выше, а R11 означает С1-С6алкил или CF3; R3 означает -SO2R12 или -SO2NR13R14, где R12 означает С1-С6алкил; R13 означает водород или С1-С6алкил и R14 означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, гидрокси С2-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкил, бензил, фенетил, нафтилэтил, ацил, морфолино-С1-С6алкил, пирролидинон-С1-С6алкил, пиридил-С1-С6алкил, фуранил-С1-С6алкил или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероциклоаминогруппу, выбранную из пиперидино, морфолино, ди-(С1-С6алкил)морфолино, пирролидино, метилпиперазино, фенилпиперазино и фторфенилпиперазино; и их фармацевтически приемлемым солям или их сложным эфирам или карбаматам, индивидуальным изомерам и смеси изомеров и способу его получения.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к выделению ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ кедра. .

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)-метанов общей формулы I, которые могут найти применение в качестве исходных соединений в синтезе индолов, перспективных биологически активных веществ. Способ заключается в том, что смесь доступных 2-азидобензальдегидов и 2-алкилфуранов обрабатывают кислотами в различных растворителях: Индекс R1 R2 R3 R4 R5 Ia Н Н Н Н Me Iб Н Н Н Н Et Iв Н Н Н Н t-Bu Iг Н Н Br Н Me Iд Н OMe OMe Н Me Iе OMe Н NO2 Н Me Iж Br Н ОМе ОМе Me Iз NO2 Н Me Н Me Способ позволяет получать соединения формулы I с высоким выходом. 2 табл., 5 пр.

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр. В формуле I ; . 6 табл., 7 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу производных 2-(бензил)фурана формулы I a-k, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения, который заключается в реакции алкилирования 2-алкил(арил)фуранов доступными бензиловыми спиртами в присутствии бромида меди (II) в 1,2-дихлорэтане. 2 табл., 10 пр.
Наверх