Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского

Авторы патента:

Попов Сергей Александрович (RU)

Шпатов Александр Владимирович (RU)

Толстиков Генрих Александрович (RU)

Козлова Любовь Павловна (RU)

Шульц Эльвира Эдуардовна (RU)

C07D307/38 - с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2436781:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения ламбертиановой кислоты. Способ включает экстракцию древесной зелени сибирского кедра углеводородным растворителем (петролейным эфиром), последовательную обработку экстракта водными растворами слабого неорганического основания и сильного органического основания для получения солей слабых карбоновых кислот, подкисления водного раствора солей слабых карбоновых кислот минеральной кислотой и экстракцию слабых кислот петролейным эфиром, с последующим захолаживанием экстракта для отделения окрашенных и полярных примесей от концентрата ламбертиановой кислоты. Очистку ламбертиановой кислоты осуществляют кристаллизацией диэтиламмонийной соли с последующим подкислением. Выход 38% с получением продукта улучшенного качества.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению индивидуальных растительных метаболитов, в частности ламбертиановой кислоты формулы I

из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского.

Ламбертиановая кислота (I) впервые выделена из живицы Pinus lambertiana Dougl. [Dauben W.G., German V.F. Tetrahedron, 1966, V.22, No 2, P.679-683]. Ламбертиановая кислота является одной из главных смоляных кислот в живицах Pinus sibirica, P. koraiensis и Р. cembra [В.А. Пентегова, Ж.В. Дубовенко, В.А. Ралдугин, Э.Н. Шмидт. Терпеноиды хвойных растений. Изд-во Наука, Новосибирск, 1987, 34-36].

Известна нейротропная активность [Т.Г.Толстикова, М.П.Долгих, Г.А.Толстиков. Доклады академии наук, 2000, 374, 268-270; Т.Г.Толстикова, Т.В.Воевода, М.П.Долгих, И.В.Сорокина. Эксперим. клинич. фармакол., 2002, 65, 86-88], а также антиплазмодиевое действие [I. Chinou, Current Med. Chem., 2005, 12, 1295-1297)] ламбертиановой кислоты (I). Запатентованы синтетические производные ламбертиановой кислоты, обладающие антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью [Патент РФ №2353620 от 27 апреля 2009 г. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. "(Z)-Метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью"; Патент РФ №2346940 от 20 февраля 2009 г. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Баев Д.С., Жукова Н.А., Толстиков Г.А. "16-{2-Бензоиламино-2-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилкарбамоил]винил}лабдатриены с антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами"], а также противосудорожным и аналитическим действием [Патент РФ №2385863 от 10 апреля 2010 г. Шульц Э.Э., Чернов С.В., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. "N-Замещенные (1S,4аR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью"; Патент РФ №2385864 от 10 апреля 2010 г. Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Болкунов А.В., Толстиков Г.А. (1S,4аR,5S,6R-Метил-5-{2[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]-этил}-1,4а,6-триметилдекагидронафталин-1-карбоксилат, обладающий противосудорожной и анальгетической активностью]. Несомненную ценность представляет реализованное недавно превращение ламбертиановой кислоты (I) в другой природный метаболит пинусолид [Е.Е. Shults, J. Velder, H.-G. Schmalz, S.V. Chemov, T.V. Rubalova, Y.V. Gatilov, G. Henze, G.A. Tolstikov and A. Prokop. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006. V.16. No 16. P.4228-4232], являющийся высокоактивным ингибитором агрегации тромбоцитов и антилейкемийным агентом [J. Asili, M. Lambert, H.L. Ziegler, D. Stark, M. Sairafianpour, M. Witt, G. Asghari, I. S. Ibrahimi, J.W.Jaroszewski. J. Nat. Prod. 2004, 67, 631; K.A. Kirn, T.C. Moon, S.W. Lee, K.C. Chung, B.H. Han, H.W. Chang, Planta medica, 1999, 65, 39; H.O. Yang, Y.H. Kang, D.Y. Suh, Y.C. Kim, B.H. Han, Planta Medica, 1995, 61, 519].

Как видно, ламбертиановая кислота является востребованным полупродуктом для получения фармакологически ценных агентов и препаратов.

Известен способ получения ламбертиановой кислоты из хлорофилл-каротиноидной пасты кедра (ХКПК) [Э.Ф.Буйнова, А.Л.Перцовский, А.С.Дегтяренко А.с. СССР №1668362, 08.08.89 г.]. Раствор ХКПК в диэтиловом эфире отделяют от примеси пигментов хроматографией на силикагеле, очищенный раствор концентрируют, обрабатывают диэтиламином, полученную диэтиламмонийную соль кристаллизуют и получают ламбертиановую кислоту с Т пл. 127-128°С. Данный способ является наиболее близким аналогом заявляемого способа. Недостатками указанного способа являются:

- использование для получения ламбертиановой кислоты суммарного экстракта, содержащего нежелательные примеси: сильные кислоты и нейтральные компоненты, которые затрудняют очистку целевого продукта кристаллизацией и снижают его выход;

- необходимость хроматографической очистки для отделения пигментов, что усложняет процесс выделения и не позволяет использовать его в промышленных масштабах;

- применение в качестве растворителя летучего диэтилового эфира, легко образующего перекисные соединения.

Задачей изобретения является создание технологичного и экономичного способа выделения ламбертиановой кислоты (I), позволяющего снизить энерго- и трудозатраты и получать продукт улучшенного качества.

Поставленная задача решается способом получения ламбертиановой кислоты из кедровой лапки - отходов от санитарной рубки кедра.

По предлагаемому способу из углеводородного экстракта кедровой лапки выделяют фракцию слабых кислот, представляющую собой концентрат ламбертиановой кислоты и содержащую меньшее количество примесей. Из фракции слабых кислот выделяют соль ламбертиановой кислоты с диэтиламином, из которой после подкисления получают чистую ламбертиановую кислоту.

Предлагаемый способ заключается в следующем.

Высушенную размолотую кедровую лапку экстрагируют углеводородным растворителем (петролейным эфиром). Экстракт последовательно обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (отделение примесей сильных кислот в виде солей), раствором гидроксида натрия (отделение суммы слабых кислот в виде солей). Раствор солей слабых кислот фильтруют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют углеводородным растворителем (петролейным эфиром). Выдерживают органический раствор при охлаждении в течение 4-5 час, при этом полярные и окрашенные соединения выпадают в осадок. Полученный раствор нейтрализуют диэтиламином до слабощелочной реакции, выделившуюся диэтиламмонийную соль кристаллизуют и подкисляют. Выделяют ламбертиановую кислоту с Т пл. 127-128°С. Выход 73% (в расчете на исходное содержание ламбертиановой кислоты в суммарном петролейно-эфирном экстракте).

По предлагаемому способу исключается очистка экстракта на силикагеле, что позволяет осуществлять масштабирование процесса и получать ламбертиановую кислоту с использованием промышленного оборудования. Диэтиламмонийную соль выделяют из фракции слабых кислот, не содержащей сильных кислот и нейтральной фракции и обогащенной ламбертиановой кислотой, что позволяет получать целевой продукт с более высоким выходом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Кедровую лапку (1000 г) заливают петролейным эфиром (3 л), настаивают при кипении в течение 2 ч, после чего экстракт сливают, экстракцию повторяют еще дважды. Объединенные экстракты концентрируют до 2 л (содержание сухого вещества 54 г, содержание ламбертиановой кислоты в сухом экстракте 14% (По данным спектров ПМР. Содержание ламбертиановой кислоты в экстрактах и фракциях определяли по интегральной интенсивности в спектрах ПМР сигналов характеристичных атомов Н фуранового кольца ламбертиановой кислоты в сопоставлении с величинами интенсивности эквивалентных сигналов внутреннего стандарта - пара-нитрохлорбензола.).

Пример 2. Концентрат экстракта в петролейном эфире, полученный согласно примеру 1, обрабатывают раствором NаНСО₃ (5%, 200 мл), водный слой отделяют (раствор солей сильных кислот), органический слой промывают раствором NaOH (3%, 300 мл), водный слой отделяют (раствор солей слабых кислот). Водный слой солей слабых кислот фильтруют, нейтрализуют раствором соляной кислоты (10%), экстрагируют петролейным эфиром (3х50 мл), промывают водой, сушат (Na₂SO₄). Суммарный экстракт выдерживают при температуре 5°С в течение 4 ч, при этом полярные компоненты и окрашенные вещества выпадают в осадок. Раствор декантируют с осадка и концентрируют до общего объема 30 мл (содержание сухого вещества 19,5 г, содержание ламбертиановой кислоты 38% (на основании данных спектров ПМР).

Полученный концентрат нейтрализуют диэтиламином до слабощелочной реакции, выпавшую диэтиламмонийную соль (8,80 г) кристаллизуют из петролейного эфира, получают после кристаллизации соль ламбертиановой кислоты 6,98 г (Т пл.=125-126°С). Соль перемешивают с 10% соляной кислотой, осадок отделяют, промывают водой, сушат, получают 5,55 г ламбертиановой кислоты. Выход в расчете на экстракт составляет 73%, выход в расчете на кедровую лапку составляет 0,6%. Т пл. 127-129°С (петр. эфир) лит. Т пл. 126.5-127.5°С [W.G. Dauben and V.F. German; Tetrahedron; 22; 1966; 679-683], α₅₈₉=53.1 (С=0.52, СНСl₃, 20°С). Данные спектров ЯМР ¹³С и ¹H совпадают с литературными данными [J. Asili, М. Lambert, Н.L. Ziegler, D. Stark, M. Sairafianpour, M. Witt, G. Asghari, I. S. Ibrahimi, and J.W. Jaroszewski, J. Nat.Prod. 2004, 67, 631-637].

Таким образом, заявляемый способ получения ламбертиановой кислоты имеет следующие преимущества:

- более высокий выход целевого продукта;

- исключается хроматографический способ очистки, что позволяет получать ламбертиановую кислоту с использованием стандартного промышленного оборудования;

- по предлагаемому способу используют только углеводородный растворитель (например, петролейный эфир), исключается использование легколетучего диэтилового эфира, склонного к образованию перекисей.

Способ получения ламбертиановой кислоты формулы I:

из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского, включающий получение и кристаллизацию диэтиламмонийной соли ламбертиановой кислоты с ее последующим разложением обработкой раствором минеральной кислоты, отличающийся тем, что в качестве экстрактивных веществ используют углеводородный экстракт древесной зелени кедра, а способ включает последовательную обработку экстракта водными растворами слабого неорганического основания и сильного органического основания для получения солей слабых карбоновых кислот, подкисление водного раствора солей слабых карбоновых кислот минеральной кислотой и экстракцию слабых кислот петролейным эфиром с последующим захолаживанием экстракта для отделения окрашенных и полярных примесей от концентрата ламбертиановой кислоты с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Изобретение относится к новым замещенным производным С-циклогексилметиламина общей формулы I, в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции // 2288225

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где R1 представляет собой алкил; R2 представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C1-C6 ) алкокси, галогеналкил, или R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH2-(CH2 )nS-, где n=1 или 2; R3 представляет собой водород, атом галогена или алкил; R4 представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С1-C6)алкилом, галогенированным (С 1-С6)алкилом, (С1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилсульфонилом; R5 представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R6 представляет собой водород или алкил; или R 5 и R6 вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR8, где R8 представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям.

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы // 2282616

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2.

Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2271350

Изобретение относится к новым производным ацилфенилмочевины формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов гликогенфосфорилазы.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств // 2247111

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I), где:R(1) означает1) С1-С 8алкил,4) -CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;5) CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23), R(2)2) С1-С8алкил, 4) С2-С12алкенил,5) С2 -С8алкинил,6) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=0-4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;7) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nnравно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда 1) фенил,3) NR(22)R(23),5) COOR(16); R(3) и R(4) водород;R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10), где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой; R(9) - означает OR(13),R(13) означает H, С1 -С8,Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил; Y и Z независимо друг от друга означают1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил, 5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;R(16) означает 1, водород,2) С1-С4алкил, 3) С1-С4алкил, замещенный С 1-С4алкокси;R(19) и R(20) независимо означаютН, С1-С4алкил;R(22) и R(23) означают независимо друг от другаН или CO-OR(24); R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4; q означает 2,а также их физиологически приемлемые соли.

Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро) арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы // 2223952

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

Производные 5-ароилнафталина // 2188192

Изобретение относится к производным 5-ароилнафталина формулы I, где А означает -СН2-, -С(О)- или -S(О)2-; Z означает группу формулы В или D: где Х означает О или S; R6 и R7 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, CF3, С1-С6алкилтио, С1-С6 алкокси, галоген, нитро, гидрокси и -NR9R10, где R9 и R10 независимо друг от друга означают водород или С1-С6 алкил; R1 означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, гидрокси С2-С6алкилокси, гидрокси, галоген, циано, карбокси, ОСН2СОN(СН3)2, -СОNR9R10, -ОСОNR9R10 или -ОSO2R11, где R9 и R10 имеют значения, указанные выше, а R11 означает С1-С6алкил или CF3; R3 означает -SO2R12 или -SO2NR13R14, где R12 означает С1-С6алкил; R13 означает водород или С1-С6алкил и R14 означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С2-С6алкенил, гидрокси С2-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкил, бензил, фенетил, нафтилэтил, ацил, морфолино-С1-С6алкил, пирролидинон-С1-С6алкил, пиридил-С1-С6алкил, фуранил-С1-С6алкил или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероциклоаминогруппу, выбранную из пиперидино, морфолино, ди-(С1-С6алкил)морфолино, пирролидино, метилпиперазино, фенилпиперазино и фторфенилпиперазино; и их фармацевтически приемлемым солям или их сложным эфирам или карбаматам, индивидуальным изомерам и смеси изомеров и способу его получения.

Способ выделения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ кедра // 1668362

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к выделению ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ кедра. .

Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей // 1169536

Бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с // 2452729

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения

Соединения для лечения пролиферативных расстройств // 2475478

Способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов // 2502735

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)-метанов общей формулы I, которые могут найти применение в качестве исходных соединений в синтезе индолов, перспективных биологически активных веществ. Способ заключается в том, что смесь доступных 2-азидобензальдегидов и 2-алкилфуранов обрабатывают кислотами в различных растворителях: Индекс R1 R2 R3 R4 R5 Ia Н Н Н Н Me Iб Н Н Н Н Et Iв Н Н Н Н t-Bu Iг Н Н Br Н Me Iд Н OMe OMe Н Me Iе OMe Н NO2 Н Me Iж Br Н ОМе ОМе Me Iз NO2 Н Me Н Me Способ позволяет получать соединения формулы I с высоким выходом. 2 табл., 5 пр.

Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием // 2534987

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр. В формуле I ; . 6 табл., 7 пр.

Способ получения производных 2-(бензил)фурана // 2570420

Изобретение относится к области органической химии - синтезу производных 2-(бензил)фурана формулы I a-k, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения, который заключается в реакции алкилирования 2-алкил(арил)фуранов доступными бензиловыми спиртами в присутствии бромида меди (II) в 1,2-дихлорэтане. 2 табл., 10 пр.