Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами



Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами
Средство, обладающее антиоксидантными, гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами

 


Владельцы патента RU 2436793:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к производным урсоловой кислоты формулы I:

Соединения обладают выраженной антиоксидантной активностью, а также гепатопротекторными и противовоспалительными свойствами и могут использоваться в медицине в качестве лекарственных средств. Способ получения соединений основан на превращениях урсоловой кислоты, получаемой из отходов от производства соков. 4 табл.

 

Изобретение относится к лекарственным средствам с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью, конкретно к производным урсоловой кислоты формулы I:

2-((1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-гидрокси-1,2,6a,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбонилокси) уксусной кислоте (или карбоксиметиловому эфиру 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты) формулы Iа, 1S,2R,4аS,6аS,6bR,10S,12аR,12bR,14bS)-10-ацетокси-1,2,6а,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6b,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбоновой кислоте (или ацетату урсоловой кислоты) формулы Ib и 2-((1S,2R,4aS,6aS,6bR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-гидрокси-1,2,6a,6b,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-эйкозагидропицен-4а-карбоксамидо)уксусной кислоте (N-[3-гидрокси-28-оксоурсан-12-ен-28-ил]-глицину) формулы Ic, которые могут использоваться в медицине в качестве лекарственных средств, обладающих комплексной антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.

Препараты на основе растительных соединений благодаря своему комплексному лечебному эффекту и низкой токсичности являются одними из наиболее востребованных на рынке лекарственных средств [М.Д.Машковский. Лекарственные средства (в двух томах). М.: Новая волна, 1996, Т.1, с.603; Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. Под ред. М.А.Клюева, Э.А.Бабаяна. М.: Медицина, 1979, с.61-65.]

Известно, что производные урсоловой кислоты проявляют высокую биологическую активность. Например, у бензилурсолата была обнаружена фотопротекторная активность, которая проявлялась в виде действия, препятствующего старению кожи [Патент US 6338854, Matsumoto K., Tsuruoka H., Fujiwara N., Nishimori Y., Kenjo Y. Photoaging skin-care preparation and method of treating wrinkled skin. 15.01.2002].

Важным преимуществом урсоловой кислоты можно считать доступную ресурсную базу. Урсоловую кислоту высокой чистоты можно легко получать из отходов производства соков - шротов клюквы [Патент РФ 181636, Шевцов С.А., Ралдугин В.А., Щукин Г.И. Способ получения урсоловой кислоты. Опубл. 27.09.1995] и черноплодной рябины [Патент РФ №2329048, Л.П.Козлова, Е.В.Малыхин, С.М.Обут, С.А.Попов, О.П.Шеремет. Способ получения урсоловой кислоты. Опубл. 20.07.2008.]. В ряде растительных источников встречается ацетат урсоловой кислоты, в частности, ацетаты тритерпеновых кислот содержатся в экстрактах, получаемых из отходов пищевой промышленности, однако выделение их в чистом виде является затруднительным [Л.П.Козлова, Т.П.Кукина, С.М.Обут, Л.Г.Овсянникова, Л.М.Покровский, С.А.Попов, О.И.Сальникова, О.П.Шеремет. Отходы пилотной наработки урсоловой кислоты из ягодных шротов как источник БАВ. Материалы III Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья», г.Барнаул, 23-27 апреля 2007 г., Т.2, с.314-317]. Таким образом, урсоловая кислота может являться перспективным базовым соединением для получения производных с комплексной фармакологической активностью.

Задачей настоящего изобретения является поиск лекарственных средств с комплексной антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.

Задача решается использованием соединений общей формулы I:

в качестве лекарственных средств с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.

Аналогом заявляемого средства по фармакологическим свойствам является дигидрокверцетин [(2R,3R)-3,5,7,3',4'-пентагидроксифлаванон] формулы (II).

Прототипом и ближайшим структурным аналогом заявляемого средства является пентациклический тритерпеноид - урсоловая кислота III.

Соединением сравнения по противовоспалительным свойствам является нестероидный противовоспалительный препарат индометацин (субстанция "Fluka" BioChemika).

По литературным данным ацетат урсоловой кислоты оказывал синергический эффект на специфическое ингибирование куркуминоидами индуцибельной циклооксигеназы-2 в культуре мышиных клеток RAW 264.7 [US 2002/0068098, WO 03/007975 A1 (Ashini Naturaceuticals, Inc), "Curcuminoid Compositions Exhibiting Synergistic Inhibition of the Expression and/or Activity of Cyclooxigenase-2"]. Антиоксидантная, гепатопротекторная и противовоспалительная активность индивидуального соединения 1b ранее не исследовалась.

Известен N-[3-гидрокси-28-оксиурсан-12-ен-28-ил]-глицин, обладающий цитотоксической активностью [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854. Противовоспалительная, антиоксидантная, гепатопротекторная активность для соединения 1с не была известна.

Соединение Iа получают алкилированием урсоловой кислоты III этилхлорацетатом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при этом получают этиловый эфир IV, который отделяют фильтрацией после выливания реакционной смеси в воду. Этиловый эфир IV без высушивания обрабатывают раствором спиртового раствора КОН при кипячении, при этом происходит селективный гидролиз карбоксиэтильного фрагмента, после чего подкисляют и выделяют кислоту Iа.

Соединение Ib и Iс получают способами, приведенными в работе [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. Р.848-854].

Биологическая активность заявленного средства изучалась путем определения антиоксидантных, гепатопротекторных и противовоспалительных свойств на беспородных мышах. В качестве препаратов сравнения использовали антиоксидант дигидрокверцетин (II) (99,9% чистоты) и нестероидный противовоспалительный препарат индометацин (субстанция «Fluka» BioChemika). Структурным аналогом заявляемого средства являлась урсоловая кислота.

Для исследования антиоксидантного и гепатопротекторного эффектов была использована стандартная экспериментальная модель токсического ССl4 гепатита у мышей. Модель воспроизводилась согласно методическим рекомендациям [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина», 2005, 240 с.] Токсический гепатит моделировали путем внутрижелудочного введения мышам 25% раствора ССl4 в растительном масле. Заявленное средство формулы I вводили в желудок в дозе 20 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до гепатотоксина. Референсное соединение - дигидрокверцетин (ДКВ) - вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Гепатопротекторный эффект определяли по снижению в сыворотке крови маркеров цитолиза - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), антиоксидантные свойства оценивали по уменьшению концентрации продуктов перекисного окисления (ТБКРС), определяемых по реакции с тиобарбитуровой кислотой [Камышников B.C. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике. Минск: Беларусь, 2000, Т.2, с.207.] Пробы сыворотки крови отбирали через сутки после введения агентов. Анализ биохимических показателей проводили с использованием стандартных наборов реактивов («Ольвекс диагностикум», Германия) на биохимическом анализаторе (Фотометр 5010, Германия).

Установлено, что средство формулы I при внутрижелудочном введении в дозе 20 мг/кг обладает высокой гепатопротекторной активностью, снижая не менее чем в 2 раза выраженность цитолитических процессов по сравнению с контролем. По величине эффекта заявленное средство не уступает урсоловой кислоте и дигидрокверцетину (табл.1).

Показано, что средство формулы I оказывает выраженное антиоксидантное действие, снижая концентрацию ТБКРС в крови соответственно в 1.6, 2.0 и 1.5 раза, тогда как эталонный препарат дигидрокверцетин и урсоловая кислота уменьшают уровень показателя не более чем в 1,3 раза (табл.2).

Противовоспалительную активность заявляемого средства исследовали на стандартной модели воспаления, вызванного гистамином [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина», 2005, 240 с.]. Средство формулы I и его структурный прототип вводили внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг за 1 час до субплантарного введения флогогена. Препарат сравнения индометацин вводили тем же способом в эффективной дозе 20 мг/кг. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению, по сравнению с контролем, индекса отека, который рассчитывали в процентах как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Выявлено, что на фоне воспаления, индуцированного гистамином, заявляемое средство проявляет достоверный противовоспалительный эффект, при этом производные Iа и Iс проявляют активность, близкую к эталонному препарату индометацину, тогда как соединения Ib - к урсоловой кислоте (таблицы 3, 4).

Таким образом, заявляемое средство обладает следующими преимуществами:

- более высоким антиоксидантным эффектом по сравнению с урсоловой кислотой и дигидрокверцетином;

- наличием гепатопротекторной активности, не уступающей по величине активности урсоловой кислоты и дигидрокверцетина;

- значимым противовоспалительным действием;

- использованием в синтезе средства доступной урсоловой кислоты, получаемой из отходов пищевой промышленности, или бензилурсолата, получаемого из экстрактов шротов брусники.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Получение карбоксиметилового эфира 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты (Iа)

К суспензии урсоловой кислоты (0.92 г, 2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют измельченный K2СО3, (0.45 г, 3.3 ммоль) и этил 2-хлорацетат (0.25 г, 2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 час. Реакционную смесь выливают в воду 30 мл и отфильтровывают.

Сырой осадок без высушивания помещают в раствор КОН (0.4 г, 7.2 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь кипятят в течение 1 часа и отгоняют растворитель досуха, осадок промывают последовательно 5% соляной кислотой (20 мл), водой (3×20 мл) и сушат. Получают 0,97 г (94%) искомого соединения в виде белого порошка. Т пл. 175-178°С (разл,) α25+52 (c 1.0, МеОН).

Спектр ЯМР Н1 (Py-d5, 300 MHz, δ м.д.): 4.95 (АВ, ΔνAB=29.4 Гц, JAB=15.6 (2H)); 3.39 дд (J 9.3, 6.8); 5.36 дд (J 3.5, 3.5); 2.47 д (J 11.3); 1.99 уш. с; 1.13 с; 0.88 с; 0.97 с; 0.87 с; 1.18 с; 0.89 д (J 6.4); 0.87 м.

Спектр ЯМР С13 (Py-d5, 75 MHz, δC м.д.): 174.78, 168.87, 136.47, 123.90, 76.00, 59.26, 53.67, 51.14, 46.24, 45.86, 40.25, 37.82, 37.22, 37.19, 37.02, 36.99, 35.12, 34.87, 31.33, 28.77, 26.67, 26.31, 25.92, 22.54, 21.68, 21.49, 19.16, 16.63, 15.24, 15.20, 14.44, 13.60. 15.70 к; 16.54 к; 17.30 к; 17.34 к; 18.72 т; 21.25 к; 23.59 т; 23.77 к; 24.64 т; 28.02 т; 28.40 т; 28.77 к; 30.86 т; 33.43 т; 36.96 т; 37.21 с; 39.08 т; 39.12 д; 39.29 д; 39.32 с; 39.92 с; 42.34 с; 47.96 д; 48.33 с; 53.24 д; 55.76 д; 61.35 т; 78.09 д; 126.00 д; 138.56 с; 170.97 с; 176.87 с.

Получение ацетата урсоловой кислоты 1b и N-[3-гидрокси-28-оксоурсан-12-ен-28-ил]-глицина (I с) описано в работе [Bioorg. & Med. Chem. - 2009. V.17. N 2. P.848-854].

Пример 2. Исследование гепатопротекторных свойств на модели острого токсического гепатита

Острый токсический гепатит вызывают у беспородных самцов мышей массой 20-25 г путем однократного внутрижелудочного введения 25% раствора ССl4 в подсолнечном масле из расчета по 0,1 мл на 10 г массы тела [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Медицина»., 2005, 240 с.]. Средство формулы I и урсоловую кислоту вводят за 1 час до воспроизведения гепатита внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Дигидрокверцетин вводят тем же способом в эффективной дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводят водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме.

Каждая группа содержит по 9-10 особей.

Через сутки животных забивают декапитацией под легким эфирным наркозом и определяют в сыворотке крови мышей активность АЛТ, ACT с помощью стандартных наборов реактивов («Ольвекс диагностикум»).

Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6».

Установлено, что средство формулы I в условиях токсического гепатита оказывает достоверный антицитолитический эффект, снижая активность АЛТ и ACT в крови в 2,0-2,2 раза по сравнению с контролем. У агентов Iа и Ib наблюдается практически одинаковое понижение уровня обоих трансаминаз, тогда как производное Iс аналогично урсоловой кислоте и дигидрокверцетину в большей степени снижает активность АЛТ, чем ACT (соответственно в 2,8 и 1,6 раз). Однако выявленные различия между опытными и референсными не являются статистически значимыми (табл.1).

Таким образом, установлено, что средство формулы I обладает значимым гепатопротекторным действием, которое не уступает аналогичному эффекту урсоловой кислоты и дигидрокверцетина.

Пример 3. Исследование антиоксидантных свойств на модели острого токсического гепатита

Определение антиоксидантного эффекта средства формулы I проводят на модели токсического ССl4 гепатита, описанной выше. Влияние агентов на выраженность процессов перекисного окисления липидов оценивают по уровню ТБК-реактивных соединений (ТБАРС) в сыворотке крови, которые являются вторичными продуктами перекисного окисления. Заявленное средство и агенты сравнения вводят за 1 час до воспроизведения гепатита внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Введенные дозы составляют для урсоловой кислоты и заявляемого средства формулы I - 20 мг/кг; для дигидрокверцетина - 50 мг/кг. Контрольным животным вводят водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Каждая группа содержит по 9-10 особей. Через сутки животных забивают декапитацией под легким эфирным наркозом и определяют концентрацию ТБАРС в сыворотке крови мышей общепринятым методом [Камышников B.C. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике. Минск: Беларусь, 2000, Т.2, с.207.] Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Различия считают достоверными с вероятностью р<0,05.

Установлено, что заявляемое средство формулы I оказывает достоверное антиоксидантное действие, снижая соответственно для Ia, Ib и Iс в 1,6, 2,0 и 1,5 раза концентрацию ТБКРС в крови, тогда как эталонный препарат дигидрокверцетин и урсоловая кислота уменьшают уровень показателя не более чем в 1,3 раза (табл.2).

Таблица 2
Влияние средства формулы I на уровень ТБК-реактивных соединений (мкмоль/л) в сыворотке крови
Группа контроль Ib УК ДКВ
ТБКРС 4,9±0,5 3,1±0,3** 2,5±0,3** 3,2±0,1* 3,8±0,3 3,7±0,3*
*Р<0,05; **Р<0,01 - различия с контролем достоверны
Р<0,05 различия с ДКВ достоверны
К - контроль, УК - урсоловая кислота, ДКВ - дигидрокверцетин, ТБКРС - ТБК-реактивные соединения.

Таким образом, заявляемое средство обладает выраженным антиоксидантным действием, при этом Iа и Iс превосходят соответствующий эффект дигидрокверцетина в 1,2 раза, а Ib - в 1,5 раза.

Пример 4. Исследование противовоспалительных свойств на модели гистаминового воспаления

Эксперименты проводят на беспородных мышах самцах массой 20-25 г. Животных делят на группы по 8 особей. Средство формулы I вводят внутрижелудочно в виде взвеси в дистиллированной воде с добавлением эмульгатора Tween-80 в дозе 20 мг/кг (в объеме 0,2 мл на 10 г массы животного). Отдельным группам мышей аналогично вводят структурный аналог урсоловую кислоту в дозе 20 мг/кг, а также эталонный противовоспалительный препарат индометацин в эффективной дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получают эквивалентное количество водно-твиновой эмульсии. Через 1 час после введения агентов всем мышам субпланарно в заднюю лапу вводят 0,5% водный раствор гистамина по 0,05 мл/мышь. Через 5 часов после введения флогогена мышей умерщвляют путем цервикальной дислокации позвоночника, отсекают обе задние лапы, определяют массу каждой. Противовоспалительный эффект оценивают по величине индекса воспаления, который определяют как отношение разности масс воспаленной и интактной лап к массе интактной, выраженное в процентах. Результаты обрабатывают статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Различия считают достоверными с вероятностью р<0,05.

Показано, что средство формулы Iа снижает выраженность отека лапы мышей в 1,9, а средство формулы Ib - в 1,5 раза. Урсоловая кислота и индометацин уменьшают отек в 1,8 и в 2,1 раза соответственно (табл.3). Таким образом, средство формулы Iа не уступает по противовоспалительной активности своему структурному аналогу и незначительно (в 1,1 раза) отличается от эталонного препарата индометацина. Средство формулы Ib по противовоспалительной активности незначительно (в 1,1 раза) отличается от урсоловой кислоты и в 1,4 раза уступает индометацину.

Таблица 3
Влияние агентов Iа и Ib на величину индекса гистаминового отека лапы
Группа контроль Ib УК Индометацин
Индекс отека, % 29,57±3,11 15,21±1,65** 19,3±2,56 16,82±3,00* 13,83±1,55**
*р<0,05; **р<0,01 - различия с контролем достоверны;
р<0,05 различия с индометацином достоверны.

Средство формулы Iс снижает выраженность отека лапы мышей в 1,9 раза, тогда как урсоловая кислота уменьшает отек в 1,8 раза, а индометацин - в 1,7 раза (табл.4). Таким образом, в условиях данного эксперимента средство формулы Iс оказывает противовоспалительное действие, не уступающее по выраженности эталонному препарату индометацину и своему структурному аналогу.

Таблица 4
Влияние агента Iс на величину индекса гистаминового отека лапы
Группа контроль (I) УК Индометацин
Индекс отека, % 21,26±2,63 11,39±1,38** 12,09±2,16* 12,50±1,83*
*р<0,05; **р<0,01 - различия с контролем достоверны;
р<0,05 различия с индометацином достоверны.

Производные урсоловой кислоты формулы I:

в качестве лекарственного средства с антиоксидантной, гепатопротекторной и противовоспалительной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения диацетата бетулинола из бересты (наружного слоя коры березы). .

Изобретение относится к улучшенному способу получения 28-гемисукцината бетулина из маточников от кристаллизации бетулина из экстрактов березовой коры. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к бензиловому эфиру 3-оксо-урсан-12-ил-28-оевой кислоты (безилурсонату) формулы I: Соединение I обладает высокой противовоспалительной и гепатопротекторной активностью и получается из отходов пищевой промышленности, или бензилурсолата, выделяемого из экстрактов шротов брусники.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к калиевой соли карбоксиметилового эфира 3-окси-урсан-12-ен-28-овой кислоты формулы I Соединение обладает выраженной гепатопротекторной, антиоксидантной активностью и противовоспалительными свойствами, а также более высокой растворимостью в сравнении с урсоловой кислотой, что позволит использовать его в медицине в качестве гепатопротектора комплексного действия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к улучшенному способу получения бетулиновой кислоты. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения нового соединения, ацетиленового производного бетулина - 3 ,28-ди-O-ацетил-29-нор-20(30)-лупина из производных тритерпеноидов лупанового типа, обладающих разнообразной биологической активностью.

Изобретение относится к усовершенствованному одностадийному способу получения аллобетулина в результате воздействия на бетулин каталитического количества FеСl3·6Н2 О в среде хлороформа при комнатной температуре в течение 30 мин.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым оптически активным производным 4-гидрокси-2-аза-9,10-антрахинона формулы (Iа-е) R=H, R1=Me (Ia); R=H, R1 =Et (Iб); R=H, R1=i-Рr (Iв); R=R1=Me (Iг); R=Me, R1=Еt (Iд); R=Me, R1=i-Рr (Iе), обладающим противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям класса спиро[хромен-4,3'-пирролов], а именно к этил 1'-R 1-3-R2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилатам формулы где R1=CH2Ph, Ph, С6Н11-c, H; R2=CN, COOMe, и способу их получения путем взаимодействия 1'-R 1-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилаты с малононитрилом или метил цианоацетатом и димедоном в среде апротонного растворителя.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Изобретение относится к комплексу активных веществ, состоящему из соли о-ацетилсалициловой кислоты с основной аминокислотой и глицина, со средним размером частиц менее 100 мкм.
Наверх