Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)



Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)
Активная фракция экстракта млечного сока растения семейства euphorbiaceae, способ ее получения, композиция на ее основе (варианты) и способ лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток (варианты)

 


Владельцы патента RU 2438689:

Амазония Фитомедикаментус ЛТДА (BR)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фракции для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции (варианты). Применение активной фракции для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией (варианты). Применение композиции для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества активной фракции (варианты). Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту эффективного количества композиции. Вышеописанная фракция эффективна для лечения заболеваний, связанных с пролиферацией клеток. 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение в целом относится к активной фракции экстракта млечного сока (латекса) растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе, к одному или более содержащимся в ней соединениям, а также к использованию указанной фракции и/или указанных соединений, предпочтительно, в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанную активную фракцию и/или указанные соединения, а также к их использованию для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией/ангиогенезом, в особенности, для лечения рака.

В частности, активную фракцию настоящего изобретения получают из бутанольного экстракта млечного сока растений Euphorbia tirucalli Linnaeus.

В частности, настоящее изобретение относится к использованию 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола для получения композиции или лекарственного средства эффективных для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, или для лечения заболеваний, относящихся к клеточной пролиферации.

Уровень техники

Все больше и больше исследований посвящается проблеме рака и борьбы с ним, в качестве особого примера заболевания, сопровождающегося нежелательной клеточной пролиферацией или ангиогенезом.

Euphorbia tirucalli L. - это растение семейства Euphorbiaceae, произрастающее в Восточной Африке и Азии, широко известное также как aveloz или карандашное дерево, milkbush, esqueleto, graveto do cao, figueira do diabo, dedo do diabo, pau-pelado, Sao Sebastiao tree, espinho-de-cristo, coroa-de-cristo, espinho-de-judeu, espinho italiano, pau-sobre-pau, arvore de coral. Это растение, части которого, например листья и кора, используются в современной медицине.

Однако многие растения семейства Euphorbiaceae, особенно Euphorbia tirucalli L, выделяют токсичный, раздражающий и едкий млечный сок. Этот млечный сок может вызывать повреждение и отек кожи и слизистой оболочки, раздражение, резь в глазах, отек века и даже проблемы со зрением. Проглатывание млечного сока может вызвать тошноту, рвоту, диарею, и в больших количествах может даже оказаться смертельным. На самом деле, млечный сок aveloz богат терпенами, включая сложные эфиры форбола и ингенола. Форболовые эфиры являются сильными раздражителями, и сообщается, что они способствуют возникновению опухолей (Khan, A. Q. et al., Euphoreinolf a New PentacyclicTriterpene from Euphorbia tirucalli Planta Medica, 1989; 55: 290-291). По результатам клинических исследований сообщается, что, предпочтительно, форбол aveloz, 4-деоксифорболовый эфир, усиливал заражение вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вызывая разрушение ДНК иммунных клеток, а также вызывая подавление иммунной системы в целом (MacNeil, A. et al., Activation of Epstein-Barr Virus Lytic Cycle by the Latex of the Plant Euphorbia tirucalli, Br. J. Cancer, 2003; 88 (10): 1566-9). Сообщалось также, что помимо данного химического соединения экстракт aveloz также понижал способность некоторых иммунных клеток (Т-клеток) уничтожать ВЭБ. ВЭБ является членом семейства вируса герпеса, который является одним из наиболее распространенных человеческих вирусов. После первичного поражения ВЭБ создает латентную на протяжении всей жизни инфекцию в клетках В. Инфекция ВЭБ может вызвать мононуклеоз, а некоторые переносчики ВЭБ могут привести к развитию рака, такого как, например, лимфома Беркита или раковая карцинома nosefaringeous. Таким образом, из вышесказанного, ясно, что указанный млечный сок агрессивен по отношению к человеческому организму и, следовательно, рассматривается и рекомендуется как вещество, с которым следует избегать любых контактов.

Таким образом, вопреки всем техническим предубеждениям, заявитель доказал, что специфическая активная фракция экстракта указанного млечного сока, так же как и одно или более соединений, входящих в его состав, оказывают эффективное противораковое действие, как будет описано ниже.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте, объектом настоящего изобретения является активная фракция экстракта млечной сока растений семейства Euphorbiaceae в полярном растворителе. Способ ее получения является одним из аспектов настоящего исследования.

Подходящие полярные растворители известны как растворители с высокой или средней полярностью, особенно растворители с дипольным моментом от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80, а также диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18. Спирты, такие как бутанол, являются особенно подходящими.

Растения семейства Euphorbiaceae, которые особенно пригодны для настоящего изобретения, относятся к роду Euphorbia; конкретнее, млечный сок, используемый при получении активной фракции, добывается из растения Euphorbia tirucalli L.

Указанная активная фракция демонстрирует противораковое действие, что показано в исследованиях ниже, но не ограничивает объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L, полученной в полярном растворителе. При этом указанный полярный растворитель обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18, а указанная фракция содержит молекулы с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя спирта.

В более предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.

В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, которая получена из млечного сока, который был только что получен.

В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к активной фракции, в состав которой входят соединения 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя. При этом, на первой стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, имеющем дипольный момент от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрическую проницаемость от приблизительно 15 до приблизительно 18.

В одном предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится к способу получения активной фракции, указанной выше, с использованием в качестве полярного растворителя н-бутанола.

В другом предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится к способу получения активного экстракта из только что полученного млечного сока.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млeчнoгo coкa pacтeния Euphorbia tirucalli L с испoльзовaниeм полярного растворителя.

В одном предпочтительном варианте, вышеуказанная активная фракция находится в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.

В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к композиции, которая включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.

В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к композиции, которая включает эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к применению по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, где указанное заболевание представляет собой рак.

В наиболее предпочтительном варианте, вышеуказанное заболевание относится к раку, выбранному из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к применению композиции, включающей активную фракцию, полученную из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя или к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриенил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

В одном варианте осуществления, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества активной фракции, полученной из млечного сока растения Euphorbia tirucall L c иcпoльзoвaниeм пoляpнoго pacтвopитeля.

В предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола.

В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включена активная фракция, полученная из млечного сока растения Euphorbia tirucalli L c использованием полярного растворителя, при этом вышеуказанная активная фракция может находится в упомянутой композиции в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.

В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, в состав которой включено по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.

В другом предпочтительном варианте, изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффектианого количества композиции, в состав которой включено эффективное количество по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенола, а также фармацевтически приемлемые наполнители.

В одном предпочтительно варианте, изобретение относится к вышеуказанным способам лечения, в которых заболеванием является рак.

Наконец, в наиболее предпочтительно варианте, изобретение относится к способам лечения, которые обсуждались выше, в которых указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показана хроматограмма, иллюстрирующая разделение полученных после ВЭЖХ фракций методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 8:2 по весу гексан:этилацетат.

На фигурах 2 и 3, соответственно, показаны кривые концентрация/активность исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл). На графиках проиллюстрирована в процентах зависимость роста клеток от концентрации исследуемого экстракта.

Осуществление изобретения

Получение активной фракции бутанольного экстракта из Euphorbia tirucalli L.

Готовится смесь млечного сока Euphorbia tirucalli L, желательно свежеполученного, с гексаном, например, 1:1 по весу. Появляется осадок. Декантированная твердая фракция (или даже ее смесь с жидкой фракцией) смешивается с н-бутанолом, желательно при достаточном перемешивании, чтобы обеспечить эффективную экстракцию компонентов, так как более полярные вещества имеют большее сродство к бутанолу, в то время как менее полярные вещества имеют большее сродство к гексану.

Отделение фракции бутанола (с помощью ВЭЖХ, жидкость-жидкостной хроматографии, колоночной хроматографии или эквивалентными способами) позволяет извлекать содержащиеся там соединения в групповых шкалах, главным образом по размеру. При разделении колоночной хроматографией на силикагеле Sephadex G75 с использованием смеси гексан:этилацетат (от 0% до 100%), из бутанольной фракции экстракта млечного сока выделяются восемь фракций.

Полученные фракции, в данном разделении предпочтительно фракционируемые по молекулярному весу, далее подвергаются тонкослойной хроматографии на силикагеле со смесью 8:2 по весу гексан:этилацетат. Полученная хроматограмма изображена на фигуре 1.

Видно, что фракция 7 четко определена, показывая безусловное наличие компонентов с более высокой полярностью, с растворимостью и характеристиками сродства к субстрату. Как известно квалифицированному специалисту, фракции 6 и 8 могут также содержать незначительные количества компонентов, найденных во фракции 7, из-за характеристик самого процесса фракционирования.

Указанную фракцию 7 подвергали тестированиям, с целью подтверждения ее противоракового действия, как раскрыто ниже.

Примеры

Модель in-vitro для оценки антипролиферативной активности опухолевых клеточных линий человека с использованием пробы сульфородамина В.

Для проведения теста были отобраны раковые клеточные линии MCF-7, NCI-ADR, OVCAR-03, PC 03, 786-0 и HT-29, выращенные в RPMI/SFB (RPMI относится к RPMI 1640 - среда культивирования Roswell Park Memorial Institute, как описано в J. Surg. Oncol. 1969; 1 (2); 153-66; SBF относится к инактивированной эмбриональной бычьей сыворотке) с 5% SFB; упомянутые клеточные линии были предоставлены Национальном Институтом Рака NCl, Соединенные Штаты Америки (Таблица 1).

Таблица 1
Список клеток для оценки антипролиферативной активности.
Тип клетки Код Тип культуры
Легкое NCl 460 Соблюден
Молочная железа MCF-7 Соблюден
NCl ADR*
Толстая кишка НТ 29 Соблюден
Почка 786-0 Соблюден
Яичник OVCAR-3 Соблюден
Предстательная железа PC-3 Соблюден
* Клеточные линии, проявляющие резистентноть фенотипа к комплексным лекарствам.

Клетки хранились в 25 см2 колбах с 5 мл RPMI/SFB при 37°С под 5% СO2 при 100% атмосферной влажности, реплицировались каждый раз, когда образовывался слой, достигающий приблизительно 80% конфлюэнтности (степени смыкания монослоя).

Определение антипролиферативной активности исследуемых веществ.

100 мкл клеток в RPMI/SFB/гентамицине инокулировали при соответствующих плотностях инокуляции (установленных заранее с помощью кривых роста) в 96 ячейках.

После 24 часов инкубации при 37°С в 5% растворе СO2 и 100% атмосферной влажности добавляли исследуемое вещество (0,25 до 250 мкг/мл) в объеме 100 мкг/мл. В этот момент, контрольная плашка фиксировалась для определения поглощения в момент добавления исследуемого вещества (значение Тo - представлено в прилагаемом графике сплошной линией на нулевой отметке). После 48 часов инкубации остальные плашки фиксировались для определения содержания протеина.

Растворение образца

Для получения готовых растворов, образцы растворяли в натрий диметилсульфоксиде (DMSO) в концентрации 100 мг/мл. Для добавления к экспериментальным ячейкам, такие растворы разводили в 400 раз в RPMI/SFB/гентамицине.

Колориметрическое исследование с сульфородамином В (SRB).

Данное исследование проводилось в соответствии с Skehan et al. - New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J Natl Cancer Inst 82: 1107- 1112 (1990).

После 48 часов инкубации клетки фиксировали с 50 мкл трихлоруксусной кислоты (ТС) при 50% и 4°С. Для завершения фиксации клеток плашки инкубировали в течение 1 часа при 4°С.

После фиксации трихлоруксусной кислотой плашки четырежды промывали дистиллированной водой для удаления остатков TСA, среды культивирования, эмбриональной бычьей сыворотки и вторичных метаболитов, и затем выдерживали при комнатной температуре до полного высушивания.

После этого плашки окрашивали добавлением 50 мкл сульфородамина (SRB) при 0,4% (вес/объем), растворенного в 1% уксусной кислоте, и инкубировали 30 минут при 4°С. Затем их промывали последовательно 4 раза 1%-ной уксусной кислотой. Остаток промывного раствора удаляли, а плашки затем снова сушили при комнатной температуре. Красящий агент, связанный с клеточными протеинами, растворяли с помощью трис(гидроксиметил)-аминометанового буфера (Trizmabase®, производство Sigma Aldrich Fine Chemicals, USА), с 10 мкмМ концентрацией и рН 10,5 в течение 5 минут в ультразвуке. Спектрофотометрическое считывание поглощения производилось при 560 нм в ELISA считывателе.

Анализ Результатов

Рассчитывали средние значения поглощения, с учетом их соответствующего поглощения в пустом (контрольном) опыте, и определяли ингибирование роста (GI) каждого протестированного образца с помощью приведенной ниже формулы. Полученные результаты анализировали, считая, что:

- если Т>С, стимулируется рост клеток;

- если Т≤Т0, но <С, проявляется цитостатическая активность (ингибирование роста) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];

- если Т<Т0, проявляется цитоцидальная активность (смерть клеток) и используемая формула принимает вид 100×[(Т-Т0)/(С-Т0)];

где Т представляет собой среднее поглощение обработанной клетки, С означает клеточный контроль и T0 - это контроль клеток на день добавления.

Наконец, можно также вычесть полученный результат из 100%, получив таким образом процент ингибирования роста (GI).

Графики на фигурах 2 и 3, соответственно, представляют кривые концентрации/активности исследуемой активной фракции и доксорубицина, химиотерапевтического продукта, используемого в качестве позитивного контроля для клеток в различных концентрациях (от 250 до 0,25 мкг/мл), соотнося процент роста клеток и концентрацию исследуемого экстракта.

Образцы считаются активными, когда они демонстрируют ингибирование роста более 50% (представлен на графике линией на отметке 50) в концентрационно-зависимой форме и предпочтительно демонстрируя клеточную селективность (разная активность между клеточными линиями или специфическая активность для одной из клеточных линий).

Значения IC50 (концентрация, ингибирующая рост на 50%) были определены с помощью сигмоидальной нелинейной регрессии, при использовании анализа с программным обеспечением GraphPad Prism (от компании GraphPad Software Inc., San Diego CA, США); доксорубицин является позитивным контролем.

Фигура 2 доказывает, сама по себе и по сравнению с позитивным контролем, эффективность активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbiaceae в полярном растворителе, в данном случае н-бутаноле, в отношении противоракового действия.

В рамках другого аспекта настоящего изобретения, несколько отдельных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, предпочтительно, обнаруженные в качестве компонентов указанной активной фракции, сами обладают противораковым действием.

Изобретение также относится к указанным соединениям и их применению, отдельно или в комбинации друг с другом или с другими соединениями, для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака, а также к их использованию при получении композиций и препаратов, применяемых при лечении упомянутых заболеваний.

Нижеследующие соединения особенно эффективны среди указанных соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, с соответствующими пространственными структурами:

Соединение 1: 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол (молекулярный вес 524)

Соединение 2: 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол (молекулярный вес 550)

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество фракции экстракта в полярном растворителе, предпочтительно, н-бутане, из млечного сока растения Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, совместно с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Композиции по настоящему изобретению могут включать от приблизительно 0,001% до 95% активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, полученной, как описано выше.

В другом аспекте настоящего изобретения рассматриваются фармацевтические композиции, включающие эффективные количества одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащиеся в полученной активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae, как раскрыто, и фармацевтически приемлемые наполнители.

В другом аспекте настоящего изобретения, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически активное количество одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, и фармацевтически приемлемые наполнители.

Фармацевтически приемлемые наполнители для приготовления композиций по настоящему изобретению могут включать все известные в данной области, такие как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол, этанол, глицерин, вода и другие. Для приготовления данных фармацевтических препаратов можно обратиться в качестве ссылки к работе Remington's Pharmaceutical Sciences, от издателя Mack Publishing, США.

Достаточное количество, не исключая каких-либо других, одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, как указано, особенно одного или более соединений 1 и 2 в композициях по настоящему изобретению, составляет между приблизительно 0,1 мг и 2000 мг, предпочтительно, между приблизительно 10 мг и 100 мг.

Композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально (включая формы с немедленным и/или контролируемым высвобождением), парентерально (внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, подкожно или гиподермально и внутрикожно), через слизистую оболочку (легких, подъязычно, назально, конъюктивно, ректально, вагинально), а также местно.

Подходящими формами выпуска для композиций по настоящему изобретению, не ограничивая только ими, являются: раствор, сироп, эликсир, суспензия, эмульсия, лосьон, мазь, крем, паста, аэрозоль, порошок, пилюля, таблетка, капсула, суппозиторий, овупярные или глазные капли.

Композиции по данному изобретению могут также включать помимо активной фракции экстракта млечного сока Euphorbiaceae в полярном растворителе и/или одного или более содержащихся в ней соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, и/или одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, другие активные компоненты, используемые против того типа пролиферативных клеток, с которыми желают бороться. Опытному специалисту известно, как принять решение относительно добавления других эффективных активных компонентов.

В рамках другого варианта осуществления настоящего изобретения, существует способ лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, особенно способ лечения рака, при котором пациент, нуждающийся в указанном лечении, получает достаточное количество:

(1) активной фракции млечного сока растения Euphorbiaceae, полученной с использованием полярного растворителя, и/или

(2) одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции и/или

(3) одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, или

(4) композиции, включающей любое из перечисленного выше или их сочетания.

В рамках еще одного аспекта настоящего изобретения, существует возможность применения активной фракции млечного сока растения из семейства Euphorbiaceae, предпочтительно, Euphorbia tirucalli L, экстрагированного с использованием полярного растворителя, предпочтительно, бутанола. Эта возможность заключается в том, что данная фракция может быть использована для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений с молекулярным весом между приблизительно 500 и 600, содержащихся в указанной активной фракции. Эти соединения могут быть использованы для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака. Настоящее изобретение также включает использование одного или более соединений 1 и 2, как указано выше, для приготовления композиции или лекарственного средства, эффективных для лечения заболеваний, связанных с пролиферативными клетками, предпочтительно, для лечения рака.

Настоящее изобретение относится к пролиферативным клеткам любого животного организма, предпочтительно, человека.

Квалифицированный специалист сможет найти другие равноценные способы применения настоящего изобретения на основе описания и примеров, представленных в настоящей заявке, не выходя за границы, установленные формулой изобретения, представленной ниже.

1. Активная фракция экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе, который обладает значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18 для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая вещества с молекулярным весом от приблизительно 500 до приблизительно 600.

2. Фракция по п.1, в которой указанный полярный растворитель представляет собой спирт.

3. Фракция по п.2, в которой указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.

4. Фракция по п.1, в которой указанный млечный сок представляет собой свежеполученный млечный сок.

5. Фракция по пп.1-4, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол и 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.

6. Способ получения активной фракции экстракта млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L в полярном растворителе для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, в котором стадии осуществляют экстрагирование млечного сока из растения Euphorbia tirucalli L с использованием полярного растворителя со значением дипольного момента от приблизительно 1,60 до приблизительно 1,80 и диэлектрической проницаемостью от приблизительно 15 до приблизительно 18.

7. Способ по п.6, в котором указанный полярный растворитель представляет собой н-бутанол.

8. Способ по п.6, в котором указанный млечный сок является свежеполученным.

9. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5.

10. Композиция по п.9, в которой указанная активная фракция присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 95%.

11. Композиция по п.9, включающая по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенола и 3-(2,4,6,8-тетрадека-тетраноил)-ингенола, в количестве от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2000 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг.

12. Композиция для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, включающая эффективное количество активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додека-триеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, и фармацевтически приемлемый наполнитель.

13. Применение активной фракции по пп.1-5 для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

14. Применение активной фракции по пп.1-5, в которой веществами являются 3-(2,4,6-додекатриения)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол, для получения композиции или лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

15. Применение по п.13 или 14, в котором указанное заболевание представляет собой рак.

16. Применение по п.15, в котором рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.

17. Применение композиции по п.9 или 12 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией.

18. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5.

19. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества активной фракции по пп.1-5, в которой веществам и являются 3-(2,4,6-додекатриеноил)-ингенол или 3-(2,4,6,8-тетрадекатетраноил)-ингенол.

20. Способ лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, включающий введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества композиции по пп.9-12.

21. Способ по пп.18-20, в котором указанное заболевание представляет собой рак.

22. Способ по п.21, в котором указанный рак выбран из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак почки, рак яичника и рак предстательной железы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении больных раком молочной железы. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых плевритов. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком молочной железы. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается композиции ингредиентов растворителя для получения инъекционного раствора, оно может быть использовано для приготовления инъекционных лекарственных форм для лечения гинекологических заболеваний в области онкологии.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к модификациям молекулы IL-7, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib, включая их стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой О или S; R1 выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, -CR14R15-NR 16R17, -CR14R15-NHR 10, -(CR14R15)NR10R 11, -(CR14R15)nNR 12C(=Y)R10, -(CR14R15) nNR12S(O)2R10, -(CR 14R15)mOR10, -(CR 14R15)nS(O)2R10 , -C(OR10)R11R14, -C(R14 )=CR18R19, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR 10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, C(=O)NR 12(CR14R15)mNR10 R11, -NHR12, -NR12C(=Y)R 11, -S(O)2R10, -S(O)2NR 10R11, C2-С12алкила, C 2-С8алкенила, C2-С8алкинила, С3-С4карбоциклила, пиперидинила, тиопиранила, фенила или C5-С6гетероарила; R2 выбран из Н, С2-С12алкила и тиазолила; R3 представляет собой конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из индазола, индола, бензоимидазола, пирролопиридина, имидазопиридина и хинолина; R10, R11 и R12 представляют собой независимо Н, C2 -С12алкил, С3карбоциклил, гетероциклил, выбранный из пирролидина, морфолина и пиперазина, фенил или гетероарил, выбранный из пиразола, пиридина бензотиофена; или R10 и R11 вместе с азотом, к которому они присоединены, возможно образуют насыщенное С3-С6гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный кольцевой атом, выбранный из N или О, где указанное гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)mOR10, NR 10R11, SO2R10, C(=O)R 10, NR12S(O)R11, C(=Y)NR10 R11, C1-С12алкила и гетероциклила, выбранного из пирролидина; R14 и R15 независимо выбраны из Н или С1-С12алкила; R16 и R17 представляют собой независимо Н или фенил; R18 и R19 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С3-С20гетероциклическое кольцо, где указанные алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, фенил, гетероарил, пиперидинил и конденсированный бициклический гетероарил возможно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CF3, -C(=Y)R10 , -C(=Y)OR10, оксо, R10, -C(=Y)NR1O R11, -(CR14R15)nNR 10R11, -NR10R11, -NR 12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)NR10 R11, -NR12SO2R10, OR10, SR10, -S(O)2R10 , -S(O)2NR10R11, возможно замещенного карбоциклила, выбранного из циклопропила, возможно замещенного гетероциклила, выбранного из пиперазина, возможно замещенного алкилом и алкилсульфонилом, пирролидина, морфолина, пиперидина, возможно замещенного СН3, фенила и возможно замещенного гетероарила, выбранного из имидазола и триазола; Y представляет собой О; m обозначает 0, 1 или 2; n обозначает 1, и t обозначает 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, а также к способам их получения и их применения. .

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего адаптогенными свойствами. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения хронической венозной недостаточности. .
Изобретение относится к фармацевтической, пищевой и косметической промышленности, в частности к способу получения экстракта из березового гриба чага. .

Изобретение относится к способу модулирования процесса метаболизма эйкозаноидов в клетках нуждающегося в этом животного. .
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и трансплантологии, и касается прерывания беременности у реципиенток почечного аллотрансплантата. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, и может быть использовано для создания гипотензивного средства из растительного сырья для лечения подростков с эссенциальной артериальной гипертензией
Наверх