Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний


 


Владельцы патента RU 2438694:

Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") (RU)

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к лекарственным препаратам на основе пептидов. Композиция включает 0,01-0,03 мг на одну терапевтическую дозу индуктора эндогенного интерферона - дипептида глутаминовой кислоты, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан, гамма-глутамилтриптофан и альфа-лизилглутамин. Композиция также содержит коиндуктор эндогенного интерферона - глицирризиновую кислоту, взятую в форме натриевой или аммонийной соли в количестве 50-500 мг на одну дозу. Изобретение обеспечивает формирование продолжительной противовирусной резистентности, необходимой для быстрой и эффективной элиминации вируса-возбудителя и устранения симптомов заболевания. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам на основе пептидов, и, в частности, к препаратам, используемым при лечении вирусных заболеваний, таких как грипп и острое респираторное вирусное заболевание (ОРВИ). Эти заболевания, достаточно тяжелые сами по себе (особенно грипп), часто вызывают постинфекционные осложнения, такие как пневмония, бронхиты различной этиологии, воспаление гайморовых или лобных пазух и т.д.

Известно средство для лечения гриппа и ОРВИ, которое сокращает продолжительность заболевания и снижает число постинфекционных осложнений, а именно - рекомбинантный (экзогенный) интерферон-альфа, который применяют в виде инъекций не менее 40000 единиц по 2 раза в день в течение 10 дней [Н.Г.Перминов и др. Реаферон. Кольцово, 1993, с.69-71].

Недостатком препарата является риск возникновения побочных эффектов, среди которых наиболее частыми являются озноб, лихорадка, головная боль, снижение массы тела, аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения. Кроме того, при назначении экзогенного интерферона существует риск формирования специфических противоинтерфероновых антител, которые могут полностью нейтрализовать введенный экзогенный препарат [Лечение интерфероном. Доклад научной группы ВОЗ. Серия технических докладов 676. Женева. 1984; Hoshino. А., et al. // Antiviral Res. 1983, vol.3. P.59-65].

Также известны химические соединения, способные индуцировать синтез эндогенного интерферона у пациента. Эти соединения - дипептиды, такие как альфа-глутамил-триптофан (α-glu-trp) и альфа-лизил-глутамин (α-lys-glu). Эндогенный интерферон более эффективен при лечении вирусных инфекций, чем экзогенный, так как введение индуктора интерферона не вызывает избыточного образования интерферона, вследствие чего отсутствуют побочные явления, связанные с возможной передозировкой, а также у пациента не образуются противоинтерфероновые антитела к постороннему интерферону. Пептидные индукторы безопасны при терапевтическом применении [Морозов В.Г. и др. Пептидные тимомиметики. СПб, «Наука», 2000, с.19, 33].

A-glu-trp способен восстанавливать показатели иммунитета, сниженные при миксовирусных (вызывающих грипп) инфекциях [Смирнов B.C., Селиванов А.А. Регуляторы в профилактике и лечении гриппа. СПб, «Наука», 196 с.]. Он обладает профилактическим эффектом, который имеет продолжительность не более 2 месяцев, после чего восприимчивость к вирусу не только восстанавливается, но может увеличиться. На фоне уже развившейся инфекции применение α-glu-trp не оказывает существенного влияния на течение и исход патологического процесса.

Дипептид γ-glu-trp по своим биологическим свойствам является близким аналогом α-glu-trp и проявляет равную с ним эффективность [Li Kam Wa T.G. et al. / Brit. J. Clin. Pharmacol., 1996, 42, p.365-370].

Дипептид α-lys-glu, содержащийся в молекуле тимозина-альфа [Caldarella J. et al. Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 1983, 80, p.7424-7427] также обладает иммуномодулирующими свойствами.

Известна фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая 0,001-0,01% масс γ-glu-trp в форме ацетата и фармакологически приемлемую добавку, например 5% водный раствор глицина, 6% раствор полиглюкина в физиологическом растворе, и т.п. [RU патент №2120298, М. кл. A61K 38/05, 1998]. Указанная композиция использовалась для коррекции иммунодефицита у онкологических больных; однако при лечении вирусных заболеваний, таких как грипп и ОРВИ, она малоэффективна.

Наиболее близкой к заявляемой композиции по совокупности существенных признаков является фармацевтическая композиция «Цитовир-3», включающая 0,001-0,01% масс дипептида, а также гидрохлорид-2-бензилбензимидазол и аскорбиновую кислоту [RU патент №2165254, М. кл. A61K, 1991]. В качестве дипептида композиция содержит мононатриевую соль α-glu-trp, который вызывает индукцию эндогенного интерферона-альфа, наиболее эффективного в начале инфекционного вирусного заболевания. Гидрохлорид-2-бензилбензимидазол, являющийся коиндуктором интерферона, поддерживает иммуностимулирующую функцию α-glu-trp. Аскорбиновая кислота, взятая в количестве 0,02-0,050 г на дозу, является субстратом терминального звена митохондриального дыхательного комплекса и оптимизирует действие первых двух компонентов.

«Цитовир-3» показал свою высокую эффективность при проведении профилактических мероприятий в период эпидемий ОРВИ и гриппа [Шипицын К.С. и др. Эпидемиологические инфекционные болезни. 2010, №1, с.57-61]. Однако, если «Цитовир-3» применяют после начала клинической манифестации заболевания, его эффективность значительно ниже. Кроме того, повышенная доза аскорбиновой кислоты может провоцировать обострение гастрита и, в исключительных случаях, почечную колику у больных мочекаменной болезнью.

Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в формировании продолжительной противовирусной резистентности, необходимой и достаточной для быстрой и эффективной элиминации вируса-возбудителя и устранения симптомов заболевания.

Указанный технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция, включающая индуктор эндогенного интерферона дипептид на основе глутаминовой кислоты и коиндуктор эндогенного интерферона, в качестве последнего содержит глицирризиновую кислоту в форме натриевой или аммонийной соли, а в качестве дипептида - дипептид, выбранный из группы, включающей α-glu-trp, γ-glu-trp и α-lys-glu, при следующем соотношении компонентов в композиции (в мг на одну дозу):

дипептид на основе
глутаминовой кислоты - 0,01-0,03
глицирризиновая кислота - 10-500.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать 50-500 мг/дозу фумарата или сукцината натрия, как вещества, оптимизирующего действие первых двух компонентов.

Глицирризиновая кислота C42H62O16 представляет собой тритерпеновое соединение общей формулы

где X=Н, Na, NH4,

выделенное из глицирризина - гликозида, полученного из корней солодки.

Глицирризиновая кислота обладает противовирусной активностью в отношении вируса герпеса и папилломы [Толстиков Г.А. и др. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск, «Гео», 2007, с.305-207]. Описан также содержащий глицирризиновую кислоту лекарственный препарат «Фосфоглив», применяющийся в комплексной терапии вирусного гепатита C [Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. М., 2005, 318 с.].

Известно [Utsunomiya Т. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1997, v.4, N3, p.551-556], что глицирризиновая кислота способна снизить заболеваемость и смертность животных, инфицированных смертельной дозой вируса гриппа; однако по нашим данным лечебная эффективность глицирризиновой кислоты, вводимой животным на фоне уже развившейся инфекции, оказалась достаточно низкой.

Соединение в одной фармацевтической композиции глицирризиновой кислоты и дипептида на основе глутаминовой кислоты, в частности альфа-глутамилтриптофана (тимогена), представлялось проблематичным по следующей причине.

Глицирризиновая кислота близка по структуре к кортикостероидам, то есть гормонам надпочечников. Тимоген является функциональным аналогом гормона тимуса. Известно, что гормоны тимуса и надпочечников находятся между собой в антагонистических отношениях. Так, на фоне введения тималина (экстракта тимуса) наблюдалось достоверное снижение концентрации кортизола [Г.М.Яковлев и др. Механизмы биорегуляции. СПб, «Наука», 1992, с.20]. Поэтому отсутствие антагонизма между указанными веществами и выраженная суммация лечебных свойств композиции, включающей эти вещества, оказались неожиданными и не вытекающими из известных свойств компонентов.

Глицирризиновая кислота плохо растворяется в воде и в желудочном соке. В силу этого ее взяли в форме тринатриевой или триаммониевой соли (их свойства идентичны), хорошо растворимых и в воде, и в желудочном соке.

Заявляемая фармацевтическая композиция предназначена для перорального употребления и может выпускаться в форме таблеток, капсул или сиропа.

Компоненты композиции не вступают в химическое взаимодействие друг с другом; композиция может быть получена смешением на обычном фармацевтическом оборудовании и таблетирована или капсулирована с последующей расфасовкой. Композиция может содержать обычные фармацевтически приемлемые добавки.

Эффективность заявляемой композиции была изучена на модели выживаемости животных, зараженных смертельной дозой вируса гриппа A/H3N2/ на фоне 5-дневного перорального введения заявляемой композиции.

В качестве животных использовались беспородные мыши-самцы массой 16-18 г, полученные из питомника «Рапполово» РАМН. Перед опытом животных выдерживали в виварии на карантине в течение одной недели. Все животные содержались на сбалансированных кормах в стандартизированном температурно-влажностном режиме.

Каждая группа животных в эксперименте составляла 30 особей.

Для моделирования экспериментальной гриппозной инфекции использовали адаптированный для мышей штамм вируса типа A/H3N2/Пуэрто-Рико-8/34, пассировавшийся на развивающихся куриных эмбрионах. Исходный титр вируса составлял 103-104 ЛД50/мл. Животных заражали интраназально. Доза вируса составляла для одних групп 5 ЛД50, для других 10 ЛД50. В группах сравнения при заражении указанными дозами выживаемость мышей на 10-е сутки после заражения равна нулю, то есть исследуемые дозы являются смертельными.

Лечение зараженных мышей заявляемой композицией начинали через 24 часа после заражения. Композиции. Вводили внутрижелудочно с помощью специального атравматического металлического зонда в форме раствора в изотоническом растворе хлорида натрия. Доза лекарственного препарата рассчитывалась на 1 кг веса животного. Количество раствора составляло 0,2 мл. Лечение продолжали в течение пяти суток. Эффективность действия композиции оценивали по выживаемости животных на 21 сутки после заражения.

Результаты испытаний представлены в таблице. Для сравнения в таблице приведены данные об эффективности действия отдельных компонентов композиции: глицирризиновой кислоты (графа 8), α-glu-trp (графа 9) и α-lys-glu (графа 10).

В эксперименте отмечено, что в том случае, когда композиция включает дополнительно фумарат или сукцинат натрия, уровень миелопероксидазы в сыворотке крови был достоверно выше, чем у животных, получавших двухкомпонентную композицию, что свидетельствует об уменьшении выработки синглетного кислорода и вызванного им последующего повреждения клеток.

Из таблицы видно, что отдельные компоненты композиции, как глицирризиновая кислота, так и дипептиды, недостаточно или почти неэффективны при лечении животных, зараженных смертельной дозой вируса.

Лечение гриппа заявляемой композицией обеспечивает выживаемость животных даже в случае заражения дозой вируса (ЛД50=10), вдвое превышающей смертельную дозу ЛД50=5.

Таблица
Выживаемость животных на фоне 5-дневного перорального введения заявляемой композиции
Состав фармацевтической композиции, мг/доза Доза вируса, ЛД50 Выживаемость на 21 сутки
Графа α-glu-trp γ-glu-trp α-lys-glu Na соль глицирриз. кислоты NH4 соль глицирриз. кислоты
1 - - 0,01 - 100 5 100
10 83,3
2 - - 0,03 100 - 5 100
10 80
3 0,01 - - 10 - 5 100
10 83,3
4 - 0,01 - - 10 5 100
10 80
5 - - 0,01 - 500 5 100
10 83,3
6 0,01* 10 5 100
10 93,3
7 0,01** 10 5 100
10 90
8 - - - 100 - 5 30
10 30
9 0,01 - - - - 5 10
10 10
10 - - 0,01 - - 5 20
10 10
* Композиция включала также 500 мг фумарата натрия
** Композиция включала дополнительно 50 мг сукцината натрия

1. Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний, включающая индуктор эндогенного интерферона дипептид на основе глутаминовой кислоты и коиндуктор эндогенного интерферона, отличающаяся тем, что в качестве коиндуктора эндогенного интерферона она содержит глицирризиновую кислоту в форме натриевой или аммонийной соли, а в качестве дипептида - дипептид, выбранный из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан, гамма-глутамилтриптофан и альфа-лизилглутамин при следующем соотношении компонентов (в мг на одну дозу):

дипептид на основе глутаминовой кислоты 0,01-0,03
глицирризиновая кислота 10,0-500,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фумарат натрия в количестве 50-500 мг на одну дозу.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит сукцинат натрия в количестве 50-500 мг на одну дозу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 выбран из Н, F, Сl, Вr, СF3, C 1-С6 алкокси и ОН; R2 выбран из Н и C1-С6 алкил; n является 1-5; m является 0 или 1; и Y выбран из CH2, NR3, (NR 3R4)+X-, О и S; R 3 и R4 независимо выбраны из Н и C1 -C4 алкил; и X- выбран из фармацевтически приемлемых анионов.
Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам, обладающим противовирусным действием. .
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается иммуномодулирующего лекарственного средства, обладающего противовирусными свойствами.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием.

Изобретение относится к органической химии, а именно к пептидным соединениям. .

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам на основе пептидов для лечения заболеваний предстательной железы. .
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения вирусных заболеваний, содержащую дипептид, отличающуюся тем, что в качестве дипептида используется водный раствор дипептида формулы (I) Gly-Pro в концентрации 0,9-1,1%, дополнительно нипагин в качестве консерванта, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в г/л.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества - амида N-(6-фенилгексаноил) глицин-L-триптофана (ГБ-115) (Патент РФ 2227144, Бюл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IVa), которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP).1н.и 3 з.п. .

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиологии и реаниматологии, и может быть использовано при остановке сердца в диастолу. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и дерматологии, точнее к способам лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, в частности рожистого воспаления, фурункулеза, угревой болезни.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и представляет собой фармацевтическую композицию с антипсихотическим действием, включающую в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а в качестве вспомогательных веществ, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей крахмал, лактозу и вспомогательные вещества на ее основе, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), аэросил, модифицированные крахмалы, кальций фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее натриевую соль, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, маннит, сорбит, стеариновую кислоту и/или ее соли.

Изобретение относится к производным 4-аминокарбонилпиримидина формулы (I) и их применению в качестве антагонистов P2Y12 рецептора для лечения и/или профилактики заболеваний или болезненных состояний периферических сосудов, а также сосудов, снабжающих внутренние органы, сосудов печени и почек, при лечении и/или профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и состояний, связанных с агрегацией тромбоцитов, включая тромбоз у человека и млекопитающих.

Изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической или антагонистической активностью нейротрофинов NGF и BDNF и представляющим собой мономерные или димерные замещенные дипептиды, которые являются аналогами экспонированных наружу участков петель 1 или 4 этих нейротрофинов, близких к бета-изгибам этих петель или совпадающих с ними.
Наверх