Диариламины и способ их получения

Авторы патента:

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Машевская Ирина Владимировна (RU)

C07C229/60 - амино- и карбоксильные группы присоединены в мета- или пара-положениях

C07C227/14 - из соединений, уже содержащих амино- и карбоксильные группы или из их производных

Владельцы патента RU 2439053:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым диариламинам I-III общей формулы

которые обладают анальгетической активностью. В формуле R=Ph, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (I); R=n-FC₆H₄, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (II); R=Ph, R¹=СООМе, R²=Me, R³=ОН (III). Изобретение относится также к способу получения указанных диариламинов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса диариламинов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые модифицированной конденсацией Ульмана - взаимодействием 2-(2-иодо-5-метилфенил)уксусной кислоты и замещенного анилина (Патент 2186762 [10.08.2002] «Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные»). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме [1]:

где R=Me, Et; R¹=Cl, F; R²=H, F; R³=H, F, Cl, Me, Et, OMe, OEt, OH; R⁴=H, F; R⁵=Cl, F, Me, F₃Me

К недостаткам данного способа относится невозможность получения диариламинов формулы:

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III)

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза новых не описанных в литературе диариламинов формулы:

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III) с целью расширения ассортимента потенциальных анальгетических средств.

Поставленная задача осуществляется путем проведения трехкомпонентной реакции - кипячения метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот и о-аминофенола, взятых в соотношении 1:1, в ацетоне или метилэтилкетоне при температуре 56-80°С по схеме:

где X=Me или Et; R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения диариламинов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные вещества, растворители, в которых проходит реакция, и температура, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 5-(2-гидроксифениламино)бифенил-3-карбоксилат (I)

К раствору 1.94 г (10 ммоль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты в 30 мл ацетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл ацетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 54-56°С, охлаждали. Выпавшие через сутки коричневые кристаллы соединения (I) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.64 г (78%). Т.пл. 133-135°С.

Найдено, %: С 70.97; Н 5.03; N 4.12. C₂₀H₁₇NO₃.

Вычислено, %: С 71.00; Н 5.06; N 4.14.

Пример 2. Метил 4'-фтор-5-(2-гидроксифениламино)бифенил-3-карбоксилат (II)

К раствору 2.12 г (10 ммоль) метилового эфира п-фторбензоилпировиноградной кислоты в 30 мл ацетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл ацетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 54-56°С, охлаждали. Выпавшие через сутки коричневые кристаллы соединения (II) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.43 г (72%). Т.пл. 144-146°С.

Найдено, %: С 71.19; Н 4.75; N 4.11; F 5.60. C₂₀H₁₆NO₃F.

Вычислено, %: С 71.21; Н 4.78; N 4.15; F 5.63.

Пример 3. Метил 5-(2-гидроксифениламино)-4-метилбифенил-3-карбоксилат (III)

К раствору 1.94 г (10 ммоль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты в 30 мл метилэтилкетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл метилэтилкетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 79.6-80°С, охлаждали. Выпавшие через сутки светло-коричневые кристаллы соединения (III) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.13 г (64%). Т.пл. 153-155°С.

Найдено, %: С 75.63; Н 5.73; N 4.17. C₂₁H₁₉NO₃.

Вычислено, %: С 75.66; Н 5.74; N 4.20.

Пример 4. Соединения I и II обладают анальгетической активностью. Анальгетическую активность соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике термического раздражения «горячая пластинка» (табл.1) [2]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 15 сек.

В ИК-спектрах (вазелиновое масло) соединений (I-III) наблюдаются полосы валентных колебаний следующих групп: группы ОН в области 3385-3402 см^-1, аминогруппы в области 3262-3370 см^-1 и карбонильной группы сложноэфирного фрагмента в области 1633-1651 см^-1.

В спектрах ЯМР¹Н соединений (I-III), снятых в ДМСО-d₆, кроме сигналов ароматических протонов, присутствуют следующие сигналы: синглет 3-х протонов метильной группы (соединение III) при 2.36 м.д., синглет 3-х протонов метоксируппы в области 3.83-3.88 м.д., синглет протона аминогруппы в области 7.54-7.74 м.д. и синглет протона фенольной группы в области 9.52-9.70 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе диариламины (I-III) с хорошим количественным выходом. Указанные соединения являются перспективными в качестве исходных веществ для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине. Кроме того, указанная трехкомпонентная реакция представляет собой новый способ получения диариламинов.

Список литературы

1. Фуджимото Р.А., Макквайер Л.У., Магрейдж Б.Б., Вандюзер Д.X., Сюй Д. Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные. //Патент США. №2186762. 10.08.2002.

2. Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953. P.385-393.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. С.152.

1. Диариламины общей формулы:

где R=Ph, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=Н, R³=ОН (II); R=Ph, R¹=СООМе, R²=Me, R³=ОН (III).

2. Способ получения диариламинов общей формулы

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III),
заключающийся в том, что метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот подвергают взаимодействию с о-аминофенолом, взятым в соотношении 1:1, в ацетоне или метилэтилкетоне при температуре 56-80°C с последующим выделением целевых продуктов.

Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезин) // 2302405

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом.

Ариланилиновые агонисты 2 адренергических рецепторов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ модуляции 2 адренергических рецепторов // 2298545

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам, или стереоизомерам, обладающим свойствами агонизирования 2 адренергических рецепторов, к фармацевтической композиции на их основе, к применению заявляемых соединений в производстве лекарственного средства и к способу модуляции 2 адренергических рецепторов.

Соединения для контролируемого высвобождения активных молекул // 2296118

Способ получения 2- и 4-алкиламино-3-амино-5-нитробензойных кислот // 2264384

Изобретение относится к органической химии, точнее к методу синтеза замещенных нитроанилинов путем селективного восстановления нитрогруппы в 2- и 4-алкиламино-3,5-динитробензойных кислотах.

Способ получения аминофеноксифталевых кислот // 2259352

Изобретение относится к области полимерной и органической химии и более конкретно к новому способу получения известных, а также новых аминофеноксифталевых кислот (АФФК) общей структурной формулы (I) где Y - трехвалентный радикал, выбранный из ряда радикалов общей химической структуры (II), (III), где R=H, оксифенильный, морфолинильный радикалы.

Способ определения 4-аминобензойной кислоты в водных растворах // 2243553

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть использовано для контроля качества технологических и очищенных сточных вод предприятий по производству синтетических красителей, фармацевтических препаратов.

Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ ее приготовления, производное карбоновой кислоты // 2213089

Способ получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты // 2203885

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этилового эфира n-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира n-нитробензойной кислоты в присутствии палладиевотрифенилфосфинового катализатора на углеродной основе, причем восстановления проводят многократно при одной загрузке катализатора.

4-аминобензоат 2-гидроксипропилтриэтиламмония и способ его получения // 2160251

Соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных // 2392266

Изобретение относится к солям присоединения кислоты сложного эфира 5-аминолевулиновой кислоты (сложного эфира 5-АЛК) с кислотой, представляющей собой производное сульфоновой кислоты, выбранное из С1-С4алкансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, замещенной С1-4алкилом, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты и (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, или азотную кислоту, где сложный эфир 5-АЛК представляет собой соединение формулы R2 2N-CH2COCH2-CH2 CO-OR1 (R1 означает неразветвленную или разветвленную C1-6-алкильную группу, которая возможно может быть прервана одной или двумя группами -О- и которая возможно замещена фенилом, который сам возможно замещен неразветвленной или разветвленной C1-6-алкильной группой; R2 - атом водорода).

Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина // 2392265

1,2,3-трис[(аммонио)метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)]пропан трихлориды, обладающие свойствами эмульгаторов водомазутных эмульсий, и способ их получения // 2284988

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис[(аммонио)метилкарбонил-оксиполи(алкиленокси)]пропан трихлоридам где при R1=R2=R3 =-СН2СН2ОН а+с+е (общая степень оксипропилирования) = 49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования) = 9; при R1 =R2=R3=-СН2СН2ОН а+с+е=55, b+d+f=10; при R1=R2=R3 =-CH2CH2OH а+с+е=66, b+d+f=15; при R 1=R2=R3=-CH2CH2 OH а+с+е=76, b+d+f=18; при R1=R2=H R 3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=66, b+d+f=15; при R1=R 2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=76, b+d+f=18; при R 1=R2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 17-20 атомов углерода, а+с+е=49, b+d+f=0; при R1=R2=H R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 17-20 атомов углерода, а+с+е=55, b+d+f=0; при R1=R2=H R3= , а+с+е=49, b+d+f=9; при R1=R2 =H R3= , а+с+е=55, b+d+f=10, и к способу их получения.

1,2,3-трис{[аминополи(этиленамино)этиламмонио]-метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан трихлориды, обладающие фунгицидной активностью, свойствами эмульгаторов катионных битумных эмульсий, способностью повышать адгезию битумов к минеральным материалам, и способ их получения // 2284317

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис{[аминополи(этилен-амино)этиламмонио]метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)]}пропан трихлори-дам формулы: где: при а+с+е (общая степень оксипропилирования) = 49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования) = 0, n=1-6; при а+с+е=55, b+d+f=0, n=1-6; при а+с+е=49, b+d+f=9, n=1-6; при а+с+е=55, b+d+f=10, n=1-6; при а+с+е=66, b+d+f=15, n=1-6; при а+с+е 76, b+d+f=18, n=1-6, и к способу их получения.

1,2,3-трис[(аммонио)метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)]пропан трихлориды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью, а также свойствами деэмульгаторов нефтяных эмульсий, и способ их получения // 2284316

Изобретение относится к новым 1,2,3-трис[(аммонио)метил-карбонилоксиполи(алкиленокси)]пропан трихлоридам, общей формулы: где при: -Х+=-N+R 1R2R3, R1=R2 =H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е (общая степень оксипропилирования)=49, b+d+f (общая степень оксиэтилирования)=0; при: -Х+ =-N+R1R2R3, R 1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=55, b+d+f=0; при: -Х+=-N+R1R2R 3, R1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+=-N+R1R 2R3, R1=R2=H, R3 = алифатический углеводородный радикал, содержащий 10-16 атомов углерода, а+с+е=90, b+d+f=27; при: -X+=-N +R1R2R3, R1 =R2=H, R3 = фенил, а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+=-N+R1R2R 3, R1=R2=H, R3 = фенил, а+с+е=90, b+d+f=27; при: -X+= , а+с+е=80, b+d+f=24; при: -X+= , а+с+е=90, b+d+f=27, и к способу их получения.

Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения // 2144022

Способ получения @ -аминомасляной кислоты // 799318

Способ получения эфиров тозилантранилоилантраниловой кислоты // 323402

Способ получения n,n'-aлkилeh(apилeh)-n",n'"- диарил(алкил)- диамидов диаспарагинобой кислоты // 275071

Гидратированные n-фуллерен-аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе // 2458046

Изобретение относится к новым гидратированным N-фуллерен-аминокислотам общей формулыC60(Н)3{NH(СН 2)nCOOH}3·xH2O, где С60 представляет фуллерен, n=5-7, x=8-10, которые обладают активностью против вируса герпеса, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью