Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов



Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов
Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1н-индолов

 


Владельцы патента RU 2439056:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I:

Индекс R1 R2 Ia Cl ОСН3 H H Н Ie Cl Cl

характеризующемуся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин. Способ обеспечивает получение целевых продуктов с выходом до 83%. Соединения могут быть использованы для синтеза новых препаратов фармацевтического назначения. 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов, которые могут быть использованы для синтеза новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов общей формулы I, которые могут быть использованы в синтезе противораковых препаратов - аналогов алкалоидов фуростифолина и фуроклаузина [Tsuchimoto Т., Nagase Y., Miyamura Т., Matsubayashi H., Kaneko M., Shirakawa E., Journal of the American Chemical Society, 2008, 47, 15823].

Индекс R1 R2
Ia Cl
ОСН3
H
H
Н
Ie Cl
Cl

В литературе описаны различные подходы к синтезу 2-арил-1H-индолов. Так 2-арил-1H-индолы получают палладий катализируемой реакцией арилирования индола незамещенного по 2 положению [Wang X., Gribkov D.V., Sames D., J. Org. Chem. 2007, 72, 1476].

Также эти соединения получают внутримолекулярной катализируемой InBr3 реакцией циклизацией 2-фенилэтиниланилина [Sakai N., Annaka К., Konakahara Т., Organic letters, 2004, 6, 1527].

Другими способом получения является модифицированная реакция Бишлера - микроволновое облучение смеси N-фенациланилина и гидробромида анилина [Liu F., Ma D., Synlett. 2006, 91].

Итальянскими авторами был описан способ получения 2-арил-1H-индолов, основанный на присоединении о-йоданилина к 1-алкинам и последующей циклизации в толуоле, с использованием комплексного медного катализатора [Cacchi S., Fabrizi G., Parisi L.M., Organic letters, 2003, 5, 3843].

Синтез 2-гетарил-1H-индолов в литературе описан мало. Так 2-гетарил-1H-индолы получают термолизом азидов [Rozhkov V.V., Kuvshinov A.M., Shevelev S.A. Synthetic Communications, 2002, 32, 1465].

Другим методом синтеза является восстановительная палладий катализируемая циклизация производных о-нитростирола [Kuethe J.Т., Davies I.W. Tetrahedron 2006, 62, 11381].

Также эти соединения можно получить взаимодействием анилинов и карбонильных соединений в суперосновных средах [Caubere С., Caubere P., Ianelli S., Nardelli M., Jamart-Gregoiret В. Tetrahedron, 1994, 50, 11903; Moskalev N., Barbasiewicz M., Makosza M. Tetrahedron, 2004, 60, 347].

Другим методом получения 2-гетарил-1H-индолов является реакция смешанного медно-цинкового бензильного металлорганического производного с хлорангидридами карбоновых кислот [Chen H.G., Hoechstetter С., Knochel P. Tetrahedron Lett., 1989, 36, 4795].

Недостатками перечисленных методов являются многостадийность, низкие выходы, либо применение дорогостоящих катализаторов.

Задача изобретения - разработка способа получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоидов фуростифолина и фуроклаузина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой индольный каркас и увеличение выходов продуктов реакции.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов доступные 4-(1H-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-оны II [Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V., Eur. J. Org. Chem., 2010, 920] и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.

Индекс R1 R2
Ia Cl
ОСН3
H
H
Н
Ie Cl
Cl

В основе заявляемого способа лежит взаимодействие 4-(1H-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов с фенилгидразинами с образованием производных дигидропиразола описанная в [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, 7, 3907], в предложенном нами методе происходит отщепление дигидропиразолового остатка от молекулы индола.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-арил(гетарил)-1H-индолов Ia-з приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов Ia-з и тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола

Пример 1.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилформамида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир.

Выход 77% (0.89 г).

Tпл.=164°C.

Найдено для C17H14ClNO2, %: С, 68.12; Н 4.71; N 4.67.

Вычислено: С, 68.30; Н 4.70; N 4.53.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.38 (с, 3Н, Me), 6.08 (д, J=3.0 Hz 1H, HFur), 6.52 (д, J=3.0 Hz 1H, HFur), 6.62 (уш.с, 1Н, HPyr), 7.05 (дд, J=1.8, 8.4 Hz, 1H, HAr), 7.33 (д, J=1.8 Hz, 1H, HAr), 7.46 (д, J=8.4 Hz, 1H, HAr), 8.37 (уш.с, 1H, NH).

Спектр 13С ЯМР (CDCl3), (δ, м. д.): 13.6,97.7, 106.8, 107.9, 110.6, 120.9, 121.2, 127.6, 127.7, 130.3, 136.3, 145.5, 152.0.

Пример 2.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилформамида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир.

Выход 65% (0.75 г).

Пример 3.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилацетамида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 70% (0.81 г).

Пример 4.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилацетамида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 63% (0.73 г).

Пример 5.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. нитробензола кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 55% (0.64 г).

Пример 6.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. нитробензола кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl3 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 40% (0.46 г).

Пример 7.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл. диметилсульфоксида кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 50% (0.58 г).

Пример 8.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл диметилсульфоксида кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 37% (0.43 г).

Пример 9.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 2 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 41% (0.47 г).

Пример 10.

Смесь 1.50 г (0.5 ммоль) 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она, 0.87 г (0.6 ммоль) гидрохлорида фенилгидразина и 15 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 5 минут. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют CH2Cl2 (3×75 мл), объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен: гексан 1:6. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/петролейный эфир. Выход 28% (0.32 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии реакционных условий на выход 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола (примеры 1-10).

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием получения целевого продукта 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола Ia является кипячение смеси 4-[6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-бут-3-ен-2-она IIа и гидрохлорида фенилгидразина в диметилформамида в течение 2 минут. Более продолжительное время реакции сопровождается осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции в других растворителях сопровождается сильным осмолением реакционной среды.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выход 6-хлоро-2-(5-метил-фуран-2-ил)-1H-индола Ia
Пример Растворитель Время реакции, мин Выход, %
1 Диметилформамид 2 77
2 Диметилформамид 5 65
3 Диметилацетамид 2 70
4 Диметилацетамид 5 63
5 Нитробензол 2 55
6 Нитробензол 5 40
7 Диметилсульфоксид 2 50
8 Диметилсульфоксид 5 37
9 1,4-диоксан 2 41
10 1,4-диоксан 5 28

Заявляемым способом получен ряд производных 2-арил(гетарил)-1H-индолов 1а-к.

Способ получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I


характеризующийся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где А обозначает -СН2-, -О- или -NR -, в котором R обозначает водород или C1-6алкил или R и R4 образуют С2-5алкилен; R 1 обозначает водород, аминогруппу, C1-6алкил, гидроксигруппу, -NR R , (С0-6алкилен)-NR R , где R и R независимо выбраны из группы, включающей водород, С 1-6алкил, гетероалкил, формил, C1-6алкилкарбонил, арилкарбонил, необязательно замещенный галогеналкилом, C 1-6алкилсульфонил, арилсульфонил или -(С0-6алкилен)-OR , где R обозначает водород, C1-6алкил, формил или C 1-6алкилкарбонил; R2, R2 и R2 независимо обозначают водород, галоген, C1-6 алкил или С1-6алкоксигруппу; R3 обозначает водород, C1-6алкил, арил-С1-6алкил, арил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарил, где "гетероарил" означает моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-6 кольцевых атомов, и по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, а точка присоединения гетероарильного радикала должна находиться на ароматическом кольце; R4 обозначает водород, С1-6алкил, арил, С3-7циклоалкил-С 1-6алкил, арил-С1-6алкил; R5 обозначает водород или C1-6алкил; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С3-7циклоалкильное кольцо; R6 обозначает водород или С1-6алкил; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенил или нафтил.

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, N-пропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), где значения заместителей RX, R3, R4, Х и А определены в формуле изобретения, ингибирующему тирозинкиназу рецептора EGF и тирозинкиназу HER2, а так же, к применению соединения формулы (I) и фармацевтической композиции, содержащей это соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I). .

Изобретение относится к 1Н-хиназолин-2,4-дионам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к энантиомерно чистому соединению, представленному следующей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли; , где, R1 представляет собой фенил, который замещен 2 различными заместителями выбранными из: галогена, фторметила, дифторметила и трифторметила, при условии, что если один из заместителей на фенильной группе представляет собой галоген, другой заместитель не является галогеном; R2 и R3 каждый независимо выбран из: гидроксила и OR8; где R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С10 -алкил, С1-С4-алканоил, замещенный или незамещенный ароил; R4 представляет собой С1 -С4-алкиленгидроксил; и R9 представляет собой водород или С1-С4-алкил, к его энантиомерно чистым интермедиатам, к способам получения энантиомерно чистого соединения (I) и его интермедиатов, и к фармацевтической композиции, включающей энантиомерно чистое соединение формулы (I).

Изобретение относится к новым производным пиррола, формулы I: где: R1 и R3 независимо означают Ph; моно- или дизамещенный в разных положениях кольца Ph, где заместитель означает -ОСН3; С5-гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из О или S;R 2 означает Н, NO2, NH2, С(O)NH 2; R4 означает Н, линейный или разветвленный C1-С6-алкил; n равно числу метиленовых групп между 1 и 8 включительно; Х означает О, S, NH; Y NH, -СН2-; Z означает О, S; W означает-ОН, гидроксиамина, гидразина, алкилгидразина.

Изобретение относится к новым производным циклопента[b]бензофурана формулы (I), в которой заместители R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 и n указаны в формуле изобретения. .

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-она общей формулы 3: которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического и сельскохозяйственного назначения.
Наверх