Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина



Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина
Асимметрическое каталитическое восстановление окскарбазепина

 


Владельцы патента RU 2439060:

БИАЛ-ПОРТЕЛА ЭНД КА, С.А. (PT)

Описан способ получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида путем восстановления окскарбазепина в присутствии катализатора и гидридного источника. Катализатор основан на комбинации [RuX2(L)]2, где Х представляет собой хлор, бром или иод, и L представляет собой ариловый или арилалифатический лиганд, и лиганда формулы (А) или формулы (В)

где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения. Гидридным источником являются либо NR3R4R5 и муравьиная кислота, либо [R3R4R5NH][OOCH] и, необязательно, муравьиная кислота, либо [М][ООСН]х и муравьиная кислота, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-6-алкил, М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл и х равно 1 или 2. рН в ходе процесса поддерживают от 6,5 до 8. Растворитель, в котором проходит восстановление, при этом включает, по меньшей мере, один полярный апротонный растворитель. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу асимметрического каталитического восстановления окскарбазепина (10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида).

Карбамазепин (I) и окскарбазепин (II) установлены в качестве лекарств первой линии, применяемых для лечения эпилепсии

После перорального введения человеку окскарбазепин (II) быстро метаболизирует до фармакологически активной смеси 4:1 (S)- и (R)-энантиомеров 10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (III)

WO 02/096881 описывает двухстадийный способ получения рацемической смеси (III) карбамазепина. WO 02/092572 описывает способ получения рацемической смеси (III) окскарбазепина и, кроме того, описывает способ выделения (S)- и (R)-энантиомеров (III) из рацемической смеси. Энантиомеры могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, двух лекарственных средств на основе изолированных изомеров, которые могут быть применены для лечения эпилепсии и других нарушений центральной нервной системы (Benes et al, США 5.753.646). WO 2004/031155 описывает способ энантиоселективного получения (S)- и (R)-энантиомеров (III) путем асимметрического восстановления окскарбазепина. Асимметрическое восстановление осуществляют в присутствии рутениевого катализатора и гидридного источника. Подходящий катализатор может быть получен из [RuCl2(п-цимол)]2 и (S,S)-N-(4-толуолсульфонил)дифенилэтилендиамина (здесь далее обозначаемого (S,S)-TsDPEN). Смесь муравьиной кислоты и триэтиламина (в молярном соотношении 5:2) используют в качестве гидридного источника. Описанный способ требует использования очень низкого соотношения субстрат:катализатор, т.е., высокого количества катализатора (например, соотношение 86:1 по примеру 1). Первым основным недостатком применения такого высокого количества катализатора является то, что остаточный уровень металла рутения, наиболее нежелательной загрязняющей примеси в продукте, является высоким и указанная примесь трудно извлекаема, и, кроме того, продукт непригоден для применения в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) или в качестве промежуточного соединения, приводящего к API на последней стадии. Существует нормативное руководство по остаточным металлам, возникающим из катализаторов, и пероральные концентрационные пределы для остаточного рутения контролируются особенно строго. Второй основной недостаток состоит в том, что рутениевый катализатор является дорогостоящим. Каталитическая система, описанная в WO 2004/031155, весьма неэффективна, и одни только затраты на каталитическую систему делают способ экономически нерентабельным для крупносерийного производства.

Способ, описанный в WO 2004/031155, также основан на использовании гидридного источника в больших количествах (7 эквивалентов муравьиной кислоты и 2,7 эквивалентов триэтиламина). Покупные источники смеси муравьиная кислота/триэтиламин (триэтиламмонийформиат) доступны, но смесь является дорогостоящей. Значительный избыток используемой в способе муравьиной кислоты потенциально опасен, поскольку муравьиная кислота может разлагаться в присутствии катализатора, вызывая постепенное или спонтанное выделение диоксида углерода и легко воспламеняющегося газообразного водорода, а также вызывая нарастание давления в корпусе реактора. Преждевременное разложение гидридного источника также представляет собой, что реакция восстановления значительно замедляется, и полная конверсия не достигается даже при длительных временах взаимодействия, что делает взаимодействие еще менее эффективным и, в конечном счете, приводит к загрязненному продукту.

Согласно примерам WO 2004/031155, сырой продукт, полученный асимметрическим восстановлением окскарбазепина, очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Масштабная очистка методом хроматографии является медленной, дорогостоящей и, в большинстве случаев, практически нецелесообразной по причине низкой пропускной способности. Способ, описанный в WO 2004/031155, непригоден для применения в крупном масштабе, в плане эффективности, и не может рассматриваться как промышленно конкурентный в экономическом отношении способ производства.

Итак, настоящее изобретение ставит задачу разработки улучшенного способа получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, где способ полностью пригоден для промышленного серийного производства. К удивлению, оказалось, что разработанный способ обеспечивает высокие выходы оптически чистого (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида при использовании сильно сниженного количества катализатора (т.е. высокого соотношения субстрат/катализатор).

Следовательно, настоящее изобретение представляет способ получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида путем восстановления окскарбазепина в присутствии катализатора и гидридного источника, в указанном способе катализатор основан на комбинации [RuX2(L)]2, где X представляет собой хлор, бром или иод и L представляет собой ариловый или арилалифатический лиганд, и лиганда формулы (A) или формулы (B)

где R1 выбирают из группы, включающей C1-6-алкокси и C1-6-алкил, n представляет собой число от 0 до 5, и когда n представляет собой число от 2 до 5, то R1 может быть одинаковым или различным, и R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, алкарил или замещенный алкарил;

где гидридным источником являются либо NR3R4R5 и муравьиная кислота, либо [R3R4R5NH][OOCH] и, необязательно, муравьиная кислота, либо [M][OOCH]x и муравьиная кислота, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-6-алкил, M представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл и x равно 1 или 2, и где в ходе процесса pH поддерживают от 6,5 до 8.

Настоящее изобретение дает возможность получения оптически чистого (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Используемое выражение "оптически чистый" включает соединения, обладающие оптической чистотой 75-100%, предпочтительно, 92-99,5%, более предпочтительно, 96-99,5%.

Заявителями также установлено, что путем контроля pH взаимодействия теперь возможно достигать высоких выходов при выделении оптически чистого (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, используя приемлемо малые количества катализатора и реагентов гидридного источника. Количество остаточного рутения в образующемся продукте очень низкое, что делает указанный продукт приемлемым для применения в качестве промежуточного API. Теперь способ удобен для крупномасштабных работ и экономически эффективен по причине меньших затрат на катализатор и характеризуется упрощенным процессом выделения и улучшенными выходами.

Активный катализатор получают из [RuX2(L)]2 и лиганда формулы (A) или формулы (B)

где X представляет собой хлор, бром или иод, предпочтительно, хлор; L представляет собой ариловый или арилалифатический лиганд, такой как п-цимол (изопропилметилбензол), бензол, гексаметилбензол или мезитилен, и, предпочтительно, п-цимол, R1 выбирают из группы, включающей C1-6-алкокси и C1-6-алкил, и n представляет собой число от 0 до 5. Когда n представляет собой число от 2 до 5, то R1 может быть одинаковым или различным. Предпочтительно, n равно либо 0, либо 1, и R1, предпочтительно, представляет собой либо метокси-, либо метильную группу. Наиболее предпочтительно, R1 представляет собой метоксигруппу в пара-положении.

R2 представляет собой такую группу, как алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, алкарил или замещенный алкарил; где алкил может быть линейным, разветвленным, циклическим или мостиковым, и алкильные, арильные или алкарильные группы могут быть замещены алкильными, алкокси-, галогеновыми или кето- группами. Когда R2 группа представляет собой алкильную группу, целесообразно, чтобы указанная группа содержала 1-9 атомов углерода. Когда алкильная группа является замещенной на R2 группе, целесообразно, чтобы заместитель алкильной группы содержал 1-9 атомов углерода. Целесообразно, чтобы заместитель алкокси- или кето-группы содержал 1-9 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы заместитель алкоксигруппы означал метокси.

Предпочтительные R2 группы приведены ниже:

R2 предпочтительно представляет собой фенильную группу, замещенную метилом, наиболее предпочтительно, фенильную группу, замещенную метилом в пара-положении. Предпочтительные лиганды формул (A) и (B) приведены ниже:

Наиболее предпочтительными лигандами являются (S,S)-TsDAEN и (R5R)-TsDAEN. Неожиданно было установлено, что замещение фенильных колец, в частности, метокси-заместителем приводит к катализатору, обладающему большей эффективностью при асимметрическом восстановлении окскарбазепина. Следовательно, значительно меньшие количества такого катализатора требуются для получения (S)- и (R)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида из окскарбазепина по сравнению с другими лигандами.

Способы с применением катализаторов, основанных на лигандах формулы (A), приводят к получению (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида и способы с применением катализаторов, основанных на лигандах формулы (B), приводят к получению (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида.

Катализатор, предпочтительно, получают на месте, например, объединением [RuX2L]2 и лиганда формулы (A) или (B) в инертной атмосфере, в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА). На фиг.1 представлен пример каталитического цикла, который, как предполагается, имеет место (гидридным источником в данном примере является [Et3NH][OOCH]).

Целесообразно, чтобы молярное соотношение окскарбазепина и рутениевого катализатора (которое эквивалентно молярному соотношению окскарбазепина и рутения) составляло, по меньшей мере, 500:1, предпочтительно, по меньшей мере, 1000:1, более предпочтительно, по меньшей мере, 1500:1. Способ может быть успешно осуществлен при молярном соотношении окскарбазепина и рутениевого катализатора, равном 2700:1, таким образом, предусматривается, что применение способа может давать преимущество при соотношениях окскарбазепина и рутениевого катализатора не менее 2000:1, более предпочтительно, не менее 2500:1. Можно ожидать, что осуществление способа возможно при соотношениях окскарбазепина и рутениевого катализатора не менее 3000:1. Молярные соотношения ниже 500:1 нежелательны, поскольку катализатор на основе драгоценного металла обходится дорого и может приводить к неприемлемо высоким остаточным уровням рутения в выделенном продукте. Способ по изобретению, согласно которому регулируют pH реакционной смеси, обеспечивает существенно улучшенные соотношения субстрат:катализатор по сравнению с известными из уровня техники способами, где pH не регулируют, например в способе по примеру 1 согласно WO 2004/03115 используют соотношение окскарбазепин и рутения 86:1.

Гидридным источником являются либо NR3R4R5 и муравьиная кислота, либо [R3R4R5NH][OOCH] и, необязательно, муравьиная кислота, либо [M][OOCH]x и муравьиная кислота, где R3, R4 и R5 представляют собой C1-6-алкил, M представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл и x равно 1 или 2. R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, но, предпочтительно, являются все одинаковыми. C1-6-алкильные группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими. Предпочтительно, R3, R4 и R5 представляют собой этил, пропил или бутил, наиболее предпочтительно, этил. M предпочтительно представляет собой Na, Li или K, наиболее предпочтительно, Na. Когда M представляет собой щелочной метал, x равен 1, и когда M представляет собой щелочноземельный металл, x равен 2.

Реагенты [R3R4R5NH][OOCH], например [Et3NH][OOCH], являются коммерчески доступными. [Et3NH][OOCH], обычно используемый в реакциях асимметрического восстановления, синтезируют из H2, CO2 и NEt3 в присутствии рутениевого катализатора, и поэтому указанный реагент является дорогостоящим, по этой причине желательно свести к минимуму применение реагента такого типа. Когда муравьиную кислоту и NR3R4R5 смешивают в стехиометрическом количестве, устанавливается следующее кислотно-основное равновесие:

При низком pH гидридный источник существует в кислотной форме, тогда как при больших pH гидридный источник существует в форме сопряженного основания, той форме, что участвует в каталитическом цикле.

Согласно первому варианту осуществления изобретения гидридным источником являются NR3R4R5 и муравьиная кислота, предпочтительно, триэтиламин и муравьиная кислота. Указанный вариант осуществления позволяет избежать применения является дорогостоящих реагентов [R3R4R5NH][OOCH]. Целесообразно, NR3R4R5 добавлять к реакционной смеси в начале технологического процесса. Предпочтительно, добавляют менее двух эквивалентов NR3R4R5, наиболее предпочтительно, порядка одного эквивалента. Количество муравьиной кислоты, добавляемое к реакционной смеси в начале технологического процесса, может быть сведено к минимуму. Такое сведение к минимуму выгодно, поскольку муравьиная кислота в ходе процесса разлагается на монооксид углерода и водород, что потенциально опасно в случае использования больших количеств муравьиной кислоты. Целесообразно добавлять к реакционной смеси в начале процесса менее 1,5 эквивалентов муравьиной кислоты, предпочтительно, менее 1 эквивалента, наиболее предпочтительно, менее 0,2 эквивалента. Если в начале процесса добавляют менее 1 эквивалента муравьиной кислоты, в ходе взаимодействия следует добавлять дополнительное количество муравьиной кислоты, обеспечивая, в целом, около 1-3 эквивалента муравьиной кислоты.

По второму варианту осуществления изобретения гидридным источником является [R3R4R5NH][OOCH], предпочтительно, [Et3NH][OOCH], с добавлением или без добавления муравьиной кислоты. Целесообразно, [R3R4R5NH][OOCH] добавлять к реакционной смеси в начале технологического процесса. Предпочтительно, используют менее двух эквивалентов [R3R4R5NH][OOCH], желательно, порядка одного эквивалента. Целесообразно добавлять к реакционной смеси в начале процесса менее 0,5 эквивалентов муравьиной кислоты, наиболее предпочтительно, менее 0,2 эквивалента. В ходе протекания взаимодействия к реакционной смеси может быть добавлено дополнительное количество муравьиной кислоты.

Согласно третьему варианту осуществления изобретения гидридным источником являются [M][OOCH]x и муравьиная кислота. Целесообразно, [M][OOCH]x добавлять к реакционной смеси в начале технологического процесса. Предпочтительно, используют менее двух эквивалентов [M][OOCH]x, желательно, порядка одного эквивалента. Целесообразно добавлять к реакционной смеси в начале процесса менее 1,5 эквивалентов муравьиной кислоты, предпочтительно, менее 1 эквивалента, наиболее предпочтительно, менее 0,2 эквивалента. Если в начале процесса добавляют менее 1 эквивалента муравьиной кислоты, в ходе взаимодействия следует добавлять дополнительное количество муравьиной кислоты, обеспечивая, в целом, около 1-3 эквивалента муравьиной кислоты.

Способ по изобретению допускает сниженные количества реагентов гидридного источника по сравнению с известными из уровня техники способами, например в способе WO 2004/03115, где pH не регулируют, используют семь эквивалентов муравьиной кислоты и 2,7 эквивалента триэтиламина. В частности, способ по настоящему изобретению сводит к минимуму опасность, связанную с добавлением больших количеств муравьиной кислоты к реакционной смеси в начале взаимодействия.

pH реакционной смеси поддерживают в ходе взаимодействия в пределах от 6,5 до 8. Контроль pH имеет важное значение для обеспечения хороших конверсий и приемлемо высоких выходов продукта, предпочтительно, свыше 85%, при этом используются приемлемо низкие количества катализатора (например, соотношение субстрат:катализатор равно 500 или более). Контроль за pH можно осуществлять известными специалистам из уровня техники способами, но предпочтительный способ состоит в применении электрода Гамильтона, гелевого наполнения, как описано в примерах по настоящему изобретению.

Предпочтительный способ регулирования pH состоит в добавлении в ходе взаимодействия муравьиной кислоты управляемым способом, например титрованием. Наиболее предпочтительно, pH поддерживают в пределах от 7,0 до 7,8 контролируемым добавлением муравьиной кислоты. По первому варианту осуществления изобретения, где гидридным источником являются NR3R4R5 и муравьиная кислота, до 1,5 эквивалентов муравьиной кислоты может быть добавлено в начале технологического процесса и затем дополнительное количество муравьиной кислоты может быть добавлено, по мере необходимости, для поддержания pH. Однако, предпочтительно, не добавлять муравьиную кислоту к реакционной смеси, когда добавляется NR3R4R5, и всю муравьиную кислоту добавлять постепенно, управляемым способом, например, по каплям при титровании, поддерживая, таким образом, pH в пределах от 6,5 до 8. Предпочтительно добавлять всю муравьиную кислоту постепенно, управляемым способом, поскольку такой способ сводит к минимуму опасность, связанную с разложением муравьиной кислоты. По второму варианту осуществления изобретения, где гидридный источник включает [R3R4R5NH][OOCH], предпочтительно не добавлять муравьиную кислоту в начале процесса, но добавлять впоследствии муравьиную кислоту для поддержания pH. Муравьиную кислоту добавлять постепенно, управляемым способом, например, по каплям при титровании, поддерживая pH в пределах от 6,5 до 8. По третьему варианту осуществления изобретения, где гидридным источником являются [M][OOCH]x и муравьиная кислота, до 1,5 эквивалентов муравьиной кислоты может быть добавлено в начале технологического процесса, и затем дополнительное количество муравьиной кислоты может быть добавлено, по мере необходимости, для поддержания pH. Однако, предпочтительно, не добавлять муравьиную кислоту к реакционной смеси, когда добавляется [M][OOCH]x, и всю муравьиную кислоту добавлять постепенно, управляемым способом, например, по каплям при титровании, поддерживая, таким образом, pH в пределах от 6,5 до 8.

Растворимость окскарбазепина является весьма низкой в большинстве фармацевтически приемлемых технологических растворителях, даже при повышенных температурах. Подходящие растворители включают диметилформамид (ДМФА), этилацетат (EtOAc), ацетонитрил, изопропилацетат, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметоксиэтан и/или воду. Предпочтительно, чтобы растворитель включал, по меньшей мере, один полярный апротонный растворитель, такой как ДМФА или ацетонитрил, поскольку указанные растворители смешиваются как с органической, так и неорганической фазами. Неожиданно оказалось, что стандартные дезоксигенированные растворители марки чистый для анализа пригодны для использования в способе по настоящему изобретению. Предпочтительной системой растворителей для способа по настоящему изобретению является смесь двух или более растворителей, выбираемых из группы, включающей ДМФА, EtOAc, ацетонитрил и воду. В первом варианте осуществления изобретения, где гидридным источником являются NR3R4R5 и муравьиная кислота, подходящий растворитель включает 0-25% ДМФА, 0-25% воды и 75-95% EtOAc или 0-25% ацетонитрила, 0-25% воды и 75-95% EtOAc, предпочтительно, 0-20% ДМФА, 5-20% воды и 80-90% EtOAc. Наиболее предпочтительным растворителем является смесь 10% ДМФА, 10% воды и 80% EtOAc. По второму варианту осуществления изобретения, где гидридным источником является [R3R4R5NH][OOCH], с добавлением или без добавления муравьиной кислоты, подходящий растворитель включает 5-25% ДМФА и 75-95% EtOAc, 5-25% ацетонитрила и 75-95% EtOAc, 5-25% ДМФА и 75-95% воды или 5-25% ацетонитрила и 75-95% воды. Согласно третьему варианту осуществления изобретения, где гидридным источником являются [M][OOCH]x и муравьиная кислота, подходящий растворитель включает 0-25% ДМФА, 0-25% воды и 75-95% EtOAc или 0-25% ацетонитрила, 0-25% воды и 75-95% EtOAc, предпочтительно, 0-20% ДМФА, 5-20% воды и 80-90% EtOAc.

В заслуживающем особого внимания варианте осуществления способа восстановление происходит в присутствии катализатора межфазного переноса. Подходящие катализаторы межфазного переноса включают галоидные соли четвертичного алкиламмония, такие как, например, Bu4NBr. Целесообразно, чтобы соотношение катализатора межфазного переноса и катализатора составляло от 0,01 до 0,5, предпочтительно, около 0,1.

Взаимодействие может быть проведено при различных температурах и давлениях. Целесообразно осуществлять взаимодействие при атмосферном давлении и температуре кипения предпочтительной системы растворителей. Наружная температура 100-120°C, более предпочтительно, 105-110°C, подходит для большинства предпочтительных систем растворителей.

Реакционное время зависит от основных факторов, таких как соотношение окскарбазепина и катализатора. Предпочтительно, взаимодействие должно быть завершено менее чем за 36 часов, более предпочтительно, менее чем за 24 часа, и высокие выходы достигаются, с применением способа по настоящему изобретению, за реакционное время менее чем 24 часа, при соотношениях окскарбазепина и катализатора даже больших, чем 2000:1.

В первом варианте осуществления изобретения, где гидридным источником являются NR3R4R5 и муравьиная кислота, продукт может самопроизвольно осаждаться из реакционной смеси при охлаждении ниже температуры кипения указанной смеси. Перед фильтрованием к реакционной смеси добавляют подходящий растворитель, предпочтительно метилтретбутиловый эфир (MTBE). По второму варианту осуществления изобретения, где гидридным источником является [R3R4R5NH][OOCH], с добавлением или без добавления муравьиной кислоты, продукт может быть выделен осаждением сырого продукта из подходящей смеси растворителей, предпочтительно, либо из смеси метанол/вода, либо из смеси метанол/MTBE, при 0-5°C. Технология обработки чрезвычайно простая по сравнению с известными из уровня техники способами, такими как описаны в WO 2004/031155, где технология обработки требует нейтрализации избытка муравьиной кислоты, экстракции, сушки, выпаривания растворителя и флэш хроматографии. Указанные процедуры неприемлемы для крупномасштабного производства. По данному изобретению, простая технология обработки приводит к низкому содержанию остаточного рутения в выделенном продукте, в соответствии с предполагаемым использованием указанного продукта в качестве конечного промежуточного продукта для получении APIs.

По альтернативному варианту осуществления, (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть осажден путем удалении реакционного растворителя при добавлении воды в целях поддержания реакционного объема, по существу, на постоянном уровне. Реакционный растворитель, которым предпочтительно является этилацетат, может быть удален путем перегонки. Температура перегонки, предпочтительно, составляет, по меньшей мере, 60°C. Как правило, масса воды, заменяющей реакционный растворитель, может быть в пределах 80-120%, более предпочтительно, 90-110% от массы удаленного растворителя. По данному варианту осуществления, осажденный (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть впоследствии выделен фильтрованием и дополнительно очищен, предпочтительно, путем ресуспендирования в растворителе, которым, предпочтительно, является этилацетат, и повторного фильтрования.

Другое преимущество настоящего изобретения состоит в возможности протекания взаимодействия при высокой концентрации субстрата, например, 0,5-1,5 M, так что объемная производительность реакции очень хорошая. Это в особенности важно, когда касается крупномасштабного производства.

(S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид, полученный по способу настоящего изобретения, может быть использован в качестве API и формулирован в конечную фармацевтическую продукцию, либо может быть преобразован, путем дополнительного химического превращения, в другой API, например (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть получен этерификацией (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида. Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (C) или (D)

где R6 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, алкокси, арил или пиридил; включающего первую стадию, представляющую собой способ получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида по изобретению, и вторую стадию, где (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид ацилируют. Соединения, полученные указанным способом, могут быть оптически чистыми, где понятие оптически чистые представляет собой соединения, обладающие оптической чистотой 75-100%, предпочтительно от 92-99,5%, более предпочтительно, от 96-99,5%.

R6 может означать линейный или разветвленный C1-18-алкил, который может быть замещен галогеном (F, Cl, Br или I). R6 может также означать циклоалкил (циклическую C3-C6-насыщенную группу) или арил (незамещенный фенил или фенил, замещенный алкокси, галогеном или нитрогруппой). Предпочтительно, R6 представляет собой CH3. Соединения формул (C) и (D) дополнительно описаны в США 5,753,646. Подходящие способы ацилирования описаны в США 5,753,646 и WO 02/092572, например (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид может быть подвергнут взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в дихлорметане, что дает (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид. Соответствующие стереоизомеры следующих дополнительных соединений также могут быть получены преобразованием (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида с применением подходящих способов, как описано в США 5,753,646:

(1) 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(2) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(3) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(4) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(5) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(6) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(7) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(8) 10-(4-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(9) 10-(3-хлорбензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(10) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(11) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(12) 10-бутирилокси-10,1-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(13) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(14) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(15) 10-[(2-этил)гексаноил]-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(16) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(17) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(18) 10-циклогексаноил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(19) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(20) 10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/-азепин-5-карбоксамид

(21) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(22) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(23) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(24) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(25) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(26) 10-хлорацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(27) 10-бромацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(28) 10-формилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(29) 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

(30) 10-(2-хлорпропионилокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид

Далее изобретение раскрыто с помощью примеров, которые не рассматриваются как ограничивающие.

Пример 1: Асимметрическое восстановление окскарбазепина с использованием NEt 3 и pH-контролируемого добавления HCOOH

В 5-горлую, круглодонную колбу на 2 л загружают окскарбазепин (635 ммоль, 169 г), колбу снабжают двумя водяными обратными конденсаторами, подключенных к линии Шленка (два обратных конденсатора используют для обеспечения двух путей выхода для газообразных CO2 и H2, выделяющихся при взаимодействии), бюреткой для титрования и электродом Гамильтона, гелевого наполнения, входящим без зазора в навинчивающуюся пробку GL25 с выемкой, снабженную уплотнительным кольцом из PTFE/силикон. К исходному материалу, в токе N2, добавляют с помощью мерного цилиндра EtOAc (480 мл, недегазированный, чистый для ВЭЖХ), H2O (48 мл, недегазированная, чистая для ВЭЖХ) и Et3N (1,1 экв., 699 ммоль, 97,5 мл, недегазированный, Fluka, 99,9% чистота). Впрыскивают катализатор (полученный отдельно, на месте, в трубке Шленка на 50 мл, в токе N2, путем перемешивания [RuCl2(п-цимол)]2 (0,1588 ммоль, 97,2 мг) и (S,S)-TsDAEN (2,2 экв. в расчете на металлический димерный предшественник, 0,3493 ммоль, 159 мг) в ДМФА (13 мл, дегазированный, безводный), при комнатной температуре, в течение 10-15 мин). Трубку Шленка споласкивают небольшими порциями оставшегося ДМФА (5×7 мл), которые впрыскивают в реакционную смесь. Комбинация растворителей на данный момент: 10% ДМФА-10% H2O-80% EtOAc (б./б./б.); и концентрация субстрата перед титрованием равна 1,1 M. Круглодонную колбу помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 105°C, и реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником (Tмасляной бани=105°C, внутренняя T=72-77°C). Когда реакционная смесь начинает стекать по дефлегматору, pH реакционной смеси составляет около 8,8. С этого момента начинают титрование/медленное добавление 12,5 M раствора HCOOH в смеси 20% ДМФА/EtOAc. pH медленно доводят до 7,4 и затем поддерживают постоянным на указанной величине в течение 12 час путем медленного добавления раствора HCOOH. Конверсия по ВЭЖХ спустя 15 час равна 99%. Дальнейшее перемешивание до 20 час приводит к образованию белого осадка, и оставшийся 1% окскарбазепина не расходуется. В целом на реакцию расходуется приблизительно 3,7 экв. HCOOH в расчете на исходный материал. Суммарная концентрация субстрат/продукт в конце взаимодействия равна 0,86 M. Спустя 20 час нагревание прекращают и реакционную смесь перемешивают и оставляют медленно охлаждаться. Когда температура масляной бани достигает примерно 80°C, к реакционной смеси добавляют 500 мл MTBE и оставляют охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°C около 30 мин, фильтруют и осадок повторно промывают охлажденными порциями MTBE до тех пор, пока фильтрат не обесцветится. Полученный белый осадок сушат на воздухе, затем при высоком вакууме, что дает белый порошок: 95% выход изолированного продукта (152 г). ВЭЖХ: продукт 99,6%, 97,8% e.e., окскарбазепин 0,4%.

В связи с тем, что в указанных реакционных условиях (10% ДМФА-10% H2O-80% EtOAc (об./об./об.); 1,1 экв. Et3N и HCOOH) продукт выкристаллизовывается при температуре кипения флегмы, растворитель во время обработки не выпаривают. Очень низкая растворимость продукта в MTBE допускает не только дальнейшее осаждение исходного материала, но также способствует очистке/удалению остаточного рутения, ДМФА и реагентов путем промывки фильтрата в больших количествах, без потери в выходе изолированного продукта. Уровень рутения в продукте составляет в пределах 5-50 ч./млн.

Пример 2: Асимметрическое восстановление окскарбазепина с использованием [Et 3 NH][OOCH] и pH-контролируемого добавления HCOOH

В 4-горлую, круглодонную колбу на 500 мл загружают окскарбазепин (159 ммоль, 40 г), колбу снабжают водяным обратным конденсатором, подключенным к линии Шленка, бюреткой для титрования и электродом Гамильтона, гелевого наполнения, входящим без зазора в навинчивающуюся пробку GL25 с выемкой, снабженную уплотнительным кольцом из PTFE/силикон. Колбу продувают N2 около 30 мин. К исходному материалу, в токе N2, добавляют с помощью шприца EtOAc (78 мл, дегазированный, безводный), [Et3NH][OOCH] промышленно выпускаемый Fluka (1,07 экв., 170 ммоль, 25 мл, недегазированный, Fluka). Впрыскивают катализатор (полученный отдельно, на месте, в трубке Шленка на 20 мл, путем перемешивания [RuCl2(п-цимол)]2 (0,0265 ммоль, 16,2 мг и (S,S)-TsDAEN (2,2 экв. в расчете на металлический димерный предшественник, 0,0582 ммоль, 25 мг) в ДМФА (5 мл, дегазированный, безводный), при комнатной температуре, в течение 10-15 мин). Трубку Шленка споласкивают небольшими порциями оставшегося ДМФА (5×3 мл), которые впрыскивают в реакционную смесь. Комбинация растворителей на данный момент: 20% ДМФА-80% EtOAc (об./об.); и концентрация окскарбазепина перед титрованием равна 1,3 M. Круглодонную колбу помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 105°C, и реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником (Tмасляной бани=105°C). Когда реакционная смесь начинает стекать по дефлегматору, pH реакционной смеси составляет около 6,8. Реакционная смесь медленно приобретает багровый оттенок, и pH начинает повышаться по мере расходования HCOOH из триэтиламмонийформиата. Когда pH достигает 7,4-7,45, начинают титрование/медленное добавление 12,5 M раствора HCOOH в смеси 20% ДМФА/EtOAc. pH поддерживают на уровне pH=7,4 в течение 12 час путем медленного добавления раствора HCOOH. Спустя 17 час реакционная смесь становится ярко-пурпуровой, при некотором разложении катализатора, обнаруживаемого на стенках колбы. Конверсия по ВЭЖХ спустя 17 час равна 98%. К этому моменту pH раствора равняется 7,8, и добавление дополнительного количества раствора HCOOH продолжают при 7,7. Дальнейшее перемешивание до 23 час приводит к 99% конверсии. На реакцию расходуется приблизительно 4,7 экв. HCOOH в расчете на исходный материал. Спустя 23 час нагревание прекращают и реакционную смесь перемешивают и оставляют медленно охлаждаться. Реакционную смесь концентрируют, добавляют 100 мл MTBE и растворитель вновь удаляют. Добавляют 15 мл MeOH и белую пастообразную массу нагревают до температуры кипения с обратным холодильником около 5 мин и затем медленно добавляют 250 мл MTBE к указанной, стекающей по дефлегматору, смеси. Образующуюся смесь перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до RT, затем до 0-5°C, и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют охлажденной и промывают охлажденными порциями MTBE до обесцвечивания фильтрата (8×50 мл). Полученный белый осадок сушат на воздухе, затем при высоком вакууме, что дает белый порошок: 94% выход изолированного продукта (37,9 г). ВЭЖХ: продукт 99,5%, 97,8% e.e., окскарбазепин 0,5%. Уровень рутения в продукте составляет в пределах 5-50 ч./млн.

Сопоставление 1a: Асимметрическое восстановление с контролем и без контроля pH (гидридным источником являются NEt 3 и HCOOH)

Взаимодействия осуществляют, используя способ, аналогичный способу примера 1. Соотношение субстрат/катализатор равно 2000 и растворителем является смесь 20% H2O/EtOAc. Лигандом служит (S,S)-Ts-DAEN. В примере 3 1 экв. NEt3 и 1 экв. HCOOH добавляют к реакционной смеси в начале взаимодействия. Дополнительное количество HCOOH добавляют в ходе взаимодействия, поддерживая pH равным 7,4. В примере сравнения 1 4,4 экв. NEt3 и 4 экв. HCOOH предварительно смешивают в H2O и добавляют к реакционной смеси в EtOAc в начале взаимодействия. В таблице 1 представлены результаты примера 3 и примера сравнения 1:

Таблица 1
Гидридный источник Время (ч) Спирт (%) e.e. (%)
Пример 3 1 экв. NEt3 и 1 экв. HCOOH добавляют в начале взаимодействия. Дополнительно 1,7 экв. HCOOH добавляют в ходе взаимодействия, поддерживая pH 7,4. 2 22 98,8
4 33 98,7
6 46 98,8
8 57 98,5
26 82 98,3
33 82 98,3
Пример сравнения 1 Смесь 4,4 экв. NEt3 и 4 экв. HCOOH в смеси H2O/EtOAc добавляют в начале взаимодействия. 21 31 96,8

Выход pH-контролируемой реакции (пример 3) намного больше, чем выход реакции с неконтролируемым pH (пример сравнения 1), несмотря на тот факт, что используют большие количества реагентов гидридного источника.

Сопоставление 1b: Асимметрическое восстановление с контролем и без контроля pH (гидридным источником являются [Et 3 NH][OOCH] и HCOOH)

Взаимодействия осуществляют, используя способ, аналогичный способу примера 2. Соотношение субстрат/катализатор равно 1000 и растворителем является смесь 10% ДМФА/EtOAc. Лигандом служит Ts-DPEN вместо Ts-DAEN. Используют 20 г окскарбазепина вместо 40 г. [Et3NH][OOCH] добавляют к реакционной смеси в начале взаимодействия, без дополнительного добавления HCOOH. В таблице 2 представлены результаты двух примеров сравнения с использованием различных количеств [Et3NH][OOCH]:

Таблица 2
[Et3NH][OOCH] (экв.) Время (ч) pH Конверсия
(%)
Энантиомерный избыток (%)
Пример сравнения 2 5 0 6,95 0 -
22 8,6 100 97,7
Пример сравнения 3 2 0 6,7 - -
0,15 6,8 - -
0,5 7,55 - -
1,5 8,25 - -
2 8,86 - -
3 8,85 - -
5 8,65 - -
6 8,6 - -
19 8,22 47 98,5

5 эквивалентов дорогостоящего реагента [Et3NH][OOCH] обеспечивают 100% конверсию после 22 часов, тогда как при использовании лишь 2 эквивалентов реагента достигается конверсия менее 50%. pH реакционной смеси возрастает в ходе взаимодействия.

Взаимодействие повторяют в масштабе 10 г, используя соотношение субстрат/катализатор, равное 1500:1, и растворитель 20% ДМФА/EtOAc. В примерах сравнения 4 и 5 используют 5 эквивалентов [Et3NH][OOCH] и без добавления дополнительного количества HCOOH. В примере 4 используют только один эквивалент [Et3NH][OOCH], но добавляют дополнительно HCOOH в ходе взаимодействия, поддерживая pH равным 7,4. В таблице 3 представлены результаты примеров сравнения 4 и 5 и примера 4:

Таблица 3
Лиганд Гидридный источник Время (ч) Конверсия (%) Энантиомерный избыток (%)
Пример сравнения 4 (S,S)-TsDPEN 5 экв. [Et3NH][OOCH] 25 98 97
Пример сравнения 5 (S,S)-TsDAEN 5 экв. [Et3NH][OOCH] 20 97 96,9
Пример 4 (S,S)-TsDAEN 1 экв. [Et3NH][OOCH] плюс HCOOH для поддержания pH 7,4 7 99 97,8

Сопоставление примеров сравнения 4 и 5 и примера 4 показывает, что, контролируя pH путем добавления HCOOH, можно использовать значительно меньшее количество дорогостоящего реагента [Et3NH][OOCH], при этом взаимодействие достигает почти полной конверсии за 7 часов, вместо 20-25 часов.

Сопоставление 2: Асимметрическое восстановление с использованием различных лигандов

Активность катализаторов, включающих лиганды (S,S)-TsDAEN и (S,S)-TsDPEN, сравнивают при масштабе 20-40 г. Катализаторы получают на месте путем перемешивания [RuCl2(п-цимол)]2 и либо (S,S)-TsDAEN, либо (S,S)-TsDPEN, в течение 5-10 минут в ДМФА, перед добавлением окскарбазепина и 1,07 эквивалентов [Et3NH][OOCH]. 12,5 M раствор HCOOH в смеси 20% ДМФА/EtOAc медленно впрыскивают при pH=7,4. Соотношение окскарбазепина и катализатора равно 3000:1. В таблице 4 представлены результаты примеров 5 и 6 (применение (S,S)-TsDAEN) и примера 7 (применение (S,S)-TsDPEN):

Таблица 4
Масштаб (г) Лиганд Время (ч) Конверсия (%) Энантиомерный избыток (%)
Пример 5 40 (S,S)-TsDAEN 23 99 98,1
Пример 6 25 (S,S)-TsDAEN 4 55 98,2
6 69 98,3
8 77 98
26 97 97,9
Пример 7 20 (S,S)-TsDPEN 5 47 98,4
6 54 98,2
7 64 98,3
8 77 98
23 83 98
26 85 97,8
30 86 97,8

Примеры с (S,S)-TsDAEN демонстрируют значительно большую конверсию, чем пример с (S,S)-TsDPEN, и дают близкую энантиоселективность.

Сопоставление 3: Асимметрическое восстановление окскарбазепина с использованием катализатора межфазного переноса

В таблице 5 представлены результаты трех реакций асимметрического восстановления, где в дополнение к рутениевому катализатору используют катализатор межфазного переноса. Для каждого взаимодействия катализатор получают на месте путем добавления [RuCl2(п-цимол)]2 и лиганда к EtOAc и перемешивания. (NB (R,R)-TsDTEN имеет ту же структуру, что и (R,R)-TsDPEN, за тем исключением, что фенильные группы заменены на толильные группы). Катализатор межфазного переноса присутствует в количестве 0,1 эквивалента от Bu4NBr. Гидридный источник представлен 2 эквивалентами [Et3NH][OOCH], и в ходе взаимодействия к реакционной смеси медленно добавляют дополнительное количество муравьиной кислоты. Соотношение окскарбазепина и катализатора равно 2000:1, и наружная температура реакции равна 110°C. Конверсия в примере 9, где лигандом является (R,R)-TsDAEN, значительно больше, чем конверсия в примерах 8 и 10, где лигандами служат (S,S)-TsDPEN и (R,R)-DTEN.

Таблица 5
Лиганд Время (ч) Конверсия (%) Энантиомерный избыток (%)
Пример 8 (S,S)-TsDPEN 6 58 98 (S)
Пример 9 (R,R)-TsDAEN 6 70 98,2 (R)
Пример 10 (R,R)-TsDTEN 6 60 97,8(R)

Пример 3: Ацетилирование (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида

(S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (500 г), полученный асимметрическим гидрированием с переносом, как описано выше, и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (4 г) суспендируют в дихлорметане (5,07 л). К суспензии добавляют пиридин (210 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляют по каплям уксусный ангидрид (240 мл). Полученный желтовато-коричневый раствор перемешивают в течение 2 часов и затем охлаждают до 30°C.

После чего реакционную смесь гасят добавлением серной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин слои разделяют. Органический слой промывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем водой. Приблизительно половину дихлорметана затем удаляют путем выпаривания, и изопропанол (5 л) добавляют к смеси, которую потом оставляют стоять в течение ночи. Упаривают дополнительное количество растворителя (приблизительно, 1,5 л) и полученную суспензию охлаждают примерно до 3°C. Спустя 3 часа твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают охлажденным изопропанолом и затем сушат в вакууме в течение ночи. Высушенное твердое вещество суспендируют в изопропаноле (6,5 л) и образовавшуюся белую суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Сразу после образования раствора нагревание прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение ~ 1 час при 1-5°C. Твердые вещества отделяют фильтрованием, промывают охлажденным изопропанолом и сушат в вакууме, получая 524,2 г белого твердого вещества, выход 90%, химическая чистота 99,96%, (R)-изомер - ниже предела обнаружения.

Обнаружено, что остаточное содержание рутения составляет менее 2 ч./млн. Согласно нормативному руководству, пероральный концентрационный предел равен 5 ч./млн.

Пример 4: Асимметрическое восстановление окскарбазепин с использованием большего соотношения окскарбазепин:катализатор

Указанное восстановление, описанное в примере 1, осуществляют на окскарбазепине (357 ммоль, 90 г), используя [RuCl2(п-цимол)]2 (0,066 ммоль, 40,4 мг) и (S,S)-TsDAEN (0,145 ммоль, 61,9 мг) и четырехкратное количество воды. Взаимодействие завершается за 27 часов.

Этилацетат отгоняют из опытной партии, поддерживая исходный объем партии добавлением воды (по каплям). Во время перегонки температуру поддерживают выше 60°C. После отгонки приблизительно 1/3, продукт начинает осаждаться.

Смесь охлаждают до 5°C, выдерживают при указанной температуре в течение одного часа и затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают водой. Затем влажный осадок с фильтра ресуспендируют в этилацетате (350 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 0,5 часа. После чего охлаждают до 5°C и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. Затем смесь фильтруют и извлекают твердые вещества с помощью этилацетата (120 мл). Сушка при высоком вакууме дает не совсем белый порошок: выход изолированного продукта 88% (79,8 г): ВЭЖХ: продукт 99,8%, 98,4% e.e., окскарбазепин 0,09%.

Следует понимать, что раскрытое выше изобретение может быть видоизменено.

1. Способ получения соединения, выбранного из (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, путем восстановления окскарбазепина в присутствии катализатора и гидридного источника, где катализатор основан на комбинации [RuX2(L)]2, где Х представляет собой хлор, бром или йод, и L представляет собой ариловый или арилалифатический лиганд, и лиганда формулы (А) или формулы (В):

где R1 выбирают из группы, включающей С1-6-алкокси и С1-6-алкил, n представляет собой число от 0 до 5, и когда n представляет собой число от 2 до 5, то R1 может быть одинаковым или различным, и R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, алкарил или замещенный алкарил;
где гидридный источник выбирают из группы, в которую входят NR3R4R5 и муравьиная кислота, либо [R3R4R5NH][OOCH] и, необязательно, муравьиная кислота, либо [М][ООСН]х и муравьиная кислота, где R3, R4 и R5 представляют собой С1-6-алкил, М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл и х равно 1 или 2,
где в ходе процесса рН поддерживают от 6,5 до 8,
в котором восстановление происходит в растворителе, и где растворитель включает, по меньшей мере, один полярный апротонный растворитель.

2. Способ по п.1, в котором Х представляет собой хлор.

3. Способ по п.1 или 2, где L представляет собой п-цимол.

4. Способ по п.1 или 2, в котором n равно 1, и R1 представляет собой метоксигруппу или метильную группу.

5. Способ по п.4, в котором n равно 1, и R1 представляет собой метоксигруппу или метильную группу в пара-положении.

6. Способ по любому из пп.1 и 2, в котором лигандом формулы (А) или формулы (В) является (S,S)-N-(4-толуолсульфонил)ди(метоксифенил)этилендиамин, ((S,S)-TsDAEN) или (R,R)-N-(4-толуолсульфонил)ди(метоксифенил)этилендиамин, ((R,R)-TsDAEN).

7. Способ по любому из пп.1, 2 и 5, в котором молярное соотношение окскарбазепина и рутениевого катализатора равно, по меньшей мере, 500:1.

8. Способ по п.7, в котором молярное соотношение окскарбазепина и рутениевого катализатора равно, по меньшей мере, 1500:1.

9. Способ по п.7, в котором молярное соотношение окскарбазепина и рутениевого катализатора равно, по меньшей мере, 2500:1.

10. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8 и 9, в котором гидридным источником являются NR3R4R5 и муравьиная кислота.

11. Способ по п.10, в котором менее двух эквивалентов NR3R4R5 и менее 1 эквивалента муравьиной кислоты добавляют к реакционной смеси в начале процесса.

12. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9 и 11, в котором гидридным источником являются [R3R4R5NH][OOCH] и, необязательно, муравьиная кислота.

13. Способ по п.10, в котором менее двух эквивалентов [R3R4R5H][ООСН] и менее 0,5 эквивалентов муравьиной кислоты добавляют к реакционной смеси в начале процесса.

14. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8 и 9, в котором гидридным источником являются [М][ООСН]х и муравьиная кислота.

15. Способ по п.14, в котором менее двух эквивалентов [М][ООСН]х и менее 1 эквивалента муравьиной кислоты добавляют к реакционной смеси в начале процесса.

16. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13 и 15, в котором R3, R4 и R5 представляют собой этил, пропил или бутил.

17. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13 и 15, в котором рН поддерживают в пределах от 6,5 до 8 путем добавления, управляемым способом, в ходе взаимодействия муравьиной кислоты.

18. Способ по п.17, в котором рН поддерживают в пределах от 7,0 до 7,8 путем добавления, управляемым способом, в ходе взаимодействия муравьиной кислоты.

19. Способ по п.1, в котором растворитель включает диметилформамид или ацетонитрил.

20. Способ по п.1, в котором восстановление происходит в растворителе, включающем 0-25% ДМФА, 0-25% воды и 75-95% EtOAc или 0-25% ацетонитрила, 0-25% воды и 75-95% EtOAc.

21. Способ по п.1, в котором восстановление происходит в растворителе, включающем 5-25% ДМФА и 75-95% EtOAc, 5-25% ацетонитрила и 75-95% EtOAc, 5-25% ДМФА и 75-95% воды или 5-25% ацетонитрила и 75-95% воды.

22. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 18 и 19, в котором процесс осуществляют в условиях нагревания до температуры кипения с обратным холодильником.

23. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 18 и 19, в котором восстановление происходит в присутствии катализатора межфазного переноса и катализатором межфазного переноса является галоидная соль четвертичного алкиламмония.

24. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 18 и 19, в котором (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид выделяют либо добавлением метилтретбутилового эфира (МТВЕ) и фильтрованием, либо осаждением из смеси метанол/вода или смеси метанол/МТВЕ при 0-5°С.

25. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 18 и 19, в котором (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид осаждают путем удаления реакционного растворителя с добавлением воды для поддерживания реакционного объема, по существу, на постоянном уровне.

26. Способ по п.25, в котором осажденный (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-3-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид выделяют фильтрованием с последующим ресуспендированием в этилацетате и фильтрованием.

27. Способ по любому из пп.1, 2, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 18, 19 и 26, в котором (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид имеет оптическую чистоту в пределах 92-100%.

28. Способ получения соединения формулы (С) или (D)

где R6 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, алкокси, арил или пиридил;
включающий первую стадию, представляющую собой способ получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамида или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида по любому из предшествующих пунктов, и вторую стадию, где (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид или (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид ацилируют.

29. Способ получения (S)-(-)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамида, включающий первую стадию, представляющую собой способ получения (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида по любому из предшествующих пп.1-28, и вторую стадию, где (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид ацилируют.

30. Способ получения (R)-(+)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида, включающий первую стадию, представляющую собой способ получения (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида по любому из предшествующих пп.1-28, и вторую стадию, где (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-6-карбоксамид ацилируют.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу рацемизации оптически чистых или оптически обогащенных смесей (S)-(+)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и (R)-(-)-10,11-дигидро-10-гидрокси-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (соединений формул (I) и (II)).

Изобретение относится к усовершенствованным способам получения 1а,10b-дигидро-6Н-дибенз/b,f/оксирено[d]азепин-6-карбоксамида (5), 10,11-дигидро-10-гидрокси-5Н-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамида (1), соединения формулы (6).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где R это водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенный фенил или пиридильная группа; термин алкил обозначает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую 1 - 18 атомов углерода; термин галоген обозначает фтор.

Изобретение относится к способу очистки 5H-дибенз[b,f]азепина, который содержит не первом этапе выпаривание 5H-дибенз[b,f]азепина, при пониженном давлении из реакционной смеси, полученной путем каталитического дегидрирования 10, 11-дигидро-5H-диденз[b,f]азепина на первом этапе и выделение в виде твердого вещества, на втором этапе получение суспензии в ароматическом углеводороде и затем выделение чистого 5H-дибенз[b,f]азепина.

Изобретение относится к новым амидам аминокарбоновых кислот общей формулы: где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют следующие значения: R1, R2 обозначают водород, линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил; (С3-С8)-циклоалкил, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидо-группой; обозначает морфолин или пиперидин, который может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкильной группой или группу где R6 может обозначать H, NHCО2CH2CH3; R3 обозначает где R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом, сульфонамидо-группой, метансульфонамидо-группой или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атом и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидогруппой; и R8 может обозначать водород или ациламиногруппу; R4, R5 - обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (С3-C6)-циклоалкил, как циклогексил; фенил; фенилалкил, где алкильная группа может содержать 1-3 C-атома или обозначает пиперидин или морфолин "n" = 1-5; "m" = 2-4; их физиологически приемлемым солям присоединения кислот, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма.
Наверх