Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения



Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения

 


Владельцы патента RU 2440144:

СУКАМПО АГ (CH)
Р-ТЕК УЕНО, ЛТД. (JP)

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения или профилактики запора, содержащей бициклическое соединение формулы (I) и полиол и/или сложный эфир жирной кислоты и спирта, выбранного из пропиленгликоля, полиэтилденгликоля и С16 моновалентного спирта, способа стабилизации бициклического соединения формулы (I) путем смешения данного соединения с полиолом и/или сложным эфиром жирной кислоты и спирта, состава в мягкой желатиновой капсуле, оболочка которой содержит желатин и полиол, содержащего соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, и способа стабилизации соединения формулы (I) путем смешения соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем и заключения полученной жидкой смеси в мягкую желатиновую капсулу, оболочка которой содержит желатин и полиол в качестве пластификатора. Композиция обладает высокой стабильностью. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу стабилизации терапевтически эффективного бициклического соединения и составу мягкой желатиновой капсулы, содержащему бициклический простагландин.

Уровень техники

Авторы данного изобретения обнаружили, что бициклические соединения, такие как

7-[(2R,4аR,5R,7аR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота, применимы для лечения или профилактики запора, и стабильность данного соединения может быть повышена путем смешивания его с глицеридом (см. WO 2001/027099 (патент США №6583174) и WO 2002/020007 (патент США №6414016 и патент США № 6610732), содержание которых в полном объеме включено в заявку путем ссылки).

До настоящего времени информации о том, как растворитель, отличный от глицерида, влияет на стабильность бициклического соединения, не было.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является предложить способ повышения стабильности терапевтически активного бициклического простагландина. Другой задачей данного изобретения является предложить дозированную форму для перорального применения, содержащую бициклическое соединение и обладающую превосходной стабильностью при хранении.

Соответственно в настоящем изобретении предложен состав, содержащий бициклическое соединение, представленное формулой (I):

где А представляет собой группы -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;

X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;

V1 и V2 представляют собой углерод или кислород;

W1 и W2 представляют собой

или

где R4 и R5 представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, низший алкил, низший алкокси- или низший гидроксиалкил, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно гидроксильной или низшей алкокси-группой;

Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;

R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-, арильной или гетероциклической группой;

R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой; и

R3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу; и

полиол и/или сложный эфир жирной кислоты, отличный от глицерида.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ стабилизации вышеописанного бициклического соединения, включающий: растворение указанного соединения в полиоле и/или сложном эфире жирной кислоты, отличном от глицерида.

Далее, в данном изобретении предложен состав мягкой желатиновой капсулы, содержащий вышеописанное бициклическое соединение, в который входят:

оболочка мягкой желатиновой капсулы, содержащая желатин и полиол в качестве пластификатора, и

смесь, содержащая бициклическое соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, которой заполнена оболочка.

Далее, в данном изобретении предложен способ стабилизации бициклического соединения формулы (I), включающий:

диспергирование или смешивание бициклического соединения с фармацевтически приемлемым носителем с образованием жидкой смеси и заключение жидкой смеси в мягкую желатиновую капсулу, оболочка которой содержит желатин и полиол в качестве пластификатора.

Осуществление изобретения

В вышеприведенной формуле (I) термин "ненасыщенный" в определении для R1 и R2 подразумевает содержащий, по меньшей мере, одну или более двойные связи и/или тройные связи, которые изолированно, по отдельности или последовательно расположены между атомами углерода главной цепи и/или боковых цепей. В соответствии с применяемой номенклатурой, ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями представлена указанием меньшего номера из этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя периферическими положениями представлена указанием обоих этих положений.

Термин "низший или среднецепочечный алифатический углеводород" относится к линейной или разветвленной цепи углеводородной группы, имеющей 1-14 атомов углерода (для бокового заместителя предпочтительно 1-3 атомов углерода), предпочтительно 1-10, особенно предпочтительно 2-8 атомов углерода для R1, и 1-10, особенно предпочтительно 1-8 атомов углерода для R2.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтительным является фтор.

Термин "низший" подразумевает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иначе.

Термин "низший алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной цепи углеводородной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, к таким группам относятся, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин "низшая алкокси-группа" относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил соответствует определению, данному выше.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшему алкилу, соответствующему данному выше определению, замещенному, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, как например гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин "низшая алканоилокси-группа" относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, соответствующей данному выше определению, такую как ацетильная группа.

Термин "низший циклоалкил" относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, соответствующей данному выше определению, но содержащей три или более атома углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низшая циклоалкокси-группа" относится к группе низший циклоалкил-O-, где низший циклоалкил соответствует определению, данному выше.

Термин "арильная группа" может включать замещенные или незамещенные ароматические углеводородные циклы (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, нафтил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и низший галогеналкил, где галоген и низший алкил соответствуют определениям, данным выше.

Термин "арилокси-группа" относится к группе, представленной формулой АrО-, где Аr представляет собой арильную группу, согласно определению, данному выше.

Термин "гетероциклическая группа" может включать моно- - трицикло-, предпочтительно моноциклические гетероциклические группы, представляющие собой 5-14, предпочтительно 5-10-членный цикл, возможно, содержащий, не обязательно, замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 из 1 или 2 типов гетероатомов, выбранных из группы, в которую входят азот, кислород и сера. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино-группу, пиперазинил, морфолиновую группу, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителей в данном случае включают галоген и галоген-замещенную низшую алкильную группу, где галоген и низшая алкильная группа соответствуют данным выше описаниям.

Термин "гетероциклоокси-группа" означает группу, представленную формулой НсО-, где Нc представляет собой гетероциклическую группу, соответствующую данному выше описанию.

Термин "функциональное производное" А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает обычно используемые нетоксичные соли, например соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (такую как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такую как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиленамино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и подобные. Данные соли могут быть получены общепринятым способом, например из соответствующей кислоты и основания или по реакции обмена между солями.

Примеры простых эфиров включают простые эфиры алкилов, например простые эфиры низших алкилов, такие как метиловый простой эфир, этиловый простой эфир, пропиловый простой эфир, изопропиловый простой эфир, бутиловый простой эфир, изобутиловый простой эфир, втор-бутиловый простой эфир, трет-бутиловый простой эфир, пентиловый простой эфир и 1-циклопропиловый простой эфир; простые эфиры средних и высших алкилов, такие как октиловый простой эфир, диэтилгексиловый простой эфир, лауриловый простой эфир и цетиловый простой эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие как олеиловый простой эфир и линолениловый простой эфир; простые эфиры низших алкенилов, такие как виниловый простой эфир, аллиловый простой эфир; простые эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый простой эфир и пропиниловый простой эфир; простые эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый простой эфир и гидроксиизопропиловый простой эфир; простые эфиры низших алкоксиалкилов, такие как метоксиметиловый простой эфир и 1-метоксиэтиловый простой эфир; простые эфиры арилов, возможно, замещенных, такие как фениловый простой эфир, тозиловый простой эфир, трет-бутилфениловый простой эфир, салициловый простой эфир, 3,4-диметксифениловый простой эфир и бензамидофениловый простой эфир; и простые эфиры низших арилалкилов, такие как бензиловый простой эфир, тритиловый простой эфир и бензгидриловый простой эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например сложные эфиры низших алкилов, такие как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, втор-бутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир и 1-циклопропилэтиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкенилов, такие как виниловый сложный эфир и аллиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый сложный эфир и пропиниловый сложный эфир; сложные эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый сложный эфир; сложные эфиры низших алкоксиалкилов, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; сложные эфиры арилов, возможно, замещенных, такие как, например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, трет-бутилфениловый сложный эфир, салициловый сложный эфир, 3,4-диметоксифениловый сложный эфир и бензиламидофениловый сложный эфир; и сложные эфиры низших арилалкилов, такие как бензиловый сложный эфир, тритиловый сложный эфир и бензгидриловый сложный эфир.

Примерами амидов являются сложные эфиры низших моно- или диалкиламидов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительно А представляет собой -СООН, -СН2ОН или их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, простой эфир или амид.

Предпочтительно комбинация X1 и Х2 такова, что, по меньшей мере, один из X1 и Х2 представляет собой галоген, более предпочтительно оба они представляют собой галоген, особенно предпочтительно фтор.

Предпочтительно W1 представляет собой =O, или один из R4 и R5 представляет собой водород, а второй представляет собой гидроксильную группу.

Предпочтительно для W2 оба R4 и R5 представляют собой водород.

Предпочтительно Z представляет собой кислород.

Предпочтительно R1 представляет собой незамещенный насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток. Предпочтительно он может иметь 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 2-8 атомов углерода.

Примеры R1 включают, например, следующие группы:

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-O-СН2-,

-СН2-С≡C-СН2-O-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,

-СН2-С≡C-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, и

-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН2)-СН2-.

Предпочтительно R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный среднецепочечный алифатический углеводородный остаток. Предпочтительно он может иметь 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Предпочтительно R3 представляет собой водород.

Бициклические соединения согласно настоящему изобретению охватывают не только соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), но также их оптические изомеры, стереоизомеры и таутомеры.

Известно, что бициклическое соединение, соответствующее нижеприведенной формуле (таутомер II), может находиться в равновесии с его таутомером 13,14-дигидро-15-кето-простагландином (таутомер I) (патенты США №№5166174, 5225439, 5284858, 5380709, 5428062 и 5886034, содержание которых в полном объеме включено в заявку путем ссылки).

Полагают, что атом(ы) галогена в X1 и/или Х2 способствует образованию бициклического кольца, такого как соединения 1 и 2, приведенные ниже. Дополнительно, в отсутствие воды таутомерные соединения, такие как приведенные выше, существуют преимущественно в форме бициклического соединения. Предполагается, что в водной среде имеет место образование водородных связей между молекулами воды и, например, кето-группой углеводородной цепи, что затрудняет образование бициклического кольца. Бициклические/моноциклические структуры, например, могут присутствовать в соотношении 6:1 в D2O, 10:1 в CD3OD-D2O и 96:4 в CDCl3. Соответственно предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой состав, в котором бициклическая форма присутствует в соотношении бициклическая форма/моноциклическая форма, по меньшей мере, 50:50, предпочтительно 90:10, или даже более, вплоть до практически полностью бициклического соединения; в настоящем изобретении предложено на 100% бициклическое соединение.

Предпочтительный вариант соединения, предложенного в настоящем изобретении, включает соединение 1 и соединение 2, представленные ниже:

Соединение 1

7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота

Соединение 2

7-{(4аR,5R,7аR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота

Соединения по настоящему изобретению обладают определенной фармакологической активностью, например применимы для лечения запора. См. WO 2001/027099 (патент США №6583174) и WO 2002/020007 (патенты США №№6414016 и 6610732).

Некоторые из бициклических соединений, используемых в настоящем изобретении, могут быть получены способом, раскрытым в WO 2001/027099 (патент США №6583174), WO 2002/020007 (патенты США №№6414016 и 6610732), патентах США №№5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485, содержание которых включено в полном объеме в заявку путем ссылки.

Фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, содержит бициклическое соединение формулы (I) и полиол и/или сложный эфир жирной кислоты, отличный от глицерида.

Полиол, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, предпочтительно используются спирты, содержащие две или три гидроксильные группы, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Сложный эфир жирной кислоты, отличный от глицерида, используемый в настоящем изобретении, представляет собой сложный эфир жирной кислоты и спирта, отличного от глицерина. В качестве жирной кислоты, входящей в состав сложного эфира жирной кислоты, предпочтительна жирная кислота со средней или высшей углеводородной цепью, содержащей, по меньшей мере, 6 атомов углерода, предпочтительно 6-24 атомов углерода, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14), пальмитиновая кислота (С16), пальмитолеиновая кислота (С16), стеариновая кислота (С18), олеиновая кислота (С18), линолевая кислота (С18), линоленовая кислота (С18), рицинолевая кислота (С18) и арахиновая кислота (С20). Предпочтительные спирты, входящие в состав сложного эфира жирной кислоты, могут включать одновалентные C16-спирты и полиолы, такие как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Предпочтительные сложные эфиры жирной кислоты могут включать сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, которая может иметь разветвленную цепь. Сложный эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты и одновалентного спирта, также предпочтительно используется в настоящем изобретении. Сложный эфир жирной кислоты может предпочтительно представлять собой сложный эфир жирной С820-кислоты и одновалентного С23-спирта, такой как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат.

Фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, может быть получена путем растворения или диспергирования вышеописанного бициклического соединения в вышеописанном полиоле и/или сложном эфире жирной кислоты, отличном от глицерида. В том случае, когда трудно растворить бициклическое соединение непосредственно в полиоле и/или сложном эфире жирной кислоты, отличном от глицерида, каждый из них может быть растворен в растворителе, в котором оба они растворимы, и затем растворы могут быть смешаны. В этом варианте этот растворитель может быть удален под вакуумом.

Количество полиола и/или отличного от глицерида сложного эфира жирной кислоты в композиции, относительно количества бициклического соединения, не ограничено до тех пор, пока входящее в состав бициклическое соединение является стабильным. В общем, количество полиола и/или отличного от глицерида сложного эфира жирной кислоты на одну часть бициклического соединения может составлять 1-5000000, предпочтительно 5-1000000, более предпочтительно 10-500000 массовых частей.

В предпочтительном варианте реализации композиция, предложенная в настоящем изобретении, в значительной степени не содержит воды. Термин "в значительной степени не содержит воды" означает, что композиция не содержит намеренно добавленной воды. Принимается, что многие материалы содержат воду, которая поглощается из атмосферы или присутствует в виде координационного комплекса при обычном состоянии материала. Вода, поглощенная гигроскопичными материалами или присутствующая в виде гидрата, может присутствовать в композициях, предложенных в настоящем варианте реализации. Согласно предложенному варианту реализации любая вода, содержащаяся в композиции, не должна присутствовать в количествах, при которых вода оказывает вредное действие на композицию, предложенную в настоящем изобретении.

Композиция, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать физиологически приемлемые добавки, не оказывающие неблагоприятного действия на стабильность соединения формулы (I). Добавки, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, формообразующие средства, разбавители, наполнители, растворители, смазывающие вещества, адъюванты, связующие, вызывающие дезинтеграцию средства, покрытия, капсулирующие средства, мазевые основы, основу для суппозиториев, аэрозоли, эмульгаторы, диспергирующие средства, суспензии, средства для повышения вязкости, изотонические средства, буферы, болеутоляющие средства, консерванты, антиоксиданты, модификаторы, ароматизаторы, красители и функциональные средства, такие как циклодекстрин, биоразложимые полимеры. Подробные сведения о добавках можно выбрать из сведений, описанных в любой из книг общего назначения, относящихся к области фармацевтики. Композиция, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать один или более другие фармацевтически активные ингредиенты.

Фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, может быть составлена стандартным образом. Она может быть в форме, пригодной для перорального применения, в виде суппозиториев, средств для инъекций или средств местного применения, таких как капли или мази.

Согласно настоящему изобретению предложен также состав в мягкой желатиновой капсуле соединения формулы (I), где соединение формулы (I) растворено или смешано с фармацевтически приемлемым носителем и им заполнена оболочка мягкой желатиновой капсулы, содержащая желатин и полиол в качестве пластификатора.

Согласно данному варианту реализации нет никаких специальных ограничений, касающихся фармацевтически приемлемого носителя, пока он способен растворять или диспергировать бициклическое соединение формулы (I), при этом не ухудшая существенным образом стабильности соединения. С точки зрения производства состава в мягких желатиновых капсулах, предпочтителен растворитель, являющийся жидким при комнатной температуре. Оболочка капсулы может быть заполнена раствором, дисперсией или смесью бициклического соединения с растворителем.

Примеры фармацевтически приемлемых носителей могут включать сложные эфиры жирной кислоты, т.е. сложные эфиры жирной кислоты и спирта, и полиолы.

Предпочтительной жирной кислотой, образующей сложный эфир, является среднецепочечная или высшая жирная кислота, содержащая, по меньшей мере, 6, предпочтительно 6-24 атомов углерода, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14), пальмитиновая кислота (С16), пальмитолеиновая кислота (С16), стеариновая кислота (С18), олеиновая кислота (С18), линолевая кислота (С18), линоленовая кислота (С18), рицинолевая кислота (С18) и арахиновая кислота (С20). Предпочтительные спирты, входящие в состав сложного эфира жирной кислоты, могут включать одновалентные C16-спирты и полиолы, такие как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Предпочтительные сложные эфиры жирной кислоты могут включать сложный эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, которая может иметь разветвленную цепь. Могут использоваться два или более глицерида в виде смеси.

Примерами смеси глицеридов являются смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида каприновой кислоты, растительные масла, такие как касторовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, салатное масло, хлопковое масло, масло камелии, арахисовое масло, пальмовое масло и подсолнечное масло.

Сложный эфир жирной кислоты, полученный из жирной кислоты и одновалентного спирта, также является предпочтительным для применения в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Сложный эфир жирной кислоты может предпочтительно представлять собой сложный эфир С820-жирной кислоты и одновалентного С23-спирта, такой как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат.

Примеры полиолов могут предпочтительно включать спирты, содержащие две или три гидроксильные группы, такие как глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Согласно настоящему изобретению смесь, которой заполнена оболочка мягкой желатиновой капсулы, может быть получена путем растворения или диспергирования вышеописанного бициклического соединения в вышеописанной фармацевтически приемлемой среде, которая является жидкой при комнатной температуре. В том случае, когда трудно растворить бициклическое соединение непосредственно в среде, каждое из соединений может быть растворено в растворителе, в котором они оба растворимы, и затем растворы могут быть смешаны.

Количество среды в смеси, относительно количества бициклического соединения, не ограничено до тех пор, пока входящее в конечный состав бициклическое соединение является стабильным. В общем, количество среды на одну часть бициклического соединения может составлять 1-5000000, предпочтительно 5-1000000, более предпочтительно 10-500000 массовых частей.

Смесь, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать жировой растворитель, такой как минеральное масло, жидкий парафин и токоферол.

Смесь, предложенная в настоящем изобретении, может также содержать другой фармацевтически активный ингредиент.

Согласно настоящему изобретению оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из желатина и полиола в качестве пластификатора. Количество полиола, используемое при получении оболочки мягкой желатиновой капсулы, не имеет специальных ограничений до тех пор, пока физические свойства получающейся капсулы не ухудшаются. В общем, количество полиольного пластификатора составляет 20-60 массовых частей, предпочтительно 30-50 массовых частей, на 100 массовых частей желатина.

Состав в мягкой желатиновой капсуле, содержащий бициклическое соединение, может производиться стандартным образом, с применением вышеописанной жидкой смеси и смеси желатина и пластификатора.

Настоящее изобретение будет более детально пояснено при помощи следующих примеров, которые иллюстрируют исключительно данный пример и не ограничивают область настоящего изобретения.

Пример 1

Соединение 1 растворили в среде, представленной ниже в таблице 1, с образованием раствора с содержанием 240 мкг/г (образец). Точную концентрацию соединения 1 в растворе определяли при помощи ВЭЖХ (день 0). Затем раствор поместили в контейнер из твердого стекла и выдерживали при 55°С в течение 10 дней, затем посредством ВЭЖХ определяли точную концентрацию соединения 1 в растворе (день 10).

Определение концентрации соединения в образце проводили следующим образом. Около 0,2 г образца смешали с точным количеством 2 мл раствора внутреннего стандарта и затем с растворителем, представленным в таблице 1, так, чтобы получить 5 мл раствора образца. Примерно 12 мг упомянутого стандартного соединения 1 точно взвесили и добавили ацетонитрил таким образом, чтобы получить точное количество 100 мл раствора. Точное количество 0,8 мл раствора получили и добавили точное количество 4 мл раствора внутреннего стандарта, затем добавили растворитель таким образом, чтобы получить 10 мл стандартного раствора.

Флуоресцентное метящее вещество добавили к соответствующему раствору, перемешали и оставили при комнатной температуре. Затем соответствующий раствор в количестве, теоретически содержащем 3,6 нг соединения 1, загрузили в колонку и анализировали при следующих условиях.

Условия проведения анализа ВЭЖХ

Колонка: колонка из нержавеющей стали 5 мм × 25 мм, заполненная обработанным октадецилсиланом силикагелем для ВЭЖХ (5 мкм).

Подвижная фаза: смесь ацетонитрил хроматографической степени чистоты: метанол хроматографической степени чистоты: ацетат аммония (0,05 моль/л).

Температура: 35°С.

Детектор: спектрофотофлюориметр.

Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Концентрация соединения 1 после хранения при 55°С
Среда Растворитель День 01) День 101)
1 Глицерин Метанол 92,0% 78,0%
2 Пропиленгликоль Ацетонитрил 97,8% 88,6%
3 Полиэтиленгликоль 400 Ацетонитрил 98,2% 90,1%
4 Сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты Ацетонитрил 99,9% 89,0%
5 Изопропилпальмитат Ацетонитрил 98,9% 99,1%
1) количество в процентах относительно теоретического количества (240 мкг/г)

Сравнительный пример 1

Согласно способу, описанному в примере 1, измерили стабильность бициклического соединения в различных средах. Среды и результаты измерений представлены в таблице 2.

Таблица 2
Концентрация соединения 1 после хранения при 55°С
Среда Растворитель День 01) День 101)
1 Сироп гидрогенизированного сиропа мальтозы из крахмала Ацетонитрил/вода (1:1) - 24,4%
2 Раствор сахарного спирта, полученного из кукурузного крахмала Метанол - 26,3%
3 Олеиновая кислота Метанол 101,7% 57,3%
4 Линоленовая кислота Ацетонитрил 74,8% 33,1%
1) количество в процентах относительно теоретического количества (240 мкг/г)
2) Polysorb 85/70/00™, ROQUETTE AMERICA, Inc.

Согласно результатам примера 1 и сравнительного примера 1 стабильность соединения 1 значительно повышается при добавлении к нему полиола и/или отличного от глицерида сложного эфира жирной кислоты.

Пример 2

Сто (100) массовых частей желатина (тип А, высокого качества, SKW Biosystems #195F) и 35 массовых частей глицерина и пластификатор были смешаны в воде и высушены с образованием куска желатина с содержанием воды примерно 4%. Соединение 1 растворили в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты (качество USP/NF) с образованием жидкой смеси, содержащей 60 мкг/г соединения. 0,5 г жидкой смеси и 0,5 г куска желатина поместили вместе в запаянный контейнер и выдерживали при 40°С в течение 21 дня. Концентрацию соединения 1 в жидкой смеси определили согласно способу, описанному в примере 1. В результате количество соединения 1 на 21-й день составило 97,0% от теоретического количества (60 мкг/г).

Согласно примеру 2 стабильность бициклического соединения формулы (I) может быть повышена путем его заключения в желатиновую капсулу, содержащую полиол в качестве пластификатора.

Пример 3

Глицерин в количестве, представленном в таблице 3, добавили к соответствующему количеству воды, перемешали и нагрели. Затем добавили желатин в количестве 100 массовых частей, для получения раствора желатина. Соединение 1 растворили в триглицериде среднецепочечной жирной кислоты (качество USP/NF) с образованием заполняющего раствора, содержащего 240 мкг/г соединения 1. Раствор желатина и заполняющий раствор загрузили в формующую капсулы и заполняющую их машину, для получения капсулы, содержащей заполняющий раствор, и высушили для получения мягкой желатиновой капсулы.

Капсулу поместили в запаянный контейнер и выдерживали при 40°С в течение 2 месяцев. Концентрацию соединения 1 в заполняющем растворе, находившемся в капсуле, определяли по истечении 1 и 2 месяцев хранения тем же способом, что и в примере 1.

Таблица 3
Стабильность мягкой желатиновой капсулы, содержащей соединение 1
Мягкая желатиновая капсула (массовые части) Концентрация (% от начальной)
40°С
1 месяц 2 месяца
Желатин 100 Глицерин 45 100,0% 98,7%
55 97,7% 94,0%

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики запора, содержащая бициклическое соединение формулы (I):

где А представляет собой -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;
V1 и V2 представляют собой углерод или кислород;
W1 и W2 представляют собой
или
где R4 и R5 представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший алкокси, или низший гидроксиалкил, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно гидроксильной группой или низшей алкокси-группой;
Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-, арильной или гетероциклической группой;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу, и
полиол и/или сложный эфир жирной кислоты, представляющий собой эфир жирной кислоты и спирта, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и C1-C6 моновалентного спирта.

2. Композиция по п.1, где бициклическое соединение представляет собой бициклическое соединение формулы (I), где
А представляет собой -СООН группу или ее функциональное производное;
X1 и Х2 представляют собой галоген;
W1 представляет собой =O, или один из R4 и R5 представляет собой водород, а второй представляет собой гидроксильную группу;
для W2 оба R4 и R5 представляют собой водород; Z представляет собой кислород;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный не замещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный незамещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R3 представляет собой водород.

3. Композиция по п.1, где полиол представляет собой глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

4. Композиция по п.1, где указанный сложный эфир жирной кислоты представляет собой сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты.

5. Композиция по п.1, где указанный сложный эфир жирной кислоты представляет собой сложный эфир жирной кислоты и одновалентного C16-спирта.

6. Композиция по п.5, где упомянутый сложный эфир жирной кислоты представляет собой изопропилпальмитат.

7. Композиция по п.1 в дозированной форме для перорального применения.

8. Композиция по п.7 в форме капсулы.

9. Способ стабилизации бициклического соединения, представленного формулой (I):

где А представляет собой группы -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;
V1 и V2 представляют собой углерод или кислород;
W1 и W2 представляют собой
или
где R4 и R5 представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно гидроксильной или низшей алкокси-группой;
Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-, арильной или гетероциклической группой;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой; и
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу;
включающий смешивание данного соединения с полиолом и/или сложным эфиром жирной кислоты, представляющим собой эфир жирной кислоты и спирта, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и С1-6 моновалентного спирта.

10. Способ по п.9, где
А представляет собой -СООН группу или ее функциональное производное;
X1 и Х2 представляют собой галоген;
W1 представляет собой =О, или один из R4 и R5 представляет собой водород, а второй представляет собой гидроксильную группу;
для W2 оба R4 и R5 представляют собой водород;
Z представляет собой кислород;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный не замещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный незамещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R3 представляет собой водород.

11. Способ по п.9, где полиол представляет собой глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

12. Способ по п.9, где указанный сложный эфир жирной кислоты представляет собой сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты.

13. Способ по п.9, где указанный сложный эфир жирной кислоты представляет собой сложный эфир жирной кислоты и одновалентного C16-спирта.

14. Способ по п.13, где упомянутый сложный эфир жирной кислоты представляет собой изопропилпальмитат.

15. Способ по п.9, где получаемая смесь представляет собой дозированную форму, пригодную для перорального применения.

16. Способ по п.15, где дозированная форма представляет собой капсулу.

17. Состав в мягкой желатиновой капсуле для лечения или профилактики запора, содержащий соединение формулы (I):

где А представляет собой группы -CH2OH, -COCH2OH, -COOH или их функциональные производные;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;
V1 и V2 представляют собой углерод или кислород;
W1 и W2 представляют собой
или
где R4 и R5 представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший алкокси, или низший гидроксиалкил, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно гидроксильной или низшей алкокси-группой;
Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-, арильной или гетероциклической группой;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу,
в который входят:
оболочка мягкой желатиновой капсулы, содержащая желатин и полиол в качестве
пластификатора, и
смесь, содержащая указанное бициклическое соединение и фармацевтически приемлемый носитель, которой заполнена оболочка.

18. Состав по п.17, где
А представляет собой -СООН группу или ее функциональное производное;
X1 и Х2 представляют собой галоген;
W1 представляет собой =O, или один из R4 и R5 представляет собой водород, а второй представляет собой гидроксильную группу;
для W2 оба R4 и R5 представляют собой водород;
Z представляет собой кислород;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный не замещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный незамещенный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток;
R3 представляет собой водород.

19. Состав по п.17, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты или полиол.

20. Состав по п.19, где сложный эфир жирной кислоты представляет собой глицерид.

21. Состав по п.19, где полиол, используемый в качестве фармацевтически приемлемого носителя, представляет собой глицерин.

22. Способ стабилизации бициклического соединения формулы (I):

где А представляет собой группы -CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;
V1 и V2 представляют собой углерод или кислород;
W1 и W2 представляют собой
или
где R4 и R5 представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно гидроксильной или низшей алкокси-группой;
Z представляет собой углерод, кислород, серу или азот;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или среднецепочечный алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, гидроксильной группой, оксо-, арильной или гетероциклической группой;
R2 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, не замещенный или замещенный галогеном, оксо-группой, гидроксильной группой, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклоокси-группой;
R3 представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу,
включающий диспергирование или смешивание бициклического соединения с фармацевтически приемлемым носителем с образованием жидкой смеси, и заключение жидкой смеси в мягкую желатиновую капсулу, оболочка которой содержит желатин и полиол в качестве пластификатора.

23. Композиция по п.1, которая содержит полиол, но не сложный эфир жирной кислоты.

24. Способ по п.9, где соединение, представленное формулой (I), смешано с полиолом, но не со сложным эфиром жирной кислоты.

25. Состав по п.19, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиол.

26. Способ по п.22, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой полиол.

27. Композиция по п.1, которая содержит сложный эфир жирной кислоты, который представляет собой сложный эфир жирной кислоты и спирта, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и С1-6 моновалентного спирта, но не полиол.

28. Способ по п.9, где соединение, представленное формулой (I), смешивают со сложным эфиром жирной кислоты, который представляет собой сложный эфир жирной кислоты и спирта, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и С1-6 моновалентного спирта, но не с полиолом.

29. Состав по п.19, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты, являющийся сложным эфиром жирной кислоты и спирта, выбиранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и C1-6 моновалентного спирта.

30. Способ по п.22, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты, который является сложным эфиром жирной кислоты и спирта, выбранного из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и С1-6 моновалентного спирта.

31. Композиция по п.23, в которой полиол представляет собой глицерин.

32. Способ по п.24, в котором полиол представляет собой глицерин.

33. Состав по п.17, в котором полиол, используемый в качестве пластификатора, представляет собой глицерин.

34. Способ по п.22, в котором полиол, используемый в качестве пластификатора, представляет собой глицерин.

35. Способ по п.26, в котором полиол, используемый в качестве фармацевтически приемлемого носителя, представляет собой глицерин.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может найти применение для лечения заболеваний шейки матки. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может найти применение для лечения предраковых заболеваний шейки матки. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству фармацевтического и ему подобного продукта. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. .

Изобретение относится к композициям хинолиноновых производных, способам получения и применению таких композиций. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой оральную фармацевтическую препаративную форму для лечения и/или предупреждения рака, которая включает (i) капсулу и (ii) ядро, включающее кристаллический 2'-циано-2'-дезокси-N 4-пальмитоил-1- -D-арабинофуранозилцитозин и жидкий носитель, выбранный из масла триглицерида со средней длиной цепи и полигликолизированного глицерида.

Изобретение относится к способу получения бесшовной разрушающейся капсулы, включающему совместное экструдирование внешней и гидрофильной жидкой фазы и внутренней и липофильной жидкой фазы для того, чтобы получить капсулу, состоящую из ядра, содержащего внутреннюю и липофильную фазу, и оболочки, содержащей внешнюю и гидрофильную фазу, погружение в водный раствор, содержащий отверждающий агент, где внешняя жидкая фаза содержит гелеобразователь, включающий геллановую камедь, индивидуально или в комбинации с еще одним гелеобразователем, наполнитель и циклокомплексообразователь для двухвалентного металла; и к разрушающимся капсулам, имеющим ядро и оболочку, где оболочка содержит гелеобразователь, включающий геллановую камедь, индивидуально или в комбинации с еще одним гелеобразователем, наполнитель и циклокомплексообразователь для двухвалентного металла.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей: а) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или морфологическую форму, b) наполнитель, состоящий из моногидрата лактозы с монокристаллической целлюлозой;с) вещество, обеспечивающее распадаемость, состоящее из натриевой соли гликолята крахмала или комбинации натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона;d) поверхностно-активное вещество, состоящее из полисорбата, в общем количестве от 0,1 до 3 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции ие) смазывающее вещество, состоящее из стеарата магния.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается таблетки для перорального приема замедленного высвобождения, содержащей: (а) 10-80 мас.% 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты, и (b) 1-30 мас.% жирного соединения, такого как сложный эфир глицерина, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт, цитостеариловый спирт, пальмитоиловый спирт, урицирный воск, гидрированное растительное масло, канделильный воск, эспартовый воск, стеариновая кислота, твердый парафин, пчелиный воск, глико-воск, гидрированное касторовое масло и карнаубский воск или их комбинация, где величина мас.% рассчитана на общий сухой вес дозированной лекарственной формы, которая при приеме натощак одним или более пациентом-человеком в дозе 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты 1100-1300 мг, обеспечивает профиль концентрации габапентина в плазме Смах 3-6 мкг/мл при Тмах 4-7 часов и AUC 30-70 мкг·час/мл; или при приеме после еды одним или более пациентом-человеком в дозе 1-{[( -изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты 1100-1300 мг, обеспечивает профиль концентрации габапентина в плазме Смах 5-8 мкг/мл при Тмах 6-11 часов и AUC 60-110 мкг·час/мл.

Изобретение относится к применению терапевтического количества докозагексаеновой кислоты (ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) или ЭПК, образованной из ДГК, включенной в глицерид, где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включенная в глицерид, образована ферментативно, и указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, находится в процентном отношении по массе от 40 до 100% относительно общей массы жирных кислот, либо где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включена в sn-2 положение глицерида для изготовления продукта пригодного для лечения процессов, в которые вовлечено сопутствующее окислительное повреждение.

Изобретение относится к самопроизвольно диспергируемым фармацевтическим композициям, которые включают антагонист вещества Р, амид 5-арил-4(R)-арилкарбониламинопент-2-еновой кислоты и среду носителя, включающую от 5 до приблизительно 85 мас.% липофильного компонента, а именно моноглицериды и диглицериды C8 -С10жирных кислот или очищенное переэтерифицированным глицерином кукурузное масло, и от 5 до приблизительно 90 мас.% поверхностно-активного вещества, а именно эфир полиэтиленгликоля и гидрогенизированного касторового масла.

Изобретение относится к области медицины, более конкретно к способу получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля, в котором агрегаты удерживаются вместе физическими силами нековалентных связей, такими как гидрофобно-гидрофильные взаимодействия и водородные связи.

Изобретение относится к области медицины и касается препарата, ускоряющего заживление ран и обладающего антимикробной активностью. .
Наверх