Способ и композиция для стимуляции нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью стимуляции образования нервной ткани и (или) ингибирования дегенерации нейронов, содержащей соединение формулы , каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу; R₂ выбран из О или S; R₃ выбран из содержащего 1-6 атомов углерода алкила или содержащего 1-6 атомов углерода эфира и R₄ выбран из содержащего 6-14 атомов углерода арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической-алкил группы, либо R₄ выбран из замещенной группы 3-хинолинилметил, 2-пиридил, 2-пиридилметил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.. Также изобретение относится к способам стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов, основанный на использовании указанных выше соединений и к конкретным соединениям. Технический результат: предложены новые композиции и способы, включающие соединения, полезные для стимуляции образования нервной ткани. 13 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к области неврологии. Более конкретно в настоящем изобретении предложены способы и композиции для стимуляции образования нервной ткани и ингибирования дегенерации нейронов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера представляет собой расстройство головного мозга, которое постепенно разрушает нейроны. Более 4,5 миллионов человек в Америке страдает болезнью Альцгеймера, которая главным образом встречается у пожилых взрослых людей. Риск развития болезни Альцгеймера примерно удваивается каждые пять лет после 65 лет и достигает 50 процентов к 85 годам. Пациенты, пораженные болезнью Альцгеймера, теряют способность к обучению, запоминанию, размышлению, принятию решений, общению и осуществлению повседневной деятельности. Прямые и косвенные затраты на уход за пациентами с болезнью Альцгеймера возросли по меньшей мере до $100 биллионов ежегодно.

Удар и травматическое повреждение головного мозга могут также вызвать утрату нейронов и привести к снижению познавательной способности.

Стимуляция образования нервной ткани может быть также полезна при лечении депрессии. Депрессию классифицируют на основании крайних изменений в настроении, которые могут быть также связаны с психозами. Взаимосвязь между депрессией, стрессом и образованием нервной ткани установлена, прежде всего, на основании исследований магнитно-резонансной визуализации (МРВ), позволяющих предположить уменьшение объемов в правом и левом гиппокампе при большой депрессии (Sheline et al., 1996; Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000). Дальнейшие исследования показали, что потеря объема в головном мозге, наблюдаемая у пациентов с депрессией, была обусловлена потерей нейронов, индуцированной глюкокортикоидами, специфичными для гиппокампа (Lee et al., обзор 2002; Lucassen et al., 2001; Sapolsky 2000).

Другие исследования дополнительно подтвердили тесную корреляцию между образованием нервной ткани и депрессией. Данные показали, что хронический стресс может вызвать как изменения объема, так и уменьшение образования нервной ткани (Czeh et al., 2001; Pham et al., 2003). С другой стороны, агенты, которые вызывают уменьшение образования нервной ткани, также оказываются причинными агентами при депрессии, а именно глюкокортикоиды и истощение серотонина (Brezun and Daszuta, 1999). Наконец, исследование с использованием рентгеновских лучей для удаления новых клеток, вызванных индуцированным флуоксетином образованием нервной ткани у мышей, может вызвать обратное развитие антидепрессантной поведенческой активности при подавляемой новизной схеме питания (Santerelli et al., 2003).

Одна из проблем использования образования нервной ткани для лечения болезни Альцгеймера или депрессии состоит в том, что вновь образующиеся нейроны должны все же выживать достаточно долго, чтобы образовать функциональные нейроны. Существует необходимость в нейрогенном агенте, который стимулирует пролиферацию предшественника нейронов и который вызывает дифференциацию и выживание нейронов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены способы и композиции, включающие соединения, полезные для образования нервной ткани.

Способ и композиции по настоящему изобретению, в частности, полезны при лечении нейродегенеративного заболевания, подобного болезни Альцгеймера, и нейропсихиатрических состояний, таких как депрессия. Эти способы и композиции могут быть также пригодны для изготовления продуктов для исследований, либо в виде одной композиции, либо в виде смеси композиций. Способы и композиции, включающие соединения, также полезны для ингибирования дегенерации нейронов. Таким образом, настоящее изобретение находит конкретное применение при лечении заболеваний и состояний, характеризующихся потерей нейронов, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, удар, травматическое повреждение головного мозга и депрессию. Здесь раскрыты соединения, способы получения этих соединений, композиции, содержащие эти соединения, и способы применения этих соединений.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединения, полезные для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов. В конкретном воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран либо из N, либо из (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н.

В другом воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы.

В альтернативном воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -OR₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из замещенного алкила, циклоалкила, арила, аралкила из 1-12 атомов углерода, гетероароматической группы или гетероароматической алкилгруппы.

Еще в одном другом воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -OR₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S;

R₃ выбран из алкила из 1-6 атомов углерода или эфира из 1-6 атомов углерода и

R₄ выбран из состоящего из 6-14 атомов углерода арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической алкилгруппы.

В другом аспекте настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы и композиции, включающие соединения, которые обладают пользой при лечении любых заболеваний, обусловленных потерей нейронов. Более конкретно в настоящем изобретении далее предложены способы стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования деградации нейронов у млекопитающего. В конкретном воплощении этот способ может включать введение млекопитающему композиции, содержащей описанное здесь соединение. Композицию, содержащую описанное здесь соединение, можно вводить в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

В следующем воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейродегенеративным заболеванием или состоянием, может включать введение этому млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей описанное здесь соединение.

В следующем воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейропсихиатрическим заболеванием или состоянием, может включать введение этому млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей описанное здесь соединение.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие описанные здесь соединения. Также раскрыты пути введения и дозировки эффективных количеств фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другими фармацевтическими агентами в разнообразных протоколах эффективного лечения заболевания.

Изобретение дополнительно включает наборы, содержащие соединения и композиции по изобретению, как средства обеспечения стандартизованных реагентов и лекарств в соответствии с требованиями современной клинической практики, как известно в данной области техники. Наборы по изобретению включают наборы и методы тестирования и скрининга, чтобы дать возможность практикующим врачам измерять уровни активных ингредиентов в жидкостях организма. Наборы по изобретению также включают реагенты и наборы аналитической степени очистки, доступные для использования и покупки исследователями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными здесь методологиями, анализами и т.д., поскольку они могут варьировать. Также понятно, что использованную здесь терминологию используют только в целях описания конкретных воплощений, и она не предназначена для ограничения объема изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понятны обычным специалистам в области техники, к которой принадлежит изобретение. Описаны предпочтительные способы и композиции, хотя любые способы и композиции, подобные или эквивалентные описанным здесь, можно использовать при практике или тестировании настоящего изобретения.

I. Определения

Как используют здесь, термин "соединение" относится ко всем повторениям структуры и формулы, раскрытых здесь, и также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, образованные из подходящего основания, такого как щелочной металл, такой как натрий, и щелочноземельный металл, такой как магний, аммоний и NX₄ ⁺ (где Х представляет собой C₁-C₄ алкил). Физиологически приемлемые соли аминогруппы могут включать, но не ограничены ими, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изэтионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, и сульфамовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения карбоксильной группы включают, но не ограничены ими, анион соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Na⁺ и NX₄ ⁺ (где Х независимо выбран из Н или C₁-C₄ алкильной группы).

Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению должны быть физиологически приемлемыми, то есть соли должны быть образованы из физиологически приемлемой кислоты или основания. Соли кислот или оснований, однако, которые не являются физиологически приемлемыми, могут также найти применение при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Таким образом, все соли независимо от того, образованы ли они из физиологически приемлемой кислоты или основания, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

"Алкил" представляет собой C₁-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода.

"Алкенил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной точкой ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp² двойной связью. Примеры включают, но не ограничены ими, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-C₅H₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂). "Алкинил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной точкой ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp тройной связью. Примеры включают, но не ограничены ими, ацетилен (-С≡-СН) и пропаргил (-СН₂С≡-СН).

Термины "алкилен" и "алкилдиил" каждый относится к насыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничены ими, метилен (-CH₂-), 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное. "Алкенилен" относится к ненасыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена, то есть группировки с двойной углерод-углеродной связью. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничены ими, 1,2-этилен (--СН=СН-).

"Алкинилен" относится к ненасыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкина, то есть группировки с тройной углерод-углеродной связью. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничены ими, ацетилен (-С≡С-), пропаргил (-СН₂С≡С-) и 4-пентинил (-CH₂CH₂CH₂C≡-CH-).

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, образованный в результате удаления одного атома водорода от единственного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные от бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, дифенила и тому подобного.

"Гетероарил" означает одновалентный ароматический радикал из одного или более чем одного атома углерода и одного или более чем одного атома N, О, S или Р, образованный в результате удаления одного атома водорода от единственного атома исходной ароматической кольцевой системы. Гетероарильные группы могут представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 кольцевых атомов (2-6 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, имеющий от 7 до 10 кольцевых атомов (4-9 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S). Гетероарильные бициклы имеют от 7 до 10 кольцевых атомов (6-9 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S), организованных в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы; либо от 9 до 10 кольцевых атомов (8-9 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S), организованных в виде бицикло[5,6] или [6,6] системы. Гетероарильная группа может быть связана с каркасом молекулы лекарства через атом углерода, азота, серы, фосфора или другого атома стабильной ковалентной связью. Гетероарильные группы включают пиридил, изомеры дигидропиридила, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, s-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил.

"Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, типично концевой или sp атом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильную группировку, включая группы алканил, аленил или алкинил, арилалкильной группы составляют 1-6 атомов углерода, а арильную группировку составляют 5-14 атомов углерода.

Замещенные заместители, такие как "замещенный алкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный арилалкил" означает алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более чем один атом водорода каждый независимо замещен заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничены ими, -X, -R, -О^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₃, -NR₂, =NR, --СХ₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)₂O-, -S(=O)₂OH, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R, -OP(=O)O₂RR, -P(=O)O₂RR, -P(=O)(O^-)₂, -P(=O)(OH)₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждый Х независимо представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; и каждый R независимо представляет собой -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку. Алкиленовые, агкениленовые и алкиниленовые группы могут быть также подобным образом замещены.

"Гетероцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, включающую по меньшей мере один N, О, S или Р. Гетероцикл, таким образом, включает в себя гетероарильные группы. Гетероцикл, как используют здесь, включает, но не ограничен ими, гетероциклы, описанные в PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; KATRITZKY ETAL, COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996) и 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960).

Гетероциклы включают, но не ограничены ими, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бис-тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изотиноил.

Гетероциклы, связанные через атом углерода, включают, но не ограничены ими, те, которые связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, S-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

Гетероциклы, связанные через атом азота, включают но не ограничены ими, те, которые связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично гетероциклы, связанные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил. "Карбоцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 кольцевых атомов, еще более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, организованных в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, либо 9 или 10 кольцевых атомов, организованных в виде бицикло[5,б] или [6,6] системы. Моноцикпические карбоциклы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл, таким образом, включает в себя арильные группы.

Как используют здесь, термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываться на свое зеркальное отображение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые способны накладываться на свое зеркальное отображение.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более чем двумя центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются не накладывающимися зеркальными отображениями друг друга.

Стереохимические определения и соглашения, использованные здесь, в целом следуют MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); и ELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. На конкретный стереоизомер могут также ссылаться как на энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может встречаться в случае, где в химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров без оптической активности.

Термины "лечение", "лечащий", "лечить", "терапия", "терапевтический" и тому подобное используют здесь в целом в отношении получения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Этот эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предупреждения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или неблагоприятного эффекта, свойственного этому заболеванию. "Лечение", как используют здесь, охватывает любое лечение заболевания у субъекта и включает: (а) предупреждение возникновения заболевания или симптома у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию или симптому, но еще не диагностирован как обладающий им; (б) ингибирование симптома заболевания, то есть остановку его развития или (в) облегчение симптома заболевания, то есть вызов обратного развития заболевания или симптома.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как используют здесь, относится к любому и ко всем растворителям, дисперсионным средам, покрытиям, антибактериальному и противогрибковому агенту, изотоническим и замедляющим всасывание агентам для фармацевтически активных веществ, которые хорошо известны в данной области техники. За исключением тех случаев, когда какие-либо общепринятые среды или агенты несовместимы с соединением, рассматривают их применение в терапевтических композициях. Вспомогательные соединения можно также включать в композиции.

Как используют здесь, термин "эксципиент" относится к добавкам, используемым для перевода активного соединения в форму, пригодную для его предназначенной цели. Для композиций по настоящему изобретению, пригодных для введения человеку, термин "эксципиент" включает те эксципиенты, которые описаны в HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994), которая включена здесь в полном объеме. В термин "эксципиенты" подразумевают включать наполнители, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, растворители, суспендирующие агенты, красители, пролонгирующие агенты, сурфактанты, вспомогательные вещества и тому подобное. Жидкие эксципиенты могут быть выбраны из различных масел, включая масла вазелинового, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, гидрогенизированное растительное масло, хлопковое масло, масла земляных орехов, кукурузное масло, масло земляных орехов, оливковое масло или касторовое масло и т.д.

Пригодные эксципиенты также включают, но не ограничены ими, наполнители, такие как сахариды, лактоза, фруктоза, сахароза, инозит, маннит или сорбит, ксилит, трегалоза, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, трикальция фосфат или кальция гидрофосфат, а также крахмальная паста с использованием модифицированного крахмала, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала; желатин, трагакант, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкроскармелоза, кросповидон и крахмал гликолят натрия и/или поливинилпирролидон и их смеси. Если желательно, можно добавить разрыхлители, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают кремнезем, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия или стеарат кальция.

Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, раскрытого здесь, которое эффективно для предупреждения, облегчения, лечения или замедления возникновения заболевания или состояния.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любому животному, которое может испытывать полезные эффекты соединений по изобретению. Такие животные включают людей и животных, отличных от людей, таких как приматы, домашние животные и сельскохозяйственные животные.

II. Описание соединений

В одном аспекте настоящее изобретение включает композиции, содержащие соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R⁷ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран либо из N, либо из (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Еще в одном другом воплощении замещенная гетероциклическая ароматическая группа может представлять собой возможно замещенную группу 2-хинолинил, 2-пиридил, 2- или 4-пиримидинил или бензоксазолил. В альтернативном воплощении ароматическая гетероциклическая группа может представлять собой возможно замещенную группу 2-хинолинил, 2-пиридил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.

Кроме того, композиция может содержать соединение, имеющее формулу 4-(3-циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид; 4-(3-циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид; 4-бензоксазол-2-илпиперидин-1-карботиокислоты (3-метоксифенил)-амид или пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензо[1,3]диоксол-5-иламид 1-[(4-хлорфенил)-амид].

В другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 3-(циклопропанкарбониламино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты пара-толуиламид; 3-(2-метилбензоиламино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты пара-толуиламид.

Еще в одном другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из замещенного алкила, циклоалкила, арила, аралкила из 1-12 атомов углерода, гетероароматической группы или гетероароматической группы, замещенной алкилом.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(2-хлорфенил)-тиомочевина.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(2-хлорфенил)-тиомочевина.

Еще в одном другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ выбран из алкила из 1-6 атомов углерода или эфира из 1-6 атомов углерода и

R₄ выбран из арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической группы, замещенной алкилом, из 6-14 атомов углерода.

В другом воплощении R4 может быть выбран из возможно замещенной группы 3-хинолинилметил, 2-пиридил, 2-пиридилметил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.

Следующее воплощение изобретения включает соединение, имеющее приведенную ниже формулу:

или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.

Следующее воплощение изобретения включает соединение, имеющее приведенную ниже формулу:

или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.

Еще в одном другом воплощении изобретение включает соединение, имеющее формулу:

или композицию, содержащую указанное соединение.

Дополнительные воплощения изобретения включают соединения приведенных ниже формул и композиции, содержащие указанные соединения:

Таблица 1
Структура	Название
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид
	1-(2-Хлор-7,8-диметилхинолин-3-илметил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метоксифенил)-мочевина
	4-(3-Циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид
	4-Бензоксазол-2-илпиперидин-1-карботиокислоты (3-метоксифенил)-амид
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-пиперазин-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-тиоамид

	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,4-дифторфенил)-амид
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-тиоамид

Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(2-хлор-7,8-диметилхинолин-3-илметил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метоксифенил)-мочевина.

В некоторых воплощениях по меньшей мере один из R₁-R₆ может включать, но не ограничен ими, алкил, арил, алкенил, алкинил, алкилен, алкилдиил, алкенилен, алкинилен, арилалкил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, алкиламино, диалкиламино и тому подобное, включая их прямоцепочечные или разветвленные производные, их циклические производные, их замещенные производные, их гетероатомные производные, их гетероциклические производные, их функционализированные производные, их соли, их изомеры или их сочетания.

В одном воплощении по меньшей мере один из R₁-R₆ может представлять собой гетероциклические или карбоциклическое производное, как определено выше.

Кроме того, замещенные или функционализированные производные R₁-R₆ включают, но не ограничены ими, группы, содержащие заместители, такие как ацил, формил, гидрокси, ацилгалогенид, амид, амино, азидо, кислота, алкокси, арилокси, галогенид, карбонил, простой эфир, сложный эфир, простой тиоэфир, сложный тиоэфир, нитрил, алкилтио, арилтио, сульфокислоту и ее соли, тиол, алкенил, алкинил, нитро, имин, имид, алкил, арил, их сочетания и тому подобное.

R₁-R₆ по настоящему изобретению могут дополнительно включать, но не ограничены ими, Н; метил; этил; пропил; бутил; пентил; гексил; гептил; октил; этенил; пропенил; бутенил; этинил; пропинил; бутинил; циклобутил; циклопентил; циклогексил; циклобутенил; циклопентенил; циклогексенил; фенил; толуил; ксилил; бензил; нафтил; пиридил; фуранил; тетрагидро-1-нафтил; пиперидинил; индолил; индолинил; пирролидинил; 2-(метоксиметил)пирролидинил; пиперазинил; хинолинил; хинолил; алкилированный-1,3-диоксолан; триазинил; морфолинил; фенилпиразолил; инданил; индонилпиразолил; тиадиазолил; роданинил; тиолактонил; дибензофуранил; бензотиазолил; гомопиперидинил; тиазолил; хинонуклидинил; изоксалидинонил; любые их изомеры, производные или замещенные аналоги; или любые замещенные или незамещенные химические группы, такие как спирт, эфир, тиол, тиоэфир, третичный амин, вторичный амин, первичный амин, сложный эфир, сложный тиоэфир, карбоновая кислота, диол, диэфир, акриловая кислота, акриловый эфир, этиловый эфир метионина, этиловый эфир бензил-1-цистеина, имин, альдегид, кетон, амид или диен.

Наконец, общая структура соединений по настоящему изобретению может охватывать все состояния насыщенности указанных заместителей, такие как все -ен, -диен, -триен и -ин производные любого заместителя. Общие структуры также охватывают все конформационные изомеры, региоизомеры и стереоизомеры, которые могут образоваться из конкретной группы заместителей. Общие структуры также охватывают все энантиомеры, диастереомеры и другие оптические изомеры либо в энантиомерных, либо в рацемических формах, или смеси стереоизомеров.

Хотя отдельные оптические изомеры изображены на рисунках формул I-XIV, авторы изобретения подразумевают, что они включают каждый оптический изомер, энантиомер и рацемические смеси.

III. Композиции, содержащие соединения по изобретению

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения, раскрытые здесь. Раскрыты также пути введения и дозировки эффективных количеств фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другими фармацевтическими агентами в разнообразных протоколах эффективного лечения заболевания.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любому животному, которое может испытывать полезные эффекты соединений по изобретению. Такие животные включают людей и животных, отличных от людей, таких как приматы, домашние животные и сельскохозяйственные животные.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят субъекту способом, известным в данной области техники. Вводимая дозировка должна зависеть от возраста, состояния здоровья и массы реципиента, от вида сопутствующего лечения, если оно есть, от частоты лечения и от природы желаемого эффекта.

В дополнение к раскрытым здесь соединениям фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно из любых подходящих вспомогательных веществ, включающих, но не ограниченных ими, разбавители, связующие вещества, стабилизаторы, буферы, соли, липофильные растворители, консерванты, адъюванты или тому подобное, предпочтительны фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры и способы изготовления таких стерильных растворов хорошо известны в данной области техники, и их можно найти в хорошо известных учебниках, таких как, но не ограниченных ими, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Фармацевтически приемлемые носители могут быть рутинно подобраны таким образом, чтобы они были пригодны для режима введения, растворимости и/или стабильности соединения.

Фармацевтические эксципиенты и добавки, полезные в настоящем изобретении, могут также включать, но не ограничены ими, белки, пептиды, аминокислоты, липиды и углеводы (например, сахара, включая моносахариды, ди-, три-, тетра- и олигосахариды; производные сахаров, такие как альдиты, альдоновые кислоты, эстерифицированные сахара и тому подобное; и полисахариды или полимеры сахаров), которые могут присутствовать отдельно или в сочетании, включая один или в сочетании в интервалах 1-99,99% мас/мас или об/об. Примерные белковые эксципиенты включают сывороточный альбумин, такой как человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), рекомбинантный человеческий альбумин (рЧА), желатин, казеин и тому подобное. Репрезентативные аминокислотные компоненты, которые могут также функционировать в буферной емкости, включают аланин, глицин, аргинин, бетаин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам и тому подобное.

Углеводные эксципиенты, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и тому подобное; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и тому подобное; полисахариды, такие как раффиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и тому подобное; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, сорбит (глюцит), миоинозит и тому подобное.

Композиция, кроме того, может содержать, но не ограничена ими, фармацевтически приемлемые носители, такие как красители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, этанол, ЭДТА, цитратный буфер, корригенты и вода.

Композиция по изобретению может также содержать консерванты метилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты метиловый эфир; метил-пара-гидроксибензоат или METHYL CHEMOSEPT), этилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты этиловый эфир; этил-пара-гидроксибензоат или ETHYL PARASEPT), пропилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир; пропил-пара-гидроксибензоат; NIPASOL или PROPYL CHEMOSEPT) и/или бутилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты бутиловый эфир; бутил-пара-гидроксибензоат или BUTYL CHEMOSEPT). В некоторых воплощениях композиция содержит метилпарабен и/или пропилпарабен.

Эмульгаторы по изобретению включают, но не ограничены ими, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана, а также их смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также включать буфер или агент, регулирующий рН. Типично буфер представляет собой соль, полученную из органической кислоты или основания. репрезентативные буферы включают соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты; трис, трометамина гидрохлорид или фосфатные буферы.

Дополнительно фармацевтические композиции по изобретению могут включать полимерные эксципиенты/добавки, такие как поливинилпирролидоны, фиколы (полимерный сахар), декстраны (например, циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин), полиэтиленгликоли, корригенты, противомикробные агенты, подсластители, антиоксиданты, антистатические агенты, сурфактанты (например, полисорбаты, такие как "TWEEN 20" и "TWEEN 80"), липиды (например, фосфолипиды, жирные кислоты), стероиды (например, холестерин) и хелатирующие агенты (например, ЭДТА или ЭГТА). Эти и дополнительные известные фармацевтические эксципиенты и/или добавки, пригодные для применения в настоящем изобретении, известны в данной области техники, например, как перечислено в REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19^th ed., Williams & Williams (1995)) и PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (52^nd ed., Medical Economics (1998)), описания которых полностью точно включены здесь путем ссылки.

В настоящем изобретении предложены стабильные фармацевтические композиции, а также консервированные растворы и композиции, содержащие консервант, а также консервированные композиции многократного применения, пригодные для фармацевтического или ветеринарного применения, содержащие по меньшей мере одно соединение, раскрытое здесь, в фармацевтически приемлемой композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут возможно содержать по меньшей мере один известный консервант. Консерванты включают, но не ограничены ими, фенол, мета-крезол, пара-крезол, орто-крезол, хлоркрезол, бензиловый спирт, фенилртути нитрит, феноксиэтанол, формальдегид, хлорбутанол, хлорид магния (например, гексагидрат), алкилпарабен (метил, этил, пропил, бутил и тому подобное), бензалкония хлорид, бензетония хлорид, дегидроацетат натрия и тимеросал или их смеси в водном разбавителе. Любую подходящую концентрацию или смесь можно использовать, как известно в данной области техники, как, например, 0,001-5% или любой интервал или значение внутри него. Не ограничивающие примеры включают отсутствие консерванта, 0,1-2% мета-крезол, 0,1-3% бензиловый спирт, 0,001-0,5% тимеросал, 0,001-2,0% фенол, 0,0005-1,0% алкилпарабен(ы) и тому подобное.

Другие эксципиенты, например изотонические агенты, буферы, антиоксиданты, усилители консервантов, возможно добавлять в разбавитель. Изотонический агент, такой как глицерин, обычно используют при известных концентрациях. Физиологически переносимый буфер предпочтительно добавляют для обеспечения улучшенной регуляции рН. Фармацевтические композиции могут охватывать широкий интервал рН, такой как от примерно рН 4 до примерно рН 10, конкретно интервал от примерно рН 5 до примерно рН 9 и более конкретно интервал от примерно 6,0 до примерно 8,0. В одном аспекте препараты по настоящему изобретению имеют рН между примерно 6,8 и примерно 7,8. Подходящие буферы включают фосфатные буферы, фосфат натрия и физиологический раствор, забуференный фосфатом (ФСБ, фосфатно-солевой буферный раствор).

Другие добавки, такие как TWEEN 20 (полиоксиэтилен(20) сорбитанмонолаурат), TWEEN 40 (полиоксиэтилен(20) сорбитанмонопальмитат), TWEEN 80 (полиоксиэтилен(20) сорбитанмоноолеат), Pluronic F68 (блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена) и ПЭГ (полиэтиленгликоль) или неионные сурфактанты, такие как полисорбат 20 или 80 или полоксамер 184 или 188, полиолы PLURONIC(R), другие блок-сополимеры и хелаторы, такие как ЭДТА и ЭГТА возможно добавлять в фармацевтические композиции для уменьшения агрегации. Эти добавки особенно полезны, если для введения фармацевтической композиции используют насос или пластиковый контейнер. Присутствие фармацевтически приемлемого сурфактанта уменьшает склонность композиции к агрегации.

Композиция по изобретению может также содержать консерванты метилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты метиловый эфир; метил-пара-гидроксибензоат или METHYL CHEMOSEPT), этилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты этиловый эфир; этил-пара-гидроксибензоат или ETHYL PARASEPT), пропилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир; пропил-пара-гидроксибензоат; NIPASOL или PROPYL CHEMOSEPT) и/или бутилпарабен (также известный как 4-гидроксибензойной кислоты бутиловый эфир; бутил-пара-гидроксибензоат или BUTYL CHEMOSEPT). В некоторых воплощениях композиция содержит метилпарабен и/или пропилпарабен.

Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно образованы из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируют посредством одно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Настоящие композиции в форме липосом могут содержать в дополнение к соединениям по настоящему изобретению стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины) как натуральные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в данной области техники (см. Prescott, ed., METH. CELL BIOL. 14:33 (1976)). Липосомы, способы получения и способы применения описаны в патентах США №№40898091 (способ получения липосом), 4233871 (способы, относящиеся к биологически активным веществам в липидных везикулах), 4438052 (способы получения смешанных мицелл), 4485054 (большие многослойные везикулы), 4532089 (липосомы гигантских размеров и способы их получения), 4897269 (система липосомной доставки лекарств), 5820880 (липосомные препараты) и т.д.

Во время любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционные группы на любой из затронутых молекул. Это может быть достигнуто с помощью общепринятых защитных групп, таких как описаны в PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973) и GREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991). Защитные группы можно удалить на удобной последующей стадии, используя способы, известные в данной области техники.

Соединение по изобретению можно солюбилизировать или суспендировать в предварительном концентрате (перед разведениями разбавителем), добавленное в предварительный концентрат перед разведением, добавленное в разведенный предварительный концентрат или добавленное в разбавитель перед смешиванием с предварительным концентратом. Соединение по изобретению можно также вводить совместно в виде части независимой лекарственной формы для терапевтического эффекта. Возможно соединение по изобретению может присутствовать в первом солюбилизированном количестве и во втором не солюбилизированном (суспендированном) количестве.

Фармацевтический препарат может также содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений с получением препаратов, которые можно вводить животным, как описано здесь.

Для перорального введения в форме таблетки или капсулы соединение можно объединять с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, когда это желательно или необходимо, подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители можно также включать в смесь. Подходящие связующие агенты включают без ограничения крахмал, желатин; натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза; кукурузные подсластители; натуральные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу; полиэтиленгликоль; воски и тому подобное. Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают без ограничения олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное, разрыхлители включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное.

Для перорального введения композиция также возможно содержит подсластитель. Подсластители включают, но не ограничены ими, сахарозу, фруктозу, натрий сахарин, сукралозу (SPLENDA®), сорбит, маннит, аспартам, цикламат натрия и тому подобное, а также их сочетания.

Водные суспензии, эмульсии и/или эликсиры для перорального введения по данному изобретению можно объединять с различными подсластителями, корригентами, такими как, но не ограниченными ими, апельсиновые или лимонные корригенты, красители, такие как красящие вещества, натуральные красящие агенты или пигменты, в дополнение к разбавителям, таким как вода, глицерин и различные сочетания, как описано здесь.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, драже, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество соединения; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло в воде или эмульсии вода в масле, а также в виде болюса и т.д.

Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, возможно с одним или более чем одним вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки можно изготовить путем прессования в подходящем аппарате соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно изготовить путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть возможно покрыты оболочкой или маркированы, и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них соединения.

Кроме того, композиции, содержащие соединения, можно включать в биоразрушаемые полимеры, что дает возможность пролонгированного высвобождения соединения. Биоразрушаемые полимеры и их применения подробно описаны в Brem et al., 74 J. NEUROSURG. 441-46 (1991). Подходящие примеры композиций пролонгированного высвобождения включают полупроницаемые матриксы твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение по настоящему изобретению, где эти матриксы находятся в форме формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриксов пролонгированного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (включая поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (патент США №3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамата, неразрушаемые сополимеры этилена и винилацетата, разрушаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT(R) (Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, ID) (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролида ацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.

Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предназначенного реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнерах, содержащих разовую дозу или многократные дозы, в запаянных ампулах и флаконах, и их можно хранить в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии непосредственно перед применением можно готовить из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанного вида.

Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые, как правило, содержат подходящие консерванты, используют, когда желательно внутривенное введение. Фармацевтические композиции можно вводить парентерально посредством инъекции фармацевтической композиции, содержащей соединение, растворенное в инертном жидком носителе. Термин "парентеральный", как используют здесь, включает, но не ограничен ими, подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные инъекции или инфузионные методики. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло и тому подобное, а также органические растворители, такие как солкеталь, глицеринформаль и тому подобное. Фармацевтические композиции можно готовить путем растворения или диспергирования соединения в жидком носителе, так чтобы готовый препарат содержал от примерно 0,005% до 30% мас/мас соединения.

Композиция по изобретению может также включать дополнительные терапевтические агенты, такие как, но не ограниченные ими, гидрофильные лекарства, гидрофобные лекарства, гидрофильные макромолекулы, цитокины, пептидомиметики, пептиды, белки, токсоиды, сыворотки, антитела, вакцины, нуклеозиды, нуклеотиды, нуклеозидные аналоги, генетические материалы и/или их комбинации.

Примеры терапевтических агентов, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, другие противоопухолевые агенты, анальгетики и противовоспалительные агенты, средства против стенокардии, антигельминтные агенты, противоаритмические агенты, противоартритные агенты, противоастматические агенты, антибактериальные агенты, антивирусные агенты, антибиотики, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, противоэпилептические агенты, противорвотные агенты, противогрибковые агенты, противоподагрические агенты, гипотензивные агенты, противомалярийные агенты, средства против мигрени, антимускаринные агенты, противопаркинсонические агенты, антипротозойные агенты, антитиреоидные агенты, тиреоидные терапевтические агенты, средства против кашля, анксиолитические агенты, снотворные агенты, нейролептические агенты, β-блокаторы, сердечные инотропные агенты, кортикостероиды, диуретики, желудочно-кишечные агенты, ангагонисты Н-рецепторов гистамина, иммуносупрессанты, кератолитики, агенты, регулирующие липиды, миорелаксанты, питательные агенты, цитокины, пептидомиметики, пептиды, белки, токсоиды, сыворотки, седативные агенты, половые гормоны, антагонисты или агонисты половых гормонов, стимуляторы, антитела, вакцины, нуклеозиды, нуклеозидные аналоги и генетические материалы. Можно также включать амфифильные терапевтические агенты и питательные агенты.

Дополнительный терапевтический агент солюбилизировать или суспендировать в предварительном концентрате (перед разведениями разбавителем), добавленное в предварительный концентрат перед разведением, добавленное в разведенный предварительный концентрат или добавленное в разбавитель перед смешиванием с предварительным концентратом. Дополнительный терапевтический агент можно также вводить совместно в виде части независимой лекарственной формы для терапевтического эффекта. Возможно дополнительный терапевтический агент(ы) может присутствовать в первом солюбилизированном количестве и во втором не солюбилизированном (суспендированном) количестве. Такой дополнительный терапевтический агент(ы) может представлять собой любой агент(ы), обладающий терапевтической или иной ценностью при введении животному, в частности млекопитающему, такой как лекарства, нутриенты и диагностические агенты.

В дополнение к соединению и композициям по изобретению и дополнительным фармацевтически активным агентам фармацевтический препарат может также содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений с получением препаратов, которые можно вводить животным, как описано здесь.

Фармацевтические препараты, полезные в настоящем изобретении, могут содержать количество соединения(й) по данному изобретению, эффективное для лечения состояния, расстройства или заболевания субъекта, подлежащего лечению.

Изобретение также направлено на форму набора, полезную для введения пациентам, нуждающимся в этом. Этот набор может иметь контейнерные средства, разделенные перегородками с четким ограничением для получения в них двух или более чем двух контейнерных средств, где первые контейнерные средства содержат терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению и носитель, эксципиент или разбавитель. Возможно этот набор может иметь дополнительное контейнерное средство(а), содержащее терапевтически эффективное количество дополнительных агентов.

Набор содержит контейнер для отдельных композиций, такой как бутылка с отделениями или пакет из фольги с отделениями, однако отдельные композиции могут также содержаться внутри одного неразделенного контейнера. Типично набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить при различных интервалах дозирования, или когда для назначающего врача желательно титрование индивидуальных компонентов комбинации. Наборы по изобретению включают наборы для тестирования и скрининга и способы, дающие возможность практикующим врачам измерять уровни активных ингредиентов в жидкостях организма. Наборы по изобретению также включают реагенты и наборы аналитической степени очистки, доступные для применения и покупки исследователями.

IV. Пути введения композиций, содержащих соединения по изобретению

Далее изобретение относится к введению по меньшей мере одного соединения, раскрытого здесь, следующими путями, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрисуставный, внутрибронхиальный, внутрибрюшинный, внутрикапсульный, внутрихрящевой, внутриполостной, внутримозжечковый, внутрижелудочковый, внутрикишечный, внутришеечный, внутрижелудочный, внутрипеченочный, интрамиокардиальный, внутрикостный, внутритазовый, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, внутриплевральный, внутрипростатный, внутрилегочный, внутрипочечный, интраретинальный, интраспинальный, интрасиновиальный, интраторакальный, внутриматочный, интравезикальный, болюсный, вагинальный, ректальный, трансбуккальный, подъязычный, интраназальный, ионтофоретическими средствами или чрескожными средствами.

Иногда может быть желательна доставка соединений по настоящему изобретению субъекту в течение пролонгированных периодов времени, в течение периодов от одной недели до одного года, из единственного введения. Некоторые медицинские устройства можно применять для обеспечения дозирования пациента непрерывно, периодически или по потребности. Эти устройства могут представлять собой насос диффузионного аппарата или другое устройство, содержащее резервуар лекарства и возможно компоненты для диагностики или мониторинга для регуляции доставки лекарства. Можно использовать различные лекарственные формы медленного высвобождения, депонируемые или имплантируемые. Лекарственная форма может содержать фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединения, раскрытого здесь, которая обладает низкой степенью растворимости в жидкостях организма: (а) соль присоединения кислоты с многоосновной кислотой, такой как фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, винная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталин-моно- или дисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота; (б) соль с многовалентным катионом металла, такого как цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий и тому подобное, или с органическим катионом, образованным, например, из N,N'-дибензилэтилендиамина или этилендиамина; либо (в) комбинаций (а) и (б), например, соль танната цинка. Кроме того, соединения по настоящему изобретению или относительно нерастворимая соль, такая как описаны непосредственно выше, можно включать в препарат геля, геля моностеарат алюминия, например, с кунжутным маслом, пригодный для инъекции. Соли включают, но не ограничены ими, соли цинка, соли танната цинка, соли памоаты и тому подобное. Другой тип депонированного препарата медленного высвобождения для инъекций должен содержать соединение или соль, диспергированные или инкапсулированные в медленно разрушающемся нетоксичном не антигенном полимере, таком как полимер молочной кислоты/полимер гликолевой кислоты, включая препараты, которые описаны в патенте США №3773919. Соединения или их относительно нерастворимые соли, такие как описаны выше, можно также включать в гранулы из силастика в холестериновом матриксе, в частности, для применения у животных. Дополнительные препараты медленного высвобождения, депонированные препараты или имплантаты, например газообразные или жидкие липосомы, известны в литературе. См., например, патент США №5770222; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978).

Другие примеры включают обеспечение введения соединений по настоящему изобретению с помощью системы доставки пролонгированного высвобождения, содержащей биоразрушаемую композицию. Биоразрушаемая композиция может состоять из биоразрушаемого, коагулирующего в воде, не полимерного материала и биосовместимого нетоксичного органического растворителя, который является смешиваемым с водной средой или диспергируемым в ней. Эту систему доставки можно имплантировать в место имплантации, что вызывает рассеивание, диспергирование или вытекание растворителя из композиции в окружающую тканевую жидкость через образующийся в результате микропористый матрикс.

Термин "место имплантации" подразумевают как включающий место, в которое или на которое наносят не полимерную композицию. Имплантация или место имплантации может также включать включение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, в твердое устройство. Фармацевтическую композицию можно также включать в покрытие на стенте, который имплантируют субъекту. Кроме того, другие твердые или биоразрушаемые материалы можно использовать в качестве субстрата, на который наносят фармацевтическую композицию. Материал с покрытием, содержащим фармацевтическую композицию, затем имплантируют, встраивают или располагают прилежащей к субъекту или пациенту. Термин "биоразрушаемый" означает, что неполимерный материал и/или матрикс имплантата должен разрушаться со временем под действием ферментов, под действием простого или катализируемого ферментами гидролиза и/или посредством других подобных механизмов в организме человека. Под "биоэрозионным" подразумевают, что матрикс имплантата должен подвергаться эрозии или разрушаться со временем вследствие, по меньшей мере частично, контакта с веществами, находящимися в окружающих тканевых жидкостях, под действием клеток и тому подобного. Под "биоабсорбируемым" подразумевают, что неполимерный матрикс должен разрушаться и всасываться в организме человека посредством клетки, ткани и тому подобного.

Далее изобретение относится к введению по меньшей мере одного соединения, раскрытого здесь, следующими путями, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрисуставный, внутрибронхиальный, внутрибрюшной, внутрикапсульный, внутрихрящевой, внутриполостной, внутримозжечковый, внутрижелудочковый, внутрикишечный, внутришеечный, внутрижелудочный, внутрипеченочный, интрамиокардиальный, внутрикостный, внутритазовый, интраперикардиальный, внутрибрюшинный, внутриплевральный, внутрипростатный, внутрилегочный, внутрипочечный, интраретинальный, интраспинальный, интрасиновиальный, интраторакальный, внутриматочный, интравезикальный, болюсный, вагинальный, ректальный, трансбуккальный, подъязычный, интраназальный, введение ионтофоретическими средствами или чрескожными средствами.

Иногда может быть желательна доставка соединений по настоящему изобретению субъекту в течение пролонгированных периодов времени, в течение периодов от одной недели до одного года, в результате единственного введения. Некоторые медицинские устройства можно применять для обеспечения дозирования пациента непрерывно, периодически или по потребности. Эти устройства могут представлять собой насос диффузионного аппарата или другое устройство, содержащее резервуар лекарства и возможно компоненты для диагностики или мониторинга для регуляции доставки лекарства. Можно использовать различные лекарственные формы медленного высвобождения, депонируемые или имплантируемые. Лекарственная форма может содержать фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединения, раскрытого здесь, которая обладает низкой степенью растворимости в жидкостях организма: (а) соль присоединения кислоты с многоосновной кислотой, такой как фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, винная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталин-моно- или дисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота; (б) соль с многовалентным катионом металла, такого как цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий и тому подобное, или с органическим катионом, образованным, например, из N,N'-дибензилэтилендиамина или этилендиамина; либо (в) комбинаций (а) и (б), например, соль танната цинка. Кроме того, соединения по настоящему изобретению или относительно нерастворимую соль, такую как описано непосредственно выше, можно включать в препарат геля, геля моностеарата алюминия, например, с кунжутным маслом, пригодный для инъекции. Соли включают, но не ограничены ими, соли цинка, соли танната цинка, соли памоаты и тому подобное. Другой тип депонированного препарата медленного высвобождения для инъекций должен содержать соединение или соль, диспергированные или инкапсулированные в медленно разрушающемся нетоксичном не антигенном полимере, такой как полимер молочной кислоты/полимер гликолевой кислоты, включая препараты, которые описаны в патенте США №3773919. Соединения или их относительно нерастворимые соли, такие как описаны выше, можно также включать в гранулы из силастика в холестериновом матриксе, в частности, для применения у животных. Дополнительные препараты медленного высвобождения, депонированные препараты или имплантаты, например газообразные или жидкие липосомы, известны в литературе. См., например, патент США №5770222; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978).

Другие примеры включают обеспечение введения соединений по настоящему изобретению с помощью системы доставки пролонгированного высвобождения, содержащей биоразрушаемую композицию. Биоразрушаемая композиция может состоять из биоразрушаемого, коагулирующего в воде, неполимерного материала и биосовместимого нетоксичного органического растворителя, который является смешиваемым с водной средой или диспергируемым в ней. Эту систему доставки можно имплантировать в место имплантации, что вызывает рассеивание, диспергирование или вытекание растворителя из композиции в окружающую тканевую жидкость через образующийся в результате микропористый матрикс.

Термин "место имплантации" подразумевают как включающий место, в которое или на которое наносят неполимерную композицию. Имплантация или место имплантации может также включать включение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, в твердое устройство. Фармацевтическую композицию можно также включать в покрытие на стенте, который имплантируют субъекту. Кроме того, другие твердые или биоразрушаемые материалы можно использовать в качестве субстрата, на который наносят фармацевтическую композицию. Материал с покрытием, содержащим фармацевтическую композицию, затем имплантируют, встраивают или прикладывают субъекту или пациенту. Термин "биоразрушаемый" означает, что неполимерный материал и/или матрикс имплантата должен разрушаться со временем под действием ферментов, под действием простого или катализируемого ферментами гидролиза и/или посредством других подобных механизмов в организме человека. Под "биоэрозионным" подразумевают, что матрикс имплантата должен подвергаться эрозии или разрушаться со временем вследствие, по меньшей мере частично, контакта с веществами, находящимися в окружающих тканевых жидкостях, под действием клеток и тому подобного. Под "биоабсорбируемым" подразумевают, что неполимерный матрикс должен разрушаться и всасываться в организме человека посредством клетки, ткани и тому подобного.

Неполимерные материалы, которые можно использовать в композиции, как правило, представляют собой такие материалы, которые являются биосовместимыми, по существу нерастворимыми в воде и в жидкостях организма и биоразрушаемыми и/или биоэрозионными. Неполимерный материал способен к существованию по меньшей мере частично в солюбилизированном виде в органическом растворителе, растворимом в воде. Неполимерные материалы также способны к коагуляции или затвердеванию с образованием твердого матрикса имплантата. Неполимерный материал объединяют с совместимым и подходящим органическим растворителем с образованием композиции, которая обладает желательной консистенцией в диапазоне от водянистой до вязкой до намазываемой шпатлевки или пасты.

Подходящими органическими растворителями являются те, которые являются биосовместимыми, фармацевтически приемлемыми, и они должны по меньшей мере частично растворять неполимерный материал. Органический растворитель обладает растворимостью в воде в диапазоне от смешиваемого до диспергируемого. Возможно включать в композицию порообразующий агент для образования дополнительных пор в матриксе имплантата. Порообразующий агент может представлять собой любое органическое или неорганическое фармацевтически приемлемое вещество, которое по существу растворимо в воде или жидкости организма, и должно рассеиваться из коагулирующего неполимерного материала и/или твердого матрикса имплантата в окружающую жидкость организма в месте имплантации.

Соединения по настоящему изобретению способны обеспечивать местный или системный биологический, физиологический или терапевтический эффект в организме животного. При изготовлении некоторых фармацевтических композиций, описанных здесь, соединение является предпочтительно растворимым или диспергируемым в неполимерной композиции с образованием однородной смеси и после имплантации становится включенным в матрикс имплантата. Поскольку этот твердый матрикс со временем разрушается, соединение способно к высвобождению из матрикса в прилежащую тканевую жидкость и в соответствующую ткань или орган организма, либо прилежащий, либо удаленный от места имплантации, предпочтительно с регулируемой скоростью. Высвобождение соединения из матрикса можно варьировать за счет растворимости соединения в водной среде, распределения соединения внутри матрикса, размера, формы, пористости, а также растворимости и биоразрушаемости твердого матрикса. См., например, патент США №5888533. Количества и концентрации ингредиентов в композиции, вводимой пациенту, как правило, эффективны для выполнения поставленной задачи.

В других воплощениях соединения по настоящему изобретению можно вводить с помощью систем доставки биоактивного агента, содержащих микрочастицы, суспендированные в полимерном матриксе. Эти микрочастицы могут представлять собой микрокапсулы, микросферы или наносферы, известные в настоящее время в данной области техники. Микрочастицы должны быть способны к погружению в интактном состоянии внутрь полимера, который является или становится гелем, как только попадает внутрь биологического окружения. Микрочастицы могут быть биоразрушаемыми или не биоразрушаемыми. Множество методик микроинкапсуляции, используемых для включения биоактивного агента в носитель микрочастиц, известно в данной области техники. См., например, патенты США №№4652441; 5100669; 4438253 и 5665428.

Предпочтительный полимерный матрикс должен быть биоразрушаемым и проявлять растворимость в воде при низкой температуре и должен претерпевать обратимое тепловое гелеобразование при физиологических температурах тела млекопитающего. Полимерный матрикс способен к регулируемому высвобождению вещества, погруженного в его матрикс, со временем. Полимеры постепенно разрушаются в результате ферментативного или не ферментативного гидролиза в водных или физиологических окружающих средах. См., например, патент США №6287588.

Способы изготовления

Способы изготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активных ингредиентов известны или должны быть очевидны в свете данного описания специалистам в данной области техники. Способы изготовления указанных фармацевтических композиций могут включать другие подходящие фармацевтические эксципиенты и их препараты, как описано в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W, ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995).

Способы изготовления фармацевтических препаратов по настоящему изобретению осуществляют путем, который известен, включая общепринятые процессы смешивания, растворения или лиофилизации. Таким образом, жидкие фармацевтические препараты могут быть получены путем объединения активных соединений с твердыми эксципиентами, возможного измельчения полученной в результате смеси и обработки этой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно или необходимо.

Способы лечения

Обычному специалисту в данной области техники понятно, что способ введения фармацевтически эффективных количеств композиций по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом, можно определить эмпирическим путем или с помощью стандартов, известных в настоящее время в области медицины. Агенты можно вводить пациенту в виде фармацевтических композиций в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Понятно, что при введении пациенту-человеку решение о суммарном суточном применении агентов композиций по настоящему изобретению должно находиться в пределах объема логического медицинского заключения лечащего врача. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента должен зависеть от ряда факторов: от типа и степени клеточного ответа, который должен быть достигнут; от активности конкретного применяемого агента или композиции; от конкретных применяемых агентов или композиции; от возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента; от времени введения, от пути введения, от скорости выведения агента; от продолжительности лечения; от лекарств, применяемых в комбинации или при сопутствующем введении с конкретным агентом; а также подобных факторов, хорошо известных в области медицины. В пределах компетенции специалистов в данной области техники находится начало дозирования агентов на уровнях, более низких, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенное повышение дозировок до достижения желаемого эффекта.

Дозировку можно также вводить специфично для пациента для обеспечения предопределенной концентрации агентов в крови, которую определяют с помощью методик, принятых и рутинных в данной области техники.

V. Определения дозировки

Как правило, соединения, раскрытые здесь, можно применять отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами в соответствующих дозировках, определенных с помощью рутинного тестирования с целью получения оптимальной эффективности при минимизации какой-либо потенциальной токсичности. Режим дозирования при применении соединения по настоящему изобретению может быть выбран в соответствии с рядом факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол, клиническое состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; путь введения; функцию почек и печени пациента; а также конкретное применяемое соединение. Врач или ветеринар обычной компетенции может легко определить и прописать эффективное количество лекарства, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования заболевания.

Для оптимальной точности при достижении концентраций лекарства в пределах диапазона, которые дают максимальную эффективность при минимальной токсичности, может требоваться режим, основанный на кинетике доступности соединения для одного или более чем одного сайта-мишени. Распределение, равновесие и элиминацию лекарства можно учитывать при определении оптимальной концентрации для режима лечения. Дозировки соединения, раскрытого здесь, можно регулировать при комбинировании для достижения желаемых эффектов. С другой стороны, дозировки этих различных терапевтических агентов можно независимо оптимизировать и комбинировать для достижения синергического результата, где патология уменьшается в большей степени, чем должно быть, если любой из агентов использовать отдельно.

В частности, токсичность и терапевтическую эффективность соединения, раскрытого здесь, можно определить с помощью стандартных терапевтических методик на клеточных культурах или подопытных животных, например, для определения LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной в 50% популяции). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено в виде отношения LD₅₀/ED₅₀. Соединения, проявляющие большие терапевтические индексы, являются предпочтительными за исключением случаев, когда цитотоксичность соединения является именно той активностью или результатом лечения, которые желательны. Хотя соединения, которые проявляют токсические побочные эффекты, можно применять, система доставки может направлять такие соединения в участок пораженной ткани с целью минимизации потенциального вреда неинфицированным клеткам и посредством этого снижения побочных эффектов. Обычно соединения по настоящему изобретению можно вводить способом, при котором достигается максимальная эффективность и минимальная токсичность.

Данные, полученные в результате анализов на клеточных культурах и исследований на животных, можно использовать при подборе диапазона дозировок для применения у людей. Дозировки таких соединений предпочтительно находятся в пределах диапазона концентраций в крови, который включает ED₅₀ при минимальной токсичности или ее отсутствии. Дозировка может варьировать в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого соединения, применяемого в способах по настоящему изобретению, терапевтически эффективную дозу можно исходно оценить на основании анализов на клеточных культурах. Дозу можно подбирать на животных моделях для достижения диапазона концентрации в плазме крови, который включает IC₅₀ (концентрацию тестируемого соединения, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), как определено в клеточной культуре. Такую информацию можно использовать для точного определения полезных доз у людей. Уровни в плазме можно измерить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Кроме того, введение дозы фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оптимизировать, используя фармакокинетическую/фармакодинамическую систему моделирования. Может быть выбран один или более чем один режим дозировки, и фармакокинетическую/фармакодинамическую модель можно использовать для определения фармакокинетического/фармакодинамического профиля одного или более чем одного режима дозировки. Далее может быть выбран один из режимов дозировки для введения, при котором достигается желаемый фармакокинетический/фармакодинамический ответ, на основании конкретного фармакокинетического/фармакодинамического профиля. См. патент США №6747002, который полностью точно включен здесь путем ссылки.

В данной области техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для раскрытых фармацевтических композиций или раскрытых комбинаций лекарств, включенных или не включенных в одну и ту же композицию. Для терапевтических целей термин "совместно эффективное количество", как используют здесь, означает количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое вызывает биологический или клинический ответ в системе тканей, у животного или человека, что наблюдается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Для профилактических целей (то есть ингибирования возникновения или прогрессирования расстройства) термин "совместно эффективное количество" относится к тому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента, отдельно или в комбинации, которое ингибирует у субъекта возникновение или прогрессирование расстройства, что наблюдается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Таким образом, в настоящем изобретении далее предложены комбинации двух или более чем двух терапевтических агентов, где (а) каждый терапевтический агент вводят в независимом терапевтически или профилактически эффективном количестве; (б) по меньшей мере один терапевтический агент в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если их вводят отдельно, но является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительным терапевтически агентом согласно изобретению; либо (в) оба терапевтических агента вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при введении отдельно, но является терапевтическим или профилактическим при совместном введении. Аналогично возможны комбинации трех или более чем трех терапевтических агентов. Способы комбинированной терапии включают совместное введение единого препарата, содержащего все активные агенты; по существу одновременное введение более чем одного препарата и введение двух или более чем двух активных агентов, включенных в отдельные препараты.

Более конкретно фармацевтические композиции можно вводить в разовой суточной дозе, либо суммарную суточную дозировку можно вводить в дробных дозах два, три или четыре раза в сутки. Дозы можно вводить в течение одной недели, одного месяца или в течение курса из нескольких месяцев, 3, 6, 9 или 12 месяцев или через интервалы, известные в данной области техники и определенные как клинически релевантные. Дозы можно продолжать вводить на протяжении всей жизни пациента или прерывать, когда это оправдано клиническими соображениями, суточная дозировка композиций может варьировать в пределах широкого диапазона от примерно 0,0001 до примерно 1000 мг на пациента в сутки. Этот диапазон может более конкретно составлять от примерно 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела в сутки, примерно 0,1-100 мг, примерно 1,0-50 мг или примерно 1,0-20 мг в сутки для взрослых (примерно при 60 кг). Кроме того, дозировки могут составлять примерно 0,5-10 мг/кг в сутки, примерно 1,0-5,0 мг/кг в сутки, 5,0-10 мг/кг в сутки или эквивалентные дозы. которые определены практикующим врачом для достижения концентрации в сыворотке, которая является клинически релевантной.

В случае инфекций дозировку обычно удобно давать внутривенным путем в количестве примерно 0,01-30 мг, примерно 0,1-20 мг или примерно 0,1-10 мг в сутки для взрослых (примерно при 60 кг). Внутривенные дозы могут включать болюс или замедленное дозирование. В случае других животных дозу, вычисленную для 60 кг, также можно вводить.

В качестве не ограничивающего примера лечение людей или животных может быть предложено в виде однократного или периодического дозирования соединения по настоящему изобретению от 0,0001 до примерно 1000 мг на пациента в сутки. Этот диапазон может более конкретно составлять от примерно 0,001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела в сутки, примерно 0,1-100 мг, примерно 1,0-50 мг или примерно 1,0-20 мг в сутки для взрослых (примерно при 60 кг). Кроме того, дозировки могут составлять примерно 0,5-10 мг/кг в сутки, примерно 1,0-5,0 мг/кг в сутки, 5,0-10 мг/кг в сутки или эквивалентные дозы. которые определены практикующим врачом для достижения концентрации в сыворотке, которая является клинически релевантной.

Конкретно фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить по меньшей мере один раз в неделю в течение курса из нескольких недель. В одном воплощении фармацевтические композиции вводят по меньшей мере один раз в неделю в течение от нескольких недель до нескольких месяцев. В другом воплощении фармацевтические композиции вводят один раз в неделю в течение четырех-восьми недель. Еще в одном другом воплощении фармацевтические композиции вводят один раз в неделю в течение четырех недель.

VI. Способы применения соединений по изобретению

В другом аспекте настоящее изобретение далее направлено на способы, которые обладают пользой при лечении любых заболеваний, обусловленных потерей нейронов. Более конкретно в настоящем изобретении далее предложены способы стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего. В конкретном воплощении этот способ может включать введение млекопитающему композиции, содержащей соединение, описанное здесь. Композицию, содержащую соединение, описанное здесь, можно вводить в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

В следующем воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейродегенеративным заболеванием или состоянием, может включать введение млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение, описанное здесь. В других воплощениях нейродегенеративное заболевание или состояние может быть выбрано из группы, состоящей из ишемического инсульта, травматического повреждения головного мозга, острого рассеянного энцефаломиелита, бокового амиотрофического склероза (БАС), пигментированной сетчатки, умеренных когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, болезни Пика, сенильной деменции, прогрессирующего супрануклеарного паралича, подкорковых деменции, болезни Вильсона-Коновалова, слабоумия вследствие множественных инфарктов, склеротического слабоумия, СПИД-ассоциированной деменции, дегенерации мозжечка, синдромов дегенерации спинного мозга и мозжечка, наследственной атаксии Фридрейха, атаксии-телеангиэктазии, повреждения головного мозга, связанного с эпилепсией, повреждения спинного мозга, синдрома усталых ног, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, стриато-нигральной дегенерации, васкулита головного мозга, митохондриальных энцефаломиопатий, нейронного восковидного липофусциноза, спинальных мышечных атрофий, расстройств, обусловленных отложением лизосом, с вовлечением центральной нервной системы, лейкодистрофий, расстройств, обусловленных нарушением цикла мочевины, печеночных энцефалопатий, почечных энцефалопатий, метаболических энцефалопатий, порфирии, бактериального менингита, вирусного менингита, менингоэнцефалита, прионных заболеваний, отравлений нейротоксическими соединениями, синдрома Гийена-Барре, хронических воспалительных невропатий, полимиозита, дерматомиозита и повреждения головного мозга, вызванного облучением. В это воплощение включена нейродегенерация, включающая периферическую невропатию вследствие терапевтического назначения облучения головы или химиотерапевтических агентов.

В другом воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейропсихиатрическим заболеванием или состоянием, может включать введение млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение, описанное здесь. В других воплощениях нейропсихиатрическое заболевание или состояние может быть выбрано из группы, состоящей из тревожных расстройств, расстройств детского возраста, нарушений питания, расстройств настроения, когнитивных расстройств, личностных расстройств, психотических расстройств и расстройств, обусловленных злоупотреблением лекарств.

Более конкретно типы психиатрических заболеваний/расстройств/состояний, которые можно лечить применением соединений по настоящему изобретению, включают тревожные расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, острое расстройство, обусловленное стрессом, паническое расстройство, агорафобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство, обусловленное посттравматическим стрессом, и генерализованное тревожное расстройство; расстройства детского возраста, включая, но не ограничиваясь ими, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром Аспергера, аутистическое расстройство, детские и юношеские расстройства поведения, вызывающее оппозиционное расстройство, расстройство, обусловленное страхом разлуки, и синдром Туретта; нарушения питания, включая, но не ограничиваясь ими, нервную анорексию и нервную булимию; расстройства настроения, включая, но не ограничиваясь ими, депрессивный эпизод тяжелой степени, биполярное расстройство (маниакальная депрессия), циклотимное расстройство и дистимное расстройство; когнитивные расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, делирий, слабоумие вследствие множественных инфарктов, деменцию, обусловленную алкоголизмом, старческую деменцию альцгеймеровского типа и деменцию; личностные расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, параноидное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипическое расстройство личности, антисоциальное расстройство личности, пограничное личностное расстройство, гистрионное личностное расстройство, нарциссическое расстройство личности, уклоняющееся расстройство личности, зависимое расстройство личности и обсессивно-компульсивное расстройство личности; психотические расстройства, включая, но не ограничиваясь ими, шизофрению, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, шизофрениформное заболевание, шизоаффективное расстройство и разделяемое параноидное расстройство; расстройства, обусловленные злоупотреблением лекарств, включая, но не ограничиваясь ими, алкогольную зависимость, амфетаминовую зависимость, зависимость от каннабиса, кокаиновую зависимость, галлюциногенную зависимость, зависимость от ингаляционных препаратов, никотиновую зависимость, опиоидную зависимость, фенцикпидиновую зависимость и зависимость от седативных средств.

Изобретение включает соединение формулы

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит соединение формулы XII, и где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, которое включает, но не ограничено ими, нейродегенеративное заболевание, психиатрические расстройства и старение.

Изобретение дополнительно включает соединение приведенной ниже формулы и дополнительно способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит соединение, имеющее формулу:

где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, которое включает, но не ограничено ими, нейродегенеративное заболевание, психиатрические расстройства и старение.

Изобретение также включает соединение приведенной ниже формулы, и дополнительно способ по изобретению также включает стимуляцию образования нервной ткани и/или ингибирование дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, которое включает, но не ограничено ими, нейродегенеративное заболевание, психиатрические расстройства и старение.

Изобретение также включает соединение формулы:

где:

R₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран из группы, состоящей из N или (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что когда R4 представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н; и где по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода, либо где R₁ может быть таким же, как другой, либо по меньшей мере один R₁ является отличным. Изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I:

где:

R₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где т может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран из группы, состоящей из N или (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что когда R4 представляет собой атом азота, тогда m в Ra не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н; и где по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода, либо где R₁ может быть таким же, как другой, либо по меньшей мере один R₁ является отличным, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где:

R₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран из группы, состоящей из N или (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н; и где по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода, либо где R₁ может быть таким же, как другой, либо по меньшей мере один R₁ является отличным, и фармацевтически приемлемый носитель, и возможно где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы, и/или где R₁ может быть либо таким же, как другой, либо по меньшей мере один R₁ является отличным, и фармацевтически приемлемый носитель, и/или где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

Изобретение включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы, и/или возможно где R₁ может быть либо таким же, как другой, либо по меньшей мере один R₁ является отличным, и фармацевтически приемлемый носитель, и/или где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

Еще в одном другом воплощении изобретение включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ выбран из алкила из 1-6 атомов углерода или эфира из 1-6 атомов углерода и

R₄ выбран из арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической группы, замещенной алкилом, из 6-14 атомов углерода.

В другом воплощении R₄ может быть выбран из возможно замещенной группы 3-хинолинилметил, 2-пиридил, 2-пиридилметил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.

Также включен способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, дополнительно включающий, где эту фармацевтическую композицию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения, где эта фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель;

фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение также включает способ, где фармацевтический препарат, содержащий любую из композиций, описанных здесь, или их комбинацию вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения состояния, включающего нейродегенеративное заболевание, психиатрические расстройства и/или старение.

Изобретение также включает соединения и композиции, где соединения по изобретению присутствуют в солевой форме. Примеры солей включают основные азотсодержащие соли бис-фосфоновой кислоты, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли калия и натрия (включая, но не ограничиваясь ими, моно-, ди- и тринатрия), соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, магния и марганца, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с органическими аминокислотами, такими как аргинин, лизин или гистидин. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли.

Изобретение также включает набор, содержащий два или более чем два контейнера, где первый контейнер содержит терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений формул I-XV, и второй контейнер, содержащий носитель, эксципиент или разбавитель, и/или где третий контейнер содержит терапевтически приемлемое количество дополнительного терапевтически активного агента. Набор также включает композицию, содержащую любое из соединений формул I-XV, стандартизованные реагенты аналитической степени очистки и контрольные стандарты, а также может включать две или более чем две композиции, содержащие соединение любой из формул I-XV.

Изобретение включает способ стимуляции образования нервной ткани в культуре клеток млекопитающих, включающей нервные стволовые клетки, эмбриональные стволовые клетки, кроветворные стволовые клетки и другие стволовые клетки и клетки-предшественники млекопитающих, где указанный способ включает:

культивирование клеток в клеточной среде в присутствии композиции, содержащей любое из соединений формул I-XV отдельно или в комбинации, и

наблюдение указанных клеток на выраженность образования нервной ткани, включающей большие числа клеток, качество клеток, дифференциацию клеток или их сочетание.

Другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны на основании приведенных ниже конкретных примеров. Эти конкретные примеры, хотя указывают на конкретные воплощения изобретения, приведены только для иллюстрации. Соответственно, настоящее изобретение также включает те различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения, которые могут стать очевидными специалистам в данной области техники на основании данного подробного описания. Изобретение далее проиллюстрировано приведенными ниже не ограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение соединений

Получение 2-(1,4)-диазепан-1-ил-6-этоксихинолин-3-карбонитрила

Смесь 2-хлор-6-этоксихинолин-3-карбонитрила и гомопиперазина (10 эквивалентов) нагревали при 150°С в течение 1-2 часов до тех пор, пока путем ТСХ (CHCl₃:МеОН 9:1) не показала завершение реакции. После охлаждения реакционную смесь гасили льдом и экстрагировали в CHCl₃ (х3), промывали рассолом и высушивали (K₂CO₃). После удаления растворителя продукт очищали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона.

Получение 4-(3-циано-6-этокси-хинолин-1-ил)-(1,4)-диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-D-тиоамида.HCl

1-Изотиоцианато-2-фторбензол (1,3 эквивалента) добавляли к раствору вторичного амина из вышеописанной стадии в сухом ацетонитриле. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли и продукт (NNT5) очищали через соль гидрохлорид из ацетона.

Пример 2: Идентификация соединений

Тест на образование нервной ткани in vitro проводили, используя человеческие клетки-предшественники нейронов. В качестве предпосылки человеческие клетки-предшественники нейронов можно культивировать в среде, и они обладают потенциалом к образованию зрелых функциональных нейронов. Фактор образования нервной ткани в культуральной среде может стимулировать увеличение числа клеток-предшественников, которые дифференцируют до нейронов. Действительно, эта модель является широко принятой моделью in vitro для тестирования нейрогенных свойств химических веществ.

Клетки были получены в виде человеческих предшественников нейронов из коммерческого источника и выращивали в течение вплоть до трех пассажей или в любой момент дифференцировали до потенциального образования зрелых функциональных нейронов в культуре. После двух пассажей для размножения клеток предшественники высевали в многолуночные микропланшеты, и среду заменяли на среду дифференциации (без сыворотки и митогена). В пределах 2 часов после этой замены среды в каждую лунку добавляли растворитель, положительный контроль или тестируемое соединение. Их также добавляли при каждой последующей замене среды (замена 50% объема на каждые следующие сутки). Контрольные лунки содержали клетки и растворитель (0,2% ДМСО в DMEM/F12). Другие лунки содержали положительные контроли на рост предшественников нейронов, ингибиторный фактор лейкемии (LIF, 10 нг/мл).

Клетки окрашивали, используя МАР-2, маркер нейронов, на сутки 11. Затем каждое тестируемое соединение оценивали на способность к стимуляции увеличения числа нейронов и сравнивали с положительным контролем, ингибиторным фактором лейкемии (LIF).

Данные в Таблице 2 демонстрируют, что примеры соединений по настоящему изобретению проявляют более высокую нейрогенную активность, чем положительный контроль в тесте на образование нервной ткани in vitro. To есть клетки, получившие соединение по изобретению, показали еще более увеличенное число нейронов по сравнению с клетками, получившими положительный контроль.

ТАБЛИЦА 2.
Эффекты соединений на увеличение числа нейронов по сравнению с контролем растворителя
Соединение	% контроля
4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид	140
4-(3-Циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид	110
1-(2-Хлор-7,8-диметилхинолин-3-илметил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метоксифенил)-мочевина	132

Пример 3: Исследование эффективности соединений по ингибированию дегенерации нейронов

Затем эффективные соединения подвергали тесту на дегенерацию нейронов in vitro. Данный тест, который применяют для открытия нейропротективных свойств, включает способность лекарств к ингибированию апоптоза и некроза.

При измерении способности к ингибированию апоптоза зрелые нейроны (3-4 недели после инициации дифференциации) обрабатывали стауроспорином для индукции апоптоза. Низкую концентрацию стауроспорина (10-100 нМ) или амилоидного бета-пептида 1-42 в концентрации 1-10 мкМ или амилоидного бета-пептида 25-35 в концентрации 10-75 мкМ использовали для стимуляции апоптоза.

Одновременно с обработкой стауроспорином нейроны обрабатывали растворителем или одним из тестируемых агентов. Поскольку существуют сильные данные, демонстрирующие, что активируемая стауроспорином каспаза-3 инициирует апоптический биохимический путь, способность соединений по изобретению к ингибированию апоптоза, индуцированного стауроспорином, определяли количественно на основании количества активированной каспазы-3. Ингибиторную способность каждого соединения сравнивали с растворителем и стауроспорином.

Некроз зрелых нейронов инициировали, используя амилоидный бета-пептид 1-42 в концентрации 1-10 мкМ или амилоидный бета-пептид 25-35 в концентрации 10-75 мкМ. Этот синтетический пептид имел такую же длину, как и обнаруженный в природе в головном мозге больных АБ (болезнью Альцгеймера). Поскольку лактатдегидрогеназа (LDH) высвобождается из клеток при повреждении плазматической мембраны, потерю клеток количественно определяли на основании количества LDH, высвобождаемой в среду после 24-48 ч обработки. Способность нейрогенных агентов к уменьшению высвобождения LDH, индуцированного бета-амилоидом, против контроля носителя использовали в качестве меры ингибирования дегенерации нейронов.

Дисфункциональные нейроны инициировали, используя любой из вышеуказанных агентов или используя перекись водорода в концентрации 1-100 мкМ. Используя краситель, который измеряет метаболическую активность клеток, такой как МТТ или ALAMARBLUE®, авторы изобретения определяли уменьшение дыхательной способности клеток, которое указывает на дисфункцию нейронов. Способность нейрогенных агентов к ингибированию индуцированного перекисью водорода уменьшения клеточного дыхания использовали как меру ингибирования дисфункции нейронов, потенциальной стадии, которая ведет к дегенерации.

ТАБЛИЦА 3.
Эффекты соединений на ингибирование дегенерации нейронов вследствие токсичности перекиси водорода
Соединение	% ингибирования
4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид	61%
4-(3-Циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид	50%

Анализ LDH после обработки перекисью водорода в течение 8 ч. Контроль растворителя эквивалентен 0% ингибирования. Значения составляют n=5 лунок на условие обработки.

ТАБЛИЦА 4.
Эффект соединения на ингибирование дисфункции нейронов вследствие токсичности перекиси водорода
Соединение	% ингибирования
4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид	34%

Анализ ALAMARBLUE® дисфункции после обработки перекисью водорода человеческих нейронов в течение 8 ч. Контроль растворителя эквивалентен 0% ингибирования. Значения составляют n=5 лунок на условие обработки.

ТАБЛИЦА 5.
Эффекты соединений на ингибирование бета-амилоидной токсичности
Соединение	% ингибирования
4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид	47
4-(3-Циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид	84
4-Бензо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(2-хлорфенил)-тиомочевина	68

Способность соединений к ингибированию или предотвращению дегенерации нейронов была статистически достоверной по сравнению с контролем.

Соединения для тестирования, особенно соединения формулы VIII-XIV, были выбраны как обладающие хорошими лекарственными свойствами, включая пероральную доступность и низкую токсичность в модифицированном скрининге Irwin (Irwin S. (1968) Psychopharmacology 13:222). Соединения тестировали на мышах C57BL6 путем перорального введения указанного соединения в возрастающих концентрациях вплоть до 100 мг/кг без значимых наблюдений токсичности с использованием метода скрининга Irwin для определения токсичности для центральной нервной системы.

Соединения для тестирования были выбраны как обладающие хорошей проницаемостью гематоэнцефалического барьера (Log_BB>-0,3), а также обладающие вероятными лекарственными свойствами, то есть они соответствовали "правилу пяти Lipinki" (см. СА Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3). "Правило 5" указывает, что: плохое всасывание или проницаемость более вероятны, когда:

1. Имеется более пяти доноров Н-связи (выраженных как сумма ОН и NH).

2. Молекулярная масса составляет выше 500.

3. Log_P составляет выше 5 (или MLog_P составляет выше 4,15).

4. Имеется более 10 акцепторов Н-связи (выраженных как сумма атомов N и О).

Теперь, с учетом полностью описанного данного изобретения, специалистам в данной области техники понятно, что его можно осуществлять в пределах широкого и эквивалентного ряда условий, препаратов и других параметров, не влияя на объем изобретения или какого-либо его воплощения. Все патенты и публикации, цитируемые здесь, полностью включены путем ссылки в полном объеме.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью стимуляции образования нервной ткани и(или) ингибирования дегенерации нейронов, содержащая соединение формулы:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -О-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S;
R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m обозначает 1, 2 или 3;
R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;
R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу, за исключением того, что, когда R₅ представляет собой 4-хинолинил, замещение в положении 2' не может быть Н или аминогруппой;
R₆ представляет собой Н, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один R₁ отличен от атома водорода.

3. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором нуждающемуся в этом млекопитающему вводят фармацевтическую композицию по п.1 в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

4. Способ по п.3, где указанное млекопитающее представляет собой человека.

5. Способ по п.4, где указанный человек представляет собой пациента, страдающего от состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

6. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S; и
R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы, и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Способ по п.6, где указанное млекопитающее представляет собой человека.

8. Способ по п.7, где указанный человек представляет собой пациента, страдающего от состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

9. Соединение, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
, и

и его физиологически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

10. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из:
, ;
, ;
; ;
; и ;
и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Соединение, имеющее структуру

и его физиологически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

12. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, где указанная фармацевтическая композиция содержит:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -О-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S;
R₃ выбран из содержащего 1-6 атомов углерода алкила или содержащего 1-6 атомов углерода эфира; и
R₄ выбран из содержащего 6-14 атомов углерода арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматическойалкилгруппы, либо R₄ выбран из замещенной группы 3-хинолинилметил, 2-пиридил, 2-пиридилметил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил,
и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ по п.12, где указанное млекопитающее представляет собой человека.

14. Способ по п.13, где указанный человек представляет собой пациента, страдающего от состояния, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, психиатрических расстройств и старения.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью стимуляции образования нервной ткани и(или) ингибирования дегенерации нейронов, содержащая соединение формулы:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S;
R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m равно 1, 2 или 3;
R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, m в R₃ не должен быть равен 1;
R₆ представляет собой Н, и каждый R₈ независимо представляет собой -X, -R₉, -OR₉, -SR₉, -N(R₉)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₉, -С(O)R₉, -С(О)N(R₉)₂, -S(O)₂R₉, -S(O)₂NR₉, -S(O)R₉, -С(O)R₉, -С(O)OR₉ или -С(O)N(R₉)₂;
где каждый Х независимо представляет собой галоген, и каждый R₉ независимо представляет собой -Н, алкил, алкенил,
алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где по меньшей мере один R₁ отличен от атома водорода.

17. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию по п.15 в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S;
R₃ представляет собой (СН₂)_m, где m равно 1, 2 или 3;
R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, m в R₃ не должен быть равен 1;
R₆ представляет собой Н;
R₁₀ представляет собой алкил, -С(O)ОН, -С(O)O-алкил или -С(O)NH₂, и каждый R₈ независимо представляет собой -X, -R₉, -OR₉, -SR₉, -N(R₉)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₉, -С(O)R₉, -С(O)N(R₉)₂, -S(O)₂R₉, -S(O)₂NR₉, -S(O)R₉, -С(O)R₉, -С(O)OR₉ или -С(O)N(R₉)₂;
где каждый Х независимо представляет собой галоген, и
каждый R₉ независимо представляет собой -Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку,
и фармацевтически приемлемый носитель.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, где по меньшей мере один R₁ отличен от атома водорода.

20. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию по п.18 в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы:

где каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, R₇ и -O-R₇, где R₇ представляет собой замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;
R₂ выбран из О или S;
R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m равно 1, 2 или 3;
R₄ выбран из группы, состоящей из N и (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, m в R₃ не должен быть равен 1;
R₆ представляет собой Н;
R₁₁ представляет собой
, , или ,
каждый R₈ независимо представляет собой -X, -R₉, -OR₉, -SR₉, -N(R₉)₂, -CN, -NO₂, -NC(O)R₉, -С(O)R₉, -С(O)N(R₉)₂, -S(O)₂R₉, -S(O)₂NR₉, -S(O)R₉, -С(O)R₉, -С(O)OR₉ или -С(O)N(R₉)₂;
где каждый Х независимо представляет собой галоген, и
каждый R₉ независимо представляет собой -Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку,
и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, где по меньшей мере один R₁ отличен от атома водорода.

23. Способ стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего, при котором вводят фармацевтическую композицию по п.21 в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.