Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения



Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2440361:

Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU)

Изобретение относится к новым нейропротекторам, представляющим собой бис-диалкиламиды фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот формулы [I] и способу их получения из соответствующих кислот формулы [II].

где R - прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп; Y - прямая связь или метилен, R' - прямой или разветвленный низший алкил. Способ синтеза соединений формулы [I] отличается проведением реакции кислот формулы [II] с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3P, где R' имеют вышеуказанные значения, в среде ароматических или предельных углеводородов в диапазоне температур 20-80°С. Предложены новые нейропротекторы и новый упрощенный способ их получения с хорошими выходами. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии и может быть использовано в медицине как новые физиологически активные вещества, в частности, обладающие нейропротекторной активностью.

Синтез новых соединений в ряду замещенных диамидов 1,4-дикарбоновых кислот является актуальной задачей, т.к. многие из них обладают различными видами биологической активности и могут найти применение в медицинской практике [В.О. Козьминых. Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот (обзор). Хим.-фарм. журнал. 2006. Т. 40. № 1. С. 9-17]. Наиболее подробно исследованы амиды и диамиды непредельных 1,4-дикарбоновых кислот, а также янтарной кислоты и ее гомологов.

Известно получение диалкиламидов α,ω-дикарбоновых кислот из соответствующих моноамидов, СО и аминов [M.C. Cesa, R.A. Dubbert, J.D. Burrington. 1,6 Hexanediamides from 3-pentenamides. EP 186 950]. Таким же способом получены наиболее близкие к заявляемым соединениям алкилзамещенные диамиды янтарной кислоты [J. Kadelka, H.-H. Schwarz, Process for the preparation of substituted succinic acid amides. US Pat. № 4 588 833].

Незамещенные диамиды янтарной кислоты получены также из соответствующего диэфира янтарной кислоты и аминов в спирте в присутствии алкоголятов щелочных металлов [V.P. Kucesky. Method of making amides of dimethylamine and piperazine. US Pat № 3 288 794].

Влияние гетероатомных заместителей в метиленовых фрагментах молекулы на биологическую активность практически не изучалось, т.к. методы синтеза таких соединений разработаны недостаточно.

Известен способ получения лишь одного соединения из заявляемой группы бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, а именно 1,4-бис-(дибутиламида) 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты. [А.Н. Туранов, В.К. Карандашев, А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.В. Харитонов, Н.И. Родыгина, А.М. Федосеев. Экстракция U(VI), Th(IV), Pu(IV), Am(III) и редкоземельных элементов из азотнокислых растворов оксидами дифенил(диалкилкарбамоилметил)фосфинов с заместителями в метиленовом мостике. Радиохимия. 2004. Т.46. Вып. 5. С. 427-432]. Было обнаружено, что полученное соединение проявляет экстракционные свойства.

Способ получения вышеупомянутого соединения, принятый нами за прототип, включает следующие операции: прибавление по каплям раствора гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3Р к суспензии 2-дифенилфосфинил-янтарной кислоты в толуоле и последующее нагревание реакционной смеси в течение 2 ч при кипении толуола, т.е. при 110°С. При этом в результате образуется смесь соединений, требующая разделения методом колоночной хроматографии, что в итоге позволяет получить целевое соединение с выходом около 40%.

Задачей настоящего изобретения является с одной стороны, расширение арсенала средств, обладающих физиологической активностью. С другой стороны, не менее важной задачей является разработка метода их синтеза, обеспечивающего получение таких соединений с высокими выходами.

Поставленная задача достигается за счет обнаружения группы бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, представленных общей формулой (I),

в которой каждый заместитель R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы выбраны из соединений: галогены в количестве от 1 до 5 атомов; низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп; низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп; диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп; Y представляет прямую связь или метиленовую группу; заместитель R' может быть прямой или разветвленный низший алкил; обладающих нейропротекторными свойствами.

Авторами изобретения неожиданно было найдено, что заявляемые соединения общей формулы (I), содержащие широкий набор устойчивых фосфиноксидных фрагментов, благодаря обнаружению у них новых свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений, могут найти применение в медицине в качестве нейропротекторных соединений.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты;

N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;

N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;

Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;

Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;

N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты;

Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты;

N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;

Nl,Nl,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты;

N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.

Еще одним аспектом изобретения является способ получения бис-диалкиламидов фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (I), позволяющий получать целевые соединения с выходом до 75-95%.

Отличие предлагаемого способа заключается в следующем. Заявитель обнаружил, что при проведении реакции в диапазоне температур 20-80°С в органических растворителях, выбранных из группы ароматических углеводородов или предельных углеводородов, образуются с высокими выходами лишь целевые продукты, а не смеси соединений, т.к. в этом диапазоне температур реакция не осложняется побочными процессами декарбоксилирования, однако протекает с достаточно высокой скоростью.

Этот метод является универсальным и может быть применен для синтеза всего ряда заявляемых соединений (схема 1):

Методы синтеза исходных фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II) разработаны заявителем, и в настоящее время они являются доступными соединениями [А.Н.Яркевич, З.В.Сафронова, А.Н.Пушин, С.О.Бачурин, Н.С.Зефиров. Способ получения фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ 2405789 по заявке 2008129151. А.Н. Яркевич, З.В. Сафронова, А.Н. Пушин, С.О. Бачурин, Н.С. Зефиров. Способ получения солей фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот. Патент РФ по заявке 2008129150. Решение о выдаче патента от 25.11.2010].

Гексаалкилтриамидофосфиты (R'2N)3P также являются известными соединениями, которые получают в промышленных масштабах из доступного сырья.

Общая методика синтеза бис-(диалкиламидов) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот, представленных формулой (I), состоит в следующем.

Расчетное или взятое с избытком количество гексаалкилтриамидофосфита (R'2N)3P (III) прибавляют к раствору/суспензии фосфорилзамещенной 1,4-дикарбоновой кислоты в безводном растворителе и перемешивают реакционную массу при температуре 20-80°С до завершения реакции. Органический раствор промывают водой, высушивают Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме. Полученный маслообразный продукт перед проведением биологических испытаний дополнительно очищают хроматографированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк, элюент - хлороформ или смесь бензол-ацетон 3:1, после чего вещества в большинстве случаев закристаллизовываются. Синтезированные соединения представляют собой устойчивые маслообразные или кристаллические вещества, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ синтеза, заявляемый в настоящем изобретении и характеристики конкретных соединений, полученных заявляемым способом, но не ограничивают применение данного изобретения.

Пример 1. Получение N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамида 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты [C 6 H 5 ] 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 ( соединение1).

Раствор 1.08 г (0.0026 моль) гексабутилтриамидофосфита (Bu2N)3P в 2 мл безводного бензола прибавили по каплям к суспензии 0.96 г (0.0030 моль) 2-дифенилфосфинил-янтарной кислоты в 15 мл безводного бензола и нагревали смесь 1 ч при слабом кипении растворителя. Реакционную смесь промыли водой (3х7мл), высушили Na2SO4 и растворитель удалили в вакууме. Получили 1.45 г соединения (1) в виде масла, выход 90%. Продукт очистили хроматографированием на колонке силикагеля L 100/160 ммк. Хлороформом элюировали 1.30 г (80%) N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамида-2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты в виде масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.84 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.36 м (8H, 4CCCH2CN); 2.60 м, 1H и 3.00 м, 1Н (СН2СР); 3.16 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.32 м (1Н, СНР); 7.50 м, 6Н, 7.86 м, 2Н и 8.06 м, 2Н (2C6H5). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.97.

Пример 2. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [2-CH 3 C 6 H 4 ] 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 2)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.04 г (0.003 моль) 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.55 г соединения (2), выход 91%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.94 м (12Н, 4CH3); 1.28 м (8H, 4CCH2CCN); 1.44 м (8H, 4CCCH2CN); 2.48 с, 3Н и 2.56 с 3Н (2СН3-Ar); 3.04 м (4Н, CH2NCH2) и 3.40 м (4Н, CH2NCH2); 3.18 м, 1Н и 3.62 м, 1Н (СН2СР); 4.72 м (1Н, СНР); 7.12 м, 1Н, 7.10-7.90 м (8Н, 2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 38.96.

Пример 3. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [2,5-(CH 3 ) 2 C 6 H 4 ] 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 3)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.86 г (0.0023 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.30 г соединения (3), выход 95%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.82 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.36 м (8H, 4CCCH2CN); 2.22 с, 3H, 2.30 с, 6Н и 2.38 с, 3Н (4СН3-Ar); 2.50 м, 1Н и 3.50 м, 1Н (СН2СР); 2.96 м (4Н, CH2NCH2) и 3.32 м (4Н, CH2NCH2); 4.65 м (1Н, СНР); 7.10-7.60 м (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 38.05.

Пример 4. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты (4-Me 2 NC 6 H 4 ) 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 4)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0024 моль) 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.25 г соединения (4), выход 83%, т. пл. 92°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.87 м (12Н, 4CH3); 1.25 м (8H, 4CCH2CC); 1.50 м (8H, 4CCCH2C); 2.60 м, 1Н и 2.90 м, 1Н (СН2СР); 3.00 с, (12Н, 2CH3NCH3); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 4.24 м (1Н, СНР); 6.70 м, 4Н и 7.72 м, 4Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 33.44.

Пример 5. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты (4-ClC 6 H 4 ) 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 5)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.97 г (0.0025 моль) 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.40 г соединения (5), выход 92%, т. пл. 60°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.86 м (12Н, 4CH3); 1.20 м (8H, 4CCH2CCN); 1.40 м (8H, 4CCCH2CN); 2.65 м, 1Н и 2.95 м, 1Н (СН2СР); 3.08 м (4Н, CH2NCH2); 3.26 м (4Н, CH2NCH2); 4.30 м (1Н, СНР); 7.45 м, 4Н, 7.78 м, 2Н и 8.10 м, 2Н (2С6Н4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 30.73.

Пример 6. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты [4-CH 3 OC 6 H 4 ] 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 6)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.95 г (0.0025 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты. Получили 1.21 г соединения (6), выход 81%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.83 м (12Н, 4CH3); 1.18 м (8H, 2CCH2CH2C); 1.32 м (8H, 2CCH2CH2C); 2.58 м, 1Н и 3.12 м, 1Н (2H, СН2Р); 3.18 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.85 м (6Н, 2CH3O); 4.26 м (1Н, СНР); 6.95 м, 4Н, 7.75 м, 2Н и 7.96 м, 2Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.96.

Пример 7. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты (n-C 4 H 9 ) 2 P(O)CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 7)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.43 г (0.0012 моль) (Bu2N)3P и 0.33 г (0.0012 моль) 2-(ди-н-бутил-фосфинил)-янтарной кислоты. Получили 0.59 г соединения (8), выход 98%, т. пл. 46°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.80 м (18Н, 6CH3); 1.20-1.80 м (28H, 6CCH2CH2CN+ CH2PCH2); 2.50 м, 1Н и 4.00 м, 1Н (СН2СР); 3.10-3.60 м (9Н, 2CH2NCH2 +СНР); Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 50.60.

Пример 8. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты [4-CH 3 OC 6 H 4 ] 2 P(O)CH 2 CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 8)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 1.18 г (0.003 моль) 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.70 г соединения (9), выход 92%, т. пл. 65°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4CH3); 1.00-1.58 м (16H, 4CCH2CH2C); 2.24-2.90 м (4H, СН2Р+СН2СО); 3.20 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.56 м (1Н, СНСР); 3.80 с (6Н, 2СН3О); 6.90 м, 4Н и 7.68 м, 4Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.38.

Пример 9. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты [2,5-(CH 3 ) 2 C 6 H 4 ] 2 P(O)CH 2 CH(CH 2 CONBu 2 )CONBu 2 (соединение 9).

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.83 г (0.002 моль) (Bu2N)3P и 0.78 г (0.002 моль) 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты. Получили 1.04 г соединения (10), выход 85%, масло. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.85 м (12Н, 4CH3); 1.28 м (8H, 4CCH2CCN); 1.42 м (8H, 4CCCH2CN); 2.20 с, 2.22 с, 2.34 с и 2.36 с, 12Н (4СН3-Ar); 2.60-3.00 м (4Н, CH2CCH2); 3.18 м (4Н, CH2NCH2); 3.58 м (1Н, СНСР); 7.08 м 2H, 7.22 м, 2Н и 7.68 м, 2Н (6Н, 2С6Н3). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 32.28.

Пример 10. N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 -тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты [C 6 H 5 ] 2 P(O)CH 2 CH(CH 2 CONEt 2 )CONEt 2 (соединение 10)

Синтезировали аналогично соединению (1) из 0.49 г (0.002 моль) (Et2N)3P и 0.65 г (0.002 моль) 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты. Получили 0.81 г N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамида 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты (11), выход 91%, т. пл. 116°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.90-1.10 м (12Н, 4CH3); 2.40-2.70 м и 2.85 м (4H, СН2Р+СН2СО); 3.06-3.42 м (8Н, 2CH2NCH2); 3.60 м (1Н, СНСР); 7.52 м, 6Н и 7.80 м, 4Н (2C6H4). Спектр ЯМР 31P (CDCl3, δ, м.д.): 31.08.

Исследование физиологической активности заявляемых соединений на примере проявления ими нейропротекторной активности.

Нейропротекторное действие синтезированных веществ исследовано на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс, как удобной модели in vitro для оценки способности различных соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания. В настоящем изобретении заявителем использован метод определения захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаминовой кислотой.

Синаптосомы получали по стандартной методике Хайоша из коры мозга новорожденных крысят (9-10 дней) линии Вистар [Hajos F. // Brain Res., 1975, Vol. 93, N 3, P. 485-489]. Мозг гомогенизировали (стекло-тефлон) в 10 объемах охлажденной 0,32 М сахарозы (900 об/мин). Гомогенат центрифугировали 10 мин при 1500 g. Полученный супернатант центрифугировали 20 мин при 10000 g. Для аккумуляции радиоактивной метки Р2-фракцию синаптосом суспендировали в инкубационном буфере А: NaCl 132 мМ, KCl 5мМ, HEPES 5 мМ, глюкоза 10 мМ, pH 7,4 (концентрация белка 1,5-2 мг/мл). Концентрация Са2+ в конечном объеме составляла 1.25 мМ (1.4 мкКu/мл). Для стимуляции захвата 45Са2+ в синаптосомы использовали 200 мкМ глутамат. Через 5 мин инкубации с глутаматом при 37°С захват 45Са2+ останавливали фильтрованием через фильтры GF/B (Whatman, Англия), промывая три раза холодным буферным раствором Б: KCl 145 мМ, трис 10 мМ, трилон Б 5.4 мМ, pH 7.4 [Петрова Л.Н., Бачурин С.О. // Бюл. эксп. биол. и мед., 2006г., т.142, № 7, с. 51-54]. Пробы анализировали с помощью жидкостного сцинтилляционного бета-анализатора (Россия). Все опыты ставились в 3 параллельных пробах в 2-3 независимых экспериментах. Количество захваченного в синаптосомы 45Са2+ определяли по разнице в содержании метки при стимуляции захвата глутаматом и без стимуляции агонистом и выражали в % от контроля (контроль принимали за 100%).

Специфический захват 45Са2+ определяли по следующей формуле:

К(43/21) = [(Са4 - Са3)/(Са2 - Са1)]·100%, где

Са1 - захват 45Са2+ в контроле (без глутамата и тестируемого соединения),

Са2 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата,

Са3 - захват 45Са2+ в присутствии тестируемого соединения (без глутамата),

Са4 - захват 45Са2+ в присутствии глутамата и тестируемого соединения.

Статистическую обработку результатов проводили по критерию Стьюдента.

Титрование веществ проводили при концентрации 100 мкМ. Соединения 1-9 которые оказывали ингибирующее действие на захват 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс, исследовали подробно при четырех различных концентрациях для определения параметра IC50 (концентрация вещества, при которой происходит 50%-ное ингибирование захвата кальция).

В Таблице 1 представлены данные по исследованию захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаматом в присутствии заявляемых бис-(диалкиламидов) фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот (соединения 1-10) и ближайших структурных аналогов заявляемых соединений - фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот и их эфиров (соединения 11-15), а также одноосновных функциональных аналогов - фосфорилированных амидов одноосновной уксусной кислоты (ацетамиды 16-18).

Как видно из приведенной таблицы, представители заявляемых соединений (соединения 1-10) в изученных концентрациях полностью или в значительной степени ингибируют захват кальция в синаптосомы мозга крыс при стимуляции глутаматом, что подтверждает их исключительные нейропротекторные свойства.

Определенные для соединений 1-10 значения IC50 также подтверждают высокую нейропротекторную активность заявляемых соединений.

Проведенные по стандартной методике определения значений LD50>100 мг/кг для соединений 1-10 позволяют отнести их к малотоксичным соединениям.

В отличие от заявляемых соединений (1-10), исследования их аналогов, демонстрируют лишь незначительное изменение уровня захвата кальция по сравнению с контролем (соединения 11-18).

Таким образом, проведенные исследования подтверждают, что авторами изобретения были обнаружены у заявляемой группы соединений новые неожиданные свойства, которые не вытекают из химической структуры этих соединений и ранее известных свойств.

Таблица 1.

Исследование захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс при стимуляции глутаматом в присутствии бис-(диалкиламидов) фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот (соединения 1-10) и их аналогов (соединения 11-18) .

Название соединения Структура Захват 45Са2+
(в % от контроля)
IC50, мкМ
1. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты 0 14.1
2. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты 6.6 ± 3.3 9.3
3. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты 7.7 ± 6.4 18.6
4. N1,N1,N4,N4-Тетраэтилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты 0 7.9
5. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты 11.7 ± 7.0 4.8
6. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты 7.2 ± 1.3 17.0
7. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутил-фосфинил)-янтарной кислоты 0 44.7
8. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты 0 15.5
9. N1,N1,N4,N4-Тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты 4.9 ± 4.9 5.1
10. N1,N1,N4,N4-Тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты 63.8 ± 12.0
11. 2-[Бис-(4-диметиламино-фенил)-фосфинил]-янтарная кислота 117,1 ± 3,9
12. 2-[Бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарная кислота 97,9 ± 11,4
13. 2-(Диэтилфосфинил)-янтарная кислота 120,1 ± 17,3
14. 2-[Бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарная кислота 91 ± 3,1
15. Этиловый эфир
2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты
104 ± 0,5
16. N,N-Дибутиламид
2-(дифенилфосфинил)уксусной кислоты
96,2 ± 2,9
17. N,N-Диэтиламид
2-(дифенилфосфинил)уксусной кислоты
95.4 ± 2.1
18. N,N-Диэтиламид
2-(дифенилфосфинил)-3-(диэтиламино)пропионовой кислоты
97.4 ± 0.2

1. Нейропротекторные соединения, представляющие собой бис-диалкиламиды фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (I)

в которой каждым заместителем R может быть прямой или разветвленный низший алкил, незамещенный или замещенный фенил, где заместителями фенильной группы могут быть галогены в количестве от 1 до 5 атомов, низшие алкильные группы в количестве от 1 до 5 групп, низшие алкоксигруппы в количестве от 1 до 5 групп, диалкиламиногруппы в количестве от 1 до 5 групп, Y представляет прямую связь или метиленовую группу, заместителем R' может быть прямой или разветвленный низший алкил.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(дифенилфосфинил)-янтарной кислоты.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[(2-метилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-диметиламинофенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.

6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-хлорфенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.

7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинил]-янтарной кислоты.

8. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-(ди-н-бутилфосфинил)-янтарной кислоты.

9. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(4-метоксифенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.

10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетрабутилдиамид 2-[бис-(2,5-диметилфенил)-фосфинилметил]-янтарной кислоты.

11. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой N1,N1,N4,N4-тетраэтилдиамид 2-(дифенилфосфинилметил)-янтарной кислоты.

12. Способ синтеза соединений по п.1 общей формулы (I), заключающийся в реакции фосфорилированных 1,4-дикарбоновых кислот общей формулы (II)

в которой R и Y имеют значения, представленные в п.1, с гексаалкилтриамидофосфитами общей формулы (R'2N)3Р, в которой R' имеют значения, представленные в п.1, при нагревании в органическом растворителе, выбранном из ряда ароматических углеводородов или предельных углеводородов, отличающийся тем, что реакцию проводят в диапазоне температур 20-80°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органическим электролюминесцентным устройствам на основе соединений формулы (1) где Y, Z выбраны из N, P, P=O, C=O, O, S, S=O и SO2; Ar1, Ar2, Ar 3 выбраны из бензола, нафталина, антрацена, фенантрена, пиридина, пирена или тиофена, необязательно замещенных R 1; Ar4, Ar5, Ar6, Ar 7 выбраны из бензола, нафталина, антрацена, фенантрена, пиридина, пирена, тиофена, трифениламина, дифенил-1-нафтиламина, дифенил-2-нафтиламина, фенилди(1-нафтил)амина, фенилди(2-нафтил)амина или спиробифлуорена, необязательно замещенных R1; Е - одинарная связь, N(R1), О, S или C(R1 )2; R1 представляет собой Н, F, CN, алкил, где СН2 группы могут быть заменены на -R2 C=CR2-, -C C-, -О- или -S-, и Н может быть заменен на F, необязательно замещенные арил или гетероарил, где R1 могут образовывать кольцо друг с другом; R2 - Н, алифатический или ароматический углеводород; X1, X4, X2, X 3 - выбраны из C(R1)2, C=O, C=NR 1, О, S, S=O, SO2, N(R1), P(R 1), P(=O)R1, C(R1)2-C(R 1)2, C(R1)2-C(R1 )2-C(R1)2, C(R1) 2-O и C(R1)2-O-C(R1) 2; n, о, p, q, r и t равны 0 или 1; s=1.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения фосфиноксидов общей формулы (I): Известно, что фосфиноксиды обладают высокими экстракционными (комплексообразующими) свойствами по отношению к ионам редких, редкоземельных и цветных металлов и часто являются исходными соединениями для получения фосфинов, которые в свою очередь применяются как лиганды в металлокомплексном катализе ([1] Phosphine Oxides, Sulphides, Selenides and Tellurides, Vol.2, The Chemistry of Organophosphorus Compounds.

Изобретение относится к фосфиноксидам, которые можно применять в качестве хелатирующих агентов для экстракции лантанидов из кислых водных растворов, и может применяться для экологического мониторинга сточных вод в районах переработки и захоронения радиоактивных отходов.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым фосфиноксидам общей формулы (I) где R1=Н, R 2=Ph, R3=R4 =Ph, Me, Et, Pr, CH2Ph, 2-MeO-C 6H4, C8H 17 (1-7);R1=4-Me, R 2=Ph, R3=R4 =Ph, CH2Ph, 2-МеО-С6 Н4 (8-10); R1 =H, R2=1-нафтил, R3 =R4=Ph, CH2Ph, 2-MeO-C 6H4 (11-13); R 1=H, R2=Bu, R3 =R4=Ph (14); R1 =H, R2=Ph, R3=цикло-С 6Н11, R4=Et, Ph (15-16),и способу их получения.

Изобретение относится к промежуточному продукту - трет-бутил(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил]винил}-(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]ацетату, который может быть использован в синтезе соединения формулы IV, обладающего действием ингибитора HMG CoA-редуктазы, а следовательно, может быть использовано для получения фармацевтических средств для лечения, например, гиперхолестеринемии, гиперпротеинемии и атеросклероза.

Изобретение относится к новому способу получения фторфосфатов лития общей формулы (I), где а = 1, 2, 3, 4 или 5, b = 0 или 1, с = 0, 1, 2 или 3, d = 0, 1, 2 или 3; е = 1, 2, 3 или 4, при условии, что сумма а+е = 6, сумма b+c+d = 3, а b и с не обозначают одновременно 0, при условии, что лиганды (CHbFc(CF3)d) могут быть различными, причем монохлор- или фтор-, дихлор- или дифтор-, хлорфторалкилфосфаны, хлормоно-, хлорди-, хлортри- или хлортетраалкилфосфораны, фтормоно-, фторди-, фтортри- или фтортетраалкилфосфораны или трифтормоногидроалкилфосфаны подвергают электрохимическому фторированию в инертном растворителе, полученную смесь продуктов при необходимости разделяют перегонкой на различные фторированные продукты и фторированные алкилфосфаны, подвергают в апротонном, полярном растворителе при от -35 до 60oС взаимодействию с фторидом лития.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему гемостимулирующим, антимутагенным. .

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. .

Изобретение относится к применению терапевтического количества докозагексаеновой кислоты (ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) или ЭПК, образованной из ДГК, включенной в глицерид, где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включенная в глицерид, образована ферментативно, и указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, находится в процентном отношении по массе от 40 до 100% относительно общей массы жирных кислот, либо где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включена в sn-2 положение глицерида для изготовления продукта пригодного для лечения процессов, в которые вовлечено сопутствующее окислительное повреждение.

Изобретение относится к новым диариламин-содержащим соединениям формулы (I) или формулы (46), их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора рецептора c-kit.

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается нового биологически активного химического соединения, конкретно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I) проявляющей ноотропную активность.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при лечении больных раком молочной железы. .
Наверх