Лекарственное средство, способ его получения и способ применения


 


Владельцы патента RU 2440816:

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ОКСИГОН" (RU)

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, полученного взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%. В качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве не более 20.0 мас.%. Средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%. Способ получения лекарственного средства осуществляют взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлорпропионовой кислотой, стабилизированной азотной кислотой в количестве не более 5 мас.%, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты в количестве 0,5-20.0 мас.%, и взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С. При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения. Средство обладает повышенной стабильностью и эффективностью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Изобретение предназначено для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек, коррекции морщин и старческих пигментных пятен, грибковых и иных заболеваний кожи.

Один из широко распространенных методов лечения опухолевых поражений кожи предусматривает использование различных составов на основе минеральных и органических кислот, прижигающее (некротизирующее) действие которых на кожу и слизистые хорошо известно. Однако многие из предложенных составов нестабильны и со временем могут изменять свой состав, вследствие чего не обеспечивается необходимый лечебный эффект: опухоли устраняются не полностью, высок процент их рецидивов. Кроме того, ряд побочных и отрицательных эффектов (в частности, поражение здоровых участков кожи, облегающих обрабатываемый топикально очаг новообразования) и длительное время реабилитации ухудшают качество жизни пациентов после проведенных процедур.

Статистический анализ показывает, что за последние 10 лет уровень кожных заболеваний у населения Российской Федерации доброкачественными и злокачественными новообразованиями постоянно растет [1]. По этой причине создание новых и более эффективных препаратов для лечения опухолей и других заболеваний кожи является актуальной задачей.

В пат. США 7128903 предложена композиция, которая содержит смесь трихлоруксусной, соляной и муравьиной кислот [2], а в пат. США 5407958 - композиции на основе альфа-оксикарбоновых кислот [3]. Однако установлено, что они снижают рН кожи до значений ниже 3.0, вследствие чего состояние кожного покрова ухудшается. Замена свободных кислот их солями с алкиламинами или алкиламиноспиртами приводит к ослаблению или полной утрате терапевтического эффекта. Для повышения активности препаратов к смеси органических кислот обычно прибавляют салициловую кислоту или соли цинка, меди, кадмия и других металлов или используют смеси, содержащие азотную (и азотистую) кислоты, или галоидкарбоновые кислоты алифатического ряда [4-12].

Особенно эффективными в отношении целого ряда кожных заболеваний оказались Se-содержащие препараты, см. например, ЕР 0182317 и 1293498, пат. США 4824955, пат. РФ 2366648 [13-16]. Однако составы, рекомендуемые для практического применения, оказались нестабильными и при хранении выделяли осадок селена. Особенно быстро образование осадка наблюдалось при разведении полуфабриката (субстанции) лекарственного средства водой. Взаимодействие лекарственного средства с водой является моделью поведения препарата при обработке им пораженного участка кожи. Некротизирующее действие по сути является водоотнимающим механизмом, приводящим к девитализации и ангиокоагуляции. Выпадение в этот момент осадка селена фактически выводит его из лечебного процесса, оставляя на поверхности некротизируемого участка. Кроме того, из литературных данных известно, что применение элементарного селена небезопасно. Описаны случаи возникновения дерматитов в виде сыпи, ожогов со значительным уплотнением кожи, резкая боль и онемение при непосредственном соприкосновении соединений селена с кожей [17-18].

Для профилактики и лечения вирусных заболеваний, преимущественно инфекций герпеса, предложено использовать водные растворы, содержащие Na2SeO3, стабилизированные добавками уксусной, лимонной, яблочной и других кислот [19].

Наиболее близким по технической сущности аналогом настоящего изобретения является патент РФ 2366648 [16], согласно которому получение комплексных соединений общей формулы H2SeO3×RCXY(CH2)mCOOH осуществляют нагреванием двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами с последующим фильтрованием и отделением осадка. Недостатками этого способа являются нестабильность растворов полуфабриката (субстанции) и лекарственной формы, низкое и неконтролируемое содержание селена и невозможность его регулирования.

Целью настоящего изобретения является дальнейшее совершенствование средств борьбы с доброкачественными, предзлокачественными и злокачественными неметастазирующими поражениями кожи, диспластическими поражениями видимых слизистых и других заболеваний кожи путем создания лечебного средства и фармацевтического препарата, которые характеризуются стабильностью в течение всего жизненного цикла, избирательностью действия на опухоли без разрушения соединительной ткани прилежащих участков кожи и одновременно высокой проникающей способностью.

Образование осадка при хранении фармацевтических субстанций является типичным примером химической несовместимости, для преодоления которой в их состав обычно вводят вспомогательные вещества или используют специальные упаковки.

Известно, что 2,2-дихлорпропионовая кислота неустойчива при длительном хранении, особенно чувствительна к дневному свету и способна превращаться в пировиноградную кислоту или отщеплять HCl с образованием альфа-хлоракриловой кислоты:

СН3СОСООН←CH3CCl2COOH→СН2=CClCOOH

Для идентификации недопустимых примесей в 2,2-дихлорпропионовой кислоте нами использован метод ЯМР-спектроскопии на ядрах 1Н и 13С, который является одним из наиболее информативных и позволяет установить строение каждой из них даже в присутствии большого количества других родственных соединений. Входной контроль показал, что содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты в коммерческих продуктах фактически не превышает 80%. Основными примесями являются сопутствующие кислоты: 2-хлор-пропионовая и дихлоруксусная (до 5%), уксусная, хлор - и трихлоруксусная, пропионовая, три- и тетрахлорпропионовые, цис-хлоракриловая и пировиноградная (содержание каждой из них составляет от 0.05 до 1-2%), а также ряд минорных примесей с содержанием порядка 0.01%, которые не были идентифицированы.

Судя по данным патентов США 3772157 [20] и 5215671 [21], наиболее эффективным способом отделения примесей 2-хлорпропионовой кислоты от 2,2-дихлорпропионовой и наоборот является азеотропная ректификация в вакууме не менее 10 мм рт.ст. на колонке эффективностью до 20 т.т. при флегмовом числе 0,5-1,5. Для получения небольших количеств 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой более 97% рекомендован также метод ее очистки через циклогексиламмониевую [22] или свинцовую соль. Однако по нашим данным, даже использование очищенной этими способами 2,2-дихлорпропионовой кислоты не обеспечивает стабильность препарата.

Установлено, что спустя несколько месяцев хранения при комнатной температуре в спектрах раствора препарата на основе 2,2-дихлорпропионовой кислоты практически полностью исчезают сигналы, соответствующие уксусной и пропионовой кислотам, но появляются сигналы, соответствующие глиоксалевой и щавелевой кислоте. Одновременно наблюдается выпадение осадка селена, что свидетельствует об участии селенистой кислоты (или комплекса) в процессе окисления и является недопустимым, т.к. при лечении фактически теряются лечебные свойства препарата. После отделения осадка селена через некоторое время он вновь выделяется из осветленного раствора, что свидетельствует о незавершенности химического процесса вследствие его малой скорости.

Образование комплекса селенистой кислоты с 2,2-дихлорпропионовой кислотой подтверждено нами исследованием растворов методом ЯМР-спектроскопии по ядрам 77Se. Установлено, что при низком содержании воды в препарате из 4 сигналов малой интенсивности с химическими сдвигами 1116.4, 1040.8, 662.3 и 439.6 м.д. лишь первые два могут быть надежно отнесены к производным, содержащим группировку Se=O и представляющим собой по-видимому смешанные ангидриды селенистой и 2,2-дихлорпропионовой кислоты состава CH3CCl2COOSeO(ОН) и (CH3CCl2COO)2 Se=O, а два последних сигнала, вероятно, принадлежат комплексам этих смешанных ангидридов с 2,2-дихлорпропионовой кислотой. Прибавление к образцу воды в количестве 10% приводит к полному исчезновению всех 4 сигналов и появлению одного интенсивного сигнала при 1236 м.д. Водный раствор селенистой кислоты содержит только один сигнал при 1279 м.д., а раствор селенистой кислоты в 2,2-дихлорпропионовой кислоте - только один сигнал при 1236 м.д. Сдвиг сигнала 77Se на 43 м.д. в сторону более сильного поля свидетельствует о наличии взаимодействия между этими кислотами, которое, видимо, и сопровождается образованием комплекса H2SeO3.х CH3CCl2COOH (коэффициент «х» экспериментально не определяется), так как никаких других изменений в составе CH3CCl2COOH не обнаружено.

Известно, что двуокись селена находит широкое применение в специальном органическом синтезе для селективного окисления активированной метальной или метиленовой групп в соответствующие альдегиды или кетоны (например, СН3 СНО в глиоксаль, циклогексанона - в циклогександион-1.2 и т.д.) [23]. Следовательно, алифатические карбоновые кислоты, содержащие такие группы, также будут объектами окисления.

Таким образом, проблема стабильности растворов Se-содержащих препаратов сводится к устранению химической несовместимости селенистой кислоты (или ее эквивалентов) с теми из компонентов лекарственного средства, которые выступают в качестве восстановителя по отношению к ней путем их удаления.

Была поставлена задача создания таких лекарственных препаратов на основе селенсодержащих соединений, которые обладали бы более высокой стабильностью.

Данная задача была решена настоящим изобретением.

При получении лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой согласно изобретению в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%, при этом содержание селена в конечном продукте составляет 0,5-10 мас.%

Количество азотной кислоты предпочтительно составляет 1-3 мас.%.

Содержание селена в лекарственном средстве составляет предпочтительно 0,5-5.0 мас.%.

Лекарственное средство может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве 5-20%.

В способе получения лекарственного средства взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой согласно изобретению взаимодействие осуществляют при температуре не выше 70°С, предпочтительно при 20-30°С.

Отличительными признаками настоящего изобретения являются:

- обработка 2,2-дихлорпропионовой кислоты азотной кислотой в изотермических условиях, при которой сопутствующие примеси уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислоты окисляются с выделением газообразных продуктов (СО, CO2, NO и NO2) и удаляются из реакционной смеси.

- прибавление к 2,2-дихлорпропионовой кислоте селенистой кислоты, что позволяет избежать образования неустойчивых к влаге смешанных ангидридов и дает раствор, из которого селен не выпадает в осадок в течение всего гарантийного срока хранения препарата.

- присутствие в системе более сильного окислителя, что приводит к практически полному подавлению окислительного потенциала селенистой кислоты и обеспечивает ее высокую стабильность.

Достигнутый результат подтвержден спектрами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, согласно которым в полученном растворе практически полностью отсутствуют сигналы, соответствующие уксусной, пропионовой, хлоракриловой, глиоксалевой и пировиноградной кислотам. Относительное содержание сопутствующих хлоркарбоновых кислот сохраняется на исходном уровне, свидетельствуя о том, что они не реагируют ни с азотной, ни с селенистой кислотой, а все недопустимые примеси окислены.

Преимущества предлагаемого способа заключаются в том, что

- достаточно простым приемом удалось вывести из реакционной системы все примеси, окисляемые селенистой кислотой,

- при разведении концентрированного раствора полуфабриката (субстанции) лекарственная форма также сохраняет стабильность, чего не наблюдалось ранее,

- при использовании селенистой кислоты содержание селена в растворе можно повысить до любых разумных значений,

- сохранение селена в растворе наблюдается и при нанесении препарата на пораженный участок кожи, что обеспечивает необходимый терапевтический эффект.

Существенным признаком изобретения является усиление эффективности лекарственного средства путем дополнительного введения в его состав диметилсульфоксида в количестве 5-20%, который смешивается с препаратом во всех отношениях и облегчает его проникновение через кожу, слизистые и биологические мембраны, что позволяет сократить продолжительность лечения почти в 1,5 раза по сравнению с прототипом. Диметилсульфоксид широко применяется в качестве вспомогательного средства для фармацевтических препаратов; его токсичность меньше чем у растворов хлорида натрия, поэтому его добавки в препарат не лимитированы.

При применении лекарственного средства для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, его наносят на очаг поражения на 1, 2-3, 7-9 и 22-24 дни лечения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Воспроизведение прототипа

К 45 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты (62,5 г, 0.437 г-моля) прибавляют 5 мл дистиллированной воды и 0,66 г (0,006 г-моля) диоксида селена, нагревают при температуре 105°С при перемешивании в течение 60 мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и получают прозрачный раствор желтого цвета. Показатели качества: d420 1.362, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 91,9%, воды - 7.8%, селена - 0.1%.

При хранении полуфабриката (субстанции) при 20-25°С в течение 3 месяцев из раствора выпал осадок селена. Показатели качества: d420 1.361, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 92,0%, воды - 7.9%, селена - 0.03%.

При разведении полуфабриката дистиллированной водой до концентрации 70% через 5 часов выпадает осадок селена красного цвета, который через несколько суток переходит в серый. Показатели качества: d420 1.278, содержание 2,2-дихлорпропионовой кислоты - 70.5%, воды - 28.8%, селена - 0.03%.

Пример 2. Получение полуфабриката и лекарственного средства согласно изобретению

К 100 мл 2,2-дихлорпропионовой кислоты чистотой не менее 98.5% и плотностью d420 1.393 при перемешивании прибавляют по каплям 1.7 мл (2,3 г) 60%-ной азотной кислоты (1% мас.) и выдерживают в изотермических условиях до полного прекращения выделения газов, затем прибавляют раствор H2SeO3, полученный растворением 1.435 г SeO2 в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают при 50-60° в течение 12 часов и получают 151,5 г полуфабриката в виде прозрачного раствора светло-желтого цвета. Показатели качества: d420 1.386, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 91,7%, воды - 7.8%, селена - 0.68%, нитрат-ионов - 0.04%.

Полуфабрикат разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70% и получают лекарственное средство в виде бесцветного раствора. Показатели качества: d420 1.279, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 70.5%, воды - 29.3%, селена - 0.49%, нитрат-ионов 0.03%.

Другие примеры из этой серии представлены в табл.1.

Таблица 1
Синтез полуфабриката и лекарственного средства, стабилизированных добавками азотной кислоты
Количество HNO3, % Температура синтеза, °С Показатели качества
d420 2,2-дхпк, % Se, % NO2-, %
Синтез полуфабриката
2-1 1 20 1.386 92.7 0.68 0.04
2-2 1 50 1.385 92.5 0.68 0.04
2-3 1 70 1.387 92.6 0.67 0.04
2-4 3 20 1.387 93.4 0.69 0.08
2-5 3 50 1.388 93.2 0.70 0.09
2-6 3 70 1.388 93.2 0.67 0.09
2-7 5 20 1.386 95.5 0.69 0.13
2-8 5 50 1.386 95.3 0.65 0.11
Синтез лекарственного средства
2-9 Из полуфабриката 2-1 20 1.279 70.5 0.48 0.03
2-10 Из полуфабриката 2-6 20 1.279 70.0 0.47 0.04
2-11 Из полуфабриката 2-8 20 1.279 70.8 0.46 0.04

Пример 3. Получение полуфабриката с повышенным содержанием селена

Синтез полуфабриката проводят аналогично тому, как описано в примере 2, за исключением количества селенистой кислоты. Примеры из этой серии представлены в табл.2.

Таблица 2
Синтез полуфабриката с повышенным содержанием селена
H2SeO3, % Показатели качества полуфабриката
d420 2.2-дхпк, % Вода, % Se, % NO3-, %
3-1 0.5 1.390 92.5 7.5 0.32 0.04
3-2 1 1.391 92.7 7.5 0.61 0.04
3-3 2 1.386 91.3 8.0 1.23 0.04
3-4 5 1.387 91.1 8.5 3.05 0.05
3-5 10 1.390 92.1 7.6 6.15 0.04
3-6 16 1.394 92.6 7.3 9.81 0.03
3-7 20 1.393 91.8 7.9 12.26 0.05

Пример 4. Получение лекарственного средства повышенной проницаемости.

К 100 мл полуфабриката, полученного по п.2, прибавляют 10 мл диметилсульфоксида и разбавляют дистиллированной водой до концентрации 70%. Показатели качества: d420 1.278, содержание 2.2-дихлорпропионовой кислоты - 70.3%, воды - 29.5%, селена - 0.49%.

Другие примеры из этой серии представлены в табл.3.

Таблица 3
Синтез лекарственного средства повышенной проницаемости
(СН3)2SO, % HNO3 в полуфабрикате, % H2SeO3 в полуфабрикате, % Показатели качества
d420 2.2-дхпк, % Se, % NO3-,%
4-1 - 1 0.5 1.279 70.2 0.21 0.05
4-2 20 3 1 1.278 70.0 0.48 0.04
4- 20 5 2 1.278 70.3 0.85 0.04
3
4-4 20 1 5 1.280 70.1 2.15 0.04
4-5 10 3 10 1.283 70.1 4.31 0.05
4-6 5 3 20 1.288 70.2 8.59 0.03

Исследование стабильности растворов проводили методом ускоренного старения выдерживанием образцов в термостате при температуре 50°С и в реальных условиях хранения при температуре 20-25°С. Результаты представлены в таблице 4.

Способ применения лекарственного средства осуществляют следующим образом:

В качестве лекарственной формы применяют стандартный раствор селенистой кислоты (0,45% в пересчете на селен) в 70% 2,2-дихлорпропионовой кислоте или препарат с добавкой 10-30% диметилсульфоксида.

Испытания препарата проведены на группах пациентов: первая - с диагнозом базальноклеточный рак (БКР), вторая - больные с доброкачественными образованиями кожи вирусного происхождения, доброкачественными новообразованиями и сосудистыми доброкачественными новообразованиями кожи.

Базальноклеточный рак кожи (базалиома, базальноклеточная карцинома, базально-клеточная эпителиома) - злокачественная эпителиальная опухоль кожи с местноинвазивным деструктирующим ростом и чрезвычайно редким метастазированием.

Лечение больных проводилось амбулаторно без применения анестезии. Препарат наносили на очаги поражения (после их предварительной обработки 70% раствором этилового спирта) пластиковым шпателем или с помощью стеклянного капилляра, захватывая 1-2 мм здоровой кожи, до появления беловато-серого окрашивания. Дозировка препарата зависит от стадии, клинической формы заболевания и плотности опухоли, но обычно однократная лечебная доза не превышала 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Стандартный курс терапии базально-клеточного рака 1 стадии включал 3-кратную обработку опухоли на 1, 2-3 и 8-9 сутки. После первого нанесения препарата вокруг новообразования обычно наблюдается транзитная полоска гиперемии и отека, которые самопроизвольно проходят через 24-48 часов после завершения процедуры. На следующий день после аппликации патологический очаг частично мумифицируется, резко уменьшается в размерах и приобретает темно-коричневый оттенок. Заживление протекает без осложнений, не оставляя значительных рубцов, шрамов и деформаций прилегающих тканей или нарушений функций органов. После окончания курса терапии проводится тщательный осмотр тканей после полного отторжения мумифицированного струпа и при подозрении на незавершенность лечения по усмотрению врача может быть назначена дополнительная 4 аппликация.

Группа была сформирована из 25 пациентов (5 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 29 до 79 лет с диагнозом «первичный базальноклеточный рак кожи (БКР), стадия T1N0M0». Диагноз подтвержден результатами цитологического исследования. В 8 случаях установлена поверхностная форма, в 12 - нодулярная и в 5 - язвенная форма БРК. Давность заболевания составляла от 3 месяцев до 8 лет. При оценке общего состояния (артериальное давление, частота пульса, температура), показателей клинического анализа крови и биохимических показателей статистически достоверных изменений после проведенного лечения выявлено не было. Двум пациентам потребовалась 4 аппликация. Отдаленные результаты лечения оценивались спустя 3 и 6 месяцев после первого нанесения препарата. Ни одного случая прерывания курса лечения в связи с развитием выраженной токсичности (болевой синдром, кожная токсичность) и/или других отрицательных явлений, связанных с применяемым препаратом, не зафиксировано. Рецидивов заболевания не отмечено. При использовании препарата с добавкой диметилсульфоксида наблюдалось более быстрое восстановление физиологической окраски кожного покрова.

Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 1-3.

Эпикриз 1

Пациентка БИН, возраст 56 лет, диагноз - БКР, срок заболевания - 1 год, стадия T1N1M0. Жалобы на образование в области левой щеки, которое впервые появилось летом 2008 г. и стало прогрессировать в размерах. Самолечение успехом не увенчалось. Объективный осмотр показал, что очаг расположен на коже левой щеки около носа, несимметричный, локализованный. По периферии валикообразные края, в центре рубцевато-атрофичные изменения с явлением телеангиэктазии, по периферии очага единичные беловатые чешуйки. Поверхность гладкая, блестящая. Очаг болезненный, зуда нет. Обработка проведена препаратом, полученным по п.4-1. На 8 день на месте обработки образовалась корка темно-коричневого цвета, отторжение которой завершилось на 22 день. На месте обработки - пятно бледно-розового цвета, полное восстановление эпителия - на 80 день наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, пульс, температура, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.

Эпикриз 2

Пациентка КЕБ, возраст 50 лет, диагноз - язвенный дерматит, прикрытый корочкой, срок заболевания 2 года. Процесс профилеративного характера, ограниченный, локализован на коже левого крыла носа, представлен узелками розового цвета с изъязвлениями в центре, округлых очертаний размером 1×1 мм с четкими границами плотной консистенции. По периферии жемчужный ободок. Проведено 3 аппликации препаратом, полученным по п.2-10. Корка сохраняется до 22 дня наблюдений, дальнейшее отторжение протекало без осложнений и полностью завершилось на 3 месяце. Контрольный осмотр через 6 месяцев после первого нанесения препарат показал, что на месте обработки не сохранилось никаких следов заболевания. Лечение завершено.

Эпикриз 3

Пациент КЮН, 72 года, диагноз - множественная базалиома, рецидив. Считает себя больным с 2007 года, когда впервые заметил узелок на кончике носа. С начала 2008 г. отмечается постоянный рост и появление второго узелка. В августе 2008 г. прошел лечение в МОНИКИ методом ФДТ с положительным эффектом, однако в мае 2009 г. вновь отмечено появление узелка в старом месте. Осмотр подтвердил наличие патологического процесса, локализован на кончике носа в месте старого рубца, невоспалительного и нераспространенного характера, Узелок полушаровидной формы розоватого цвета диаметром 6 мм плотной консистенции, безболезненный. Проведено цитилогическое исследование соскобов кожи. В соседних участках диагностический материал скудной патологии, на фоне эритематозных масс определяются чешуйки плоского эпителия и единичные базалоидные структуры, подозрительные в отношении базалиомы. В соскобе с кожи кончика носа - базалиомы. Проведена обработка препаратом, полученным по п.4-2. Уже через сутки отмечено образование корки коричневатого цвета, при удалении которой образуется желтый налет. На 8 день на кончике носа корка коричнево-желтого цвета, при удалении которой возникает гнойный налет. К 22 дню наблюдений на месте обработки сохраняется легкая гиперемия. Проведена 4 аппликация. Показатели крови, артериальное давление, пульс и температура - в норме. Восстановление эпителия завершилось на 53 день и к 6 месяцу наблюдений на месте обработки сохранился небольшой рубец. Контрольный осмотр через 9 и 12 месяцев после первого визита рецидива заболевания не выявил. Лечение закончено.

Во второй группе под наблюдением находились 100 больных (25 мужчин и 75 женщин) в возрасте от 18 до 86 лет с установленными клиническими диагнозами: множественные папилломы (88 пациентов), себорейный кератоз (31 пациент), ангиомы (в том числе, старческие - 22 пациента), папилломатозные невусы (18 пациентов) и кожный рог (4 пациента). Себорейный кератоз является самой частой доброкачественной опухолью, особенно у лиц пожилого возраста.

Длительность заболевания пациентов составляла от 1,5 месяца до 35 лет. Для больных с множественными папилломами, ангиомами и невусами в большинстве случаев достаточно однократной обработки. Однократная лечебная доза - от 0,01 до 0,2 мл. Лечебный цикл - 1 курс (3 недели). Изменение окраски ткани происходило в течение 2-3 минут после нанесения препарата, а при наличии выраженного гиперкератоза - в течение 5-7 минут. При нанесении препарата все пациенты ощущали жжение в местах аппликации, которое проходило в течение 10-12 минут и не требовало применения специальных лекарственных препаратов для обезболивания. Объективно у большинства пациентов отмечалось появление ободка гиперемии и инфильтрации вокруг обработанного новообразования, которое купировалось самостоятельно спустя 24-48 часов. При осмотре на 2-е и 8-е сутки лечения отмечали появление темно-коричневого окрашивания обработанных элементов, значительное уплотнение и уменьшение их в размерах. В случае себорейного кератоза и кожного рога проводили дополнительную обработку очагов поражения на 2-3 и 7-9 день, соответственно. После нанесения препарата начало отторжения корок обычно происходило с 5 по 19 сутки, полная эпителизация кожи завершалась через 1.5-2 месяца, восстановление физиологической окраски кожных покровов - через 3-6 месяцев. Каких-либо патологических изменений в состоянии новообразований, достоверных изменений показателей клинического анализа и биохимических показателей крови после проведенного лечения и рецидивов заболевания статистически не выявлено.

Наиболее характерные примеры представлены в эпикризах 4-9.

Эпикриз 4

Пациентка БТА, 1974 года рождения, обратилась с жалобой на новообразования на коже живота, спины и подмышечной впадины, которые впервые появились около 3 лет назад. Специального лечения не предпринимала. При визуальном осмотре установлено наличие многочисленных элементов телесного цвета на тонком основании, на коже живота - единичные образования полусферической формы рубинового цвета размером 0.1×0.1 см. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-3, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились, на периферии наблюдается небольшая эритема и инфильтрация. Пациентка испытывала легкое жжение в течение 4-5 минут. На следующий день все элементы приобрели буро-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема и инфильтрация сохраняются. На 8 день в местах обработки образовались корки темно-коричневого цвета. Отторжение корок завершилось на 13 день. На 22 день в местах обработки остались только пятна розового цвета. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 3 и 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.

Эпикриз 5

Пациентка СНС, 1983 года рождения, считает себя больной около 2 лет, когда появились единичные высыпания в области подмышечных впадин. В 2008 г. предприняла удаление лазером, но через 2 месяца проявился рецидив, который сопровождался с интенсивным ростом новых элементов. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.2×0.2 см, выступающие над поверхностью кожи. На коже кистей образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, бородавки. После обработки препаратом, полученным по п.4-1, все элементы быстро побелели и уплотнились, на периферии возникла небольшая эритема, отечность и инфильтрация. Пациент испытывал легкое жжение в течение примерною минут. На следующий день все элементы приобрели желто-коричневую окраску и частично мумифицировались, периферическая эритема, отечность и инфильтрация частично сохраняются. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета, отторжение которых завершилось на 9 день. На 22 день в местах обработки остались только еле заметные пятна розового цвета, восстановление нормальной физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.

Эпикриз 6

Пациентка ТНГ, 1941 года рождения, считает себя больной около 7 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, рук и подмышечных впадин. Процесс постоянно прогрессирует. В 2000, 2004, 2007 и 2008 годах предпринимала лечение методом электрокоагуляции, однако оно не увенчалось успехом. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.1×0.1 см и на широком основании с папилломатозной поверхностью, на коже кистей четко проявляются образования округлой формы с выраженным кератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломатозный невус, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-4, все элементы приобрели серый цвет и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 7 минут. На следующий день все элементы значительно уменьшились в размерах, приобрели желто-коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и инфильтрация. На 5 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 22 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, восстановление физиологической окраски кожи - к 3 месяцу наблюдений. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.

Эпикриз 7

Пациентка ТМГ, 1923 года рождения, считает себя больной около 35 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1979 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004, 2006 и 2009 годах - методом криодеструкции, однако оно не увенчалось успехом и отмечено появление новых высыпаний. При визуальном осмотре обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы на тонком основании размером 0.1×0.1 см и рубинового цвета полусферической формы с четкими границами, а также элементы коричневого цвета с гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, кератомы. После обработки препаратом, полученным по п.4-5, все элементы побелели. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы значительно уплотнились, приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений.

Эпикриз 8

Пациентка БВИ, 1933 года рождения, считает себя больной около 25 лет, когда появились единичные высыпания на коже шеи, в области подмышечных впадин и туловища. Процесс постоянно прогрессировал. В 1998 г. предпринимала лечение методом электрокоагуляции, в 2004 и 2006 годах - методом криодеструкции, в 2008 г. - лазером, однако оно не увенчалось успехом, т.к. периодически появляются новые высыпания. При визуальном осмотре на коже шеи и в области подмышечных впадин обнаружены многочисленные элементы телесного цвета нитевидной формы, на коже туловища - элементы рубинового цвета полусферической формы с четкими границами и образования коричневого цвета с выраженным гиперкератозом. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, ангиомы, себоррейный кератоз. После обработки стандартным препаратом, полученным по п.2-11, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 15 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная инфильтрация и эритема. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 15 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, а к концу 2 месяца - восстановление нормальной физиологической окраски кожи. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.

Эпикриз 9

Пациентка БНК, 1928 года рождения, считает себя больной около 10 лет, когда появились единичные высыпания на коже туловища и в подмышечных впадинах, которые постоянно растут и появляются новые. В 2006 г. предприняла лечение методом криодеструкции, в 2009 г. - лазером. Рецидив. При визуальном осмотре в подмышечных впадинах и на боковых поверхностях туловища обнаружены многочисленные папилломатозные образования телесного цвета на толстой основе, на коже живота - 3 элемента полушаровидной формы рубинового цвета с выраженным гиперкератозом размером 2×3 см и многочисленные образования с выраженным ороговением на широком основании. Клинический и биохимический анализ крови - в пределах допустимых показателей, артериальное давление в норме. Диагноз - папилломы, папилломатозный невус, ангиомы, кожный рог. После обработки препаратом, полученным по п.4-6, все элементы побелели и уплотнились. Пациентка испытывала легкое жжение в течение примерно 10 минут. На следующий день все элементы приобрели коричневую окраску и частично мумифицировались, по периферии наблюдается незначительная эритема и отек. На 8 день в местах обработки отмечено образование корок темно-коричневого цвета и их частичное отторжение. Жалоб нет. На 18 день в местах обработки зафиксирована полная эпителизация, в местах отторжения корки гиперпигментированные пятна. Клинический и биохимический анализ крови без видимых изменений, артериальное давление - в норме. Последующее наблюдение в течение 6 месяцев не выявило никаких нежелательных последствий и каких-либо патологических изменений. Лечение закончено.

Таким образом, клинические исследования показали, что при наружном применении препарат активно прерывает рост и жизнедеятельность патологически измененных клеток, обеспечивает непосредственную прижизненную фиксацию с последующей мумификацией патологически измененной ткани, не оставляет глубоких или поверхностных рубцов, безопасен в применении, хорошо переносится пациентами и удобен в использовании. Препарат прошел государственную регистрацию и рекомендован для широкого использования в практической медицине для удаления доброкачественных новообразований кожи: эпителиальных невусов, себорейного кератоза, кожного рога, папилломатозных доброкачественных новообразований кожи, вызванных ВПЧ, сосудистых доброкачественных новообразований кожи, а также при рецидивах данных образований после хирургического, крио - или лазерного лечения.

Источники информации

1. А.А.Кубанова, А.А.Мартынов. Место злокачественных новообразований кожи в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии, 2007, №6, с.19-24.

2. Патент США 7128903, 2006. P.Burstein. Pharmaceutical preparations useful for treating tumor and lesions of the skin.

3. Патент США 4380549, 1980. Van Scott E Yu R.J. Alpha hydroxyacids, alpha ketoacids and their use in treating skin conditions.

4. Патент США 5407958, 1995. J.L.Heath, C.R.Sanders, J.H.Murphy, R.Atkins. Therapeutic skin composition.

5. Патент США 5573786, 1994. Grabo M., Ahli St.Ch., Meyer R., Glauser R.E., Weiner M. Preparation for skin and mucous membrane.

6. Патент Канады 1155058, 1984. Mardi Sh.; Lichti H.F.; Baumgartner G.; Garteiz D.; Judd C.I; Weiner M. Method of preparing a composition useful in cosmetic and medicine.

7. EP 0026532, 1980. Mardi Sh.; Lichti H.F., Baumgartner G., Garteiz D., Judd C.I., Weiner M. Skin and mucous-membrane preparation, process for its production and device for carrying out the process.

8. Патент США 7258875, 2007. W.L.Chiou. Compositions and methods for topical treatment of skin infection.

9. Патент США 4595591, 1983. Mardi Sh.; Lichti H.F.; Baumgartner G.; Garteiz D.; Judd C.I; Weiner M. Use of dilute nitric acid solutions for treating certain skin lesions.

10. Патент РФ 2261243, 2004. Марди Ш., Цыб А.Ф., Крикунова Л.И. Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов.

11. EP 1746082, 2005. Tsyb A.F., Mardi Sh., Krikunova L.I. Salts of zinc and aliphatic haloid carboxylic acids for therapy of skin neoplasms and visible mucous coats.

12. Патент РФ 2375054, 2007. Марди Ш.И., Цыб А.Ф. Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения поражений кожи.

13. EP 0182317, 1985. Сузуки А., Масанобу И. и др. Антинеопластический агент.

14. ЕР 1293498, 2003. Mardi Sh., Mardi R., Mardi G., Mardi L. Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms.

15. Патент США 4824955, 1989. H.Ekimoto, M.Suzuki, T.Isawa, K.Takahashi, T.Nakatani. Selenium oxy chloride-pyridine or bipyridine complexes.

16. Пат. РФ 2366648, 2007. Марди Ш. Продукт взаимодействия двуокиси селена с алифатическими галоидкарбоновыми кислотами, способ получения продукта и способ лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи.

17. А.А.Авцын, А.А.Жаворонков, М.А.Риш, Л.С.Строчкова. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология), АМН СССР, М., Медицина, 1991, 496 с.

18. И.Н.Огнерубова, И.В.Поддубная. Применение селена в онкологии, Клиническая онкология, 11, №2, 2009.

19. Пат. РФ 2277915, 2001-2006. Кесслер П., Фукс Н., Куклински Б., Шифер Р. Способ повышения антиокислительного потенциала селенсодержащих водных растворов.

20. Патент США 3772157, 1971. L.H.Horsley. Purification of 2-chloroalkanoic acids by azeotropic distillation.

21. Патент США 5215671, 1993. Yu.Ono, Th.Kajikuri, Sh.Kidano, K.Senoo. Purification method of 2-chloropropionic acid.

22. H.A.J.Holterman and J.B.F.N.Engberts, J. Org. Chem. 1983, 48, 4030-4035.

23. Препаративная органическая химия, пер. с польского В.В.Шпанова и В.С.Володиной, изд. Химической литературы, М., 1959, с.667.

1. Лекарственное средство, полученное взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой, отличающееся тем, что в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты не более 20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что количество селенистой кислоты составляет 0.5-10 мас.%.

4. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 5-20%.

5. Способ получения лекарственного средства по п.1 взаимодействием селенсодержащего соединения с альфа, альфа-дихлоркарбоновой кислотой при температуре не выше 70°С, при этом в качестве селенсодержащего соединения при взаимодействии используют раствор селенистой кислоты при количестве селенистой кислоты 0,5-20 мас.% и альфа, альфа-дихлорпропионовую кислоту, стабилизированную азотной кислотой при количестве азотной кислоты не более 5 мас.%.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при 20-30°С.

7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что количество азотной кислоты составляет 1-3 мас.%.

8. Способ применения лекарственного средства по п.1 для лечения доброкачественных, вирусных, предзлокачественных и злокачественных неметастазирующих поражений кожи, диспластических поражений видимых слизистых оболочек и иных поражений кожи, отличающийся тем, что его наносят на очаг поражения на 1, 2, 3, 7-9 и 22-24 дни лечения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям - ненасыщенной жирной гидроксикислоте общей формулы (I), где Rn=R 1=R=H и 10 n 14, за исключением 16-гидрокси-2-гексадеценовой кислоты и 15-гидрокси-2-пентадеценовой кислоты; или где Rn =R=H, R1=F, Cl или Br и 5 n 14.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается терапевтического средства для улучшения свойств кожи, включающего в качестве действующего ингредиента соединение формулы (I): Изобретение обеспечивает лекарственное средство, эффективное для предупреждения сухости кожи, уменьшения огрубления кожи и уменьшения потемнения кожи, связанного с гиперкератозом, за счет сохранения влаги в коже и действующее против ослабления функций кожи по различным причинам.
Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии, и представляет собой гидрогелевую композицию для лечения ожогов, содержащую иммобилизированные активный и вспомогательные ингредиенты и гелеобразующий компонент, отличающуюся тем, что в качестве активного ингредиента содержит лекарственную субстанцию 2-аллилоксиэтанола в количестве от 0,1 до 10,0 мас.%, в качестве вспомогательных ингредиентов содержит лекарственную субстанцию лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% или лекарственные субстанции лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% и дезоксината в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, в качестве гелеобразующего компонента содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой мазь для лечения инфицированных ран в гнойно-некротической фазе раневого процесса, содержащую в качестве действующих веществ противомикробное средство и лидокаин, и мазевую основу, отличающуюся тем, что дополнительно содержит в качестве действующего вещества дибунол, в качестве противомикробного средства содержит фурацилин, а в качестве мазевой основы сополимер стирола с малеиновым ангидридом, лутрол F-127 и воду очищенную, причем компоненты в мази находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к новым диариламин-содержащим соединениям формулы (I) или формулы (46), их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора рецептора c-kit.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения атопического дерматита у детей, проживающих в условиях воздействия техногенных химических факторов при повышенной контаминации биосред организма.

Изобретение относится к применению биядерного сера-нитрозильного комплекса железа анионного типа формулы Na2[Fe 2(S2O3)2(NO4 ]·4H2O в качестве вазодилататорного средства и для получения лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается лечения кровоизлияний, возникающих, например, на фоне возрастной макулярной дегенерации с субретинальной неоваскуляризацией.
Изобретение относится к сельскому хозяйству, конкретно к ветеринарии. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно - к медицинской радиологии, и может быть использовано для профилактики острых радиационных поражений.
Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и может быть использовано для лечения крыс с острыми отравлениями верапамилом. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении пациенток с климактерическим синдромом различной степени тяжести.
Наверх